SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Quetra 250 mg filmom obložene tablete Quetra 500 mg filmom obložene tablete Quetra 1000 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Quetra 250: Jedna filmom obložena tableta sadrži 250 mg levetiracetama. Quetra 500: Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg levetiracetama. Quetra 1000: Jedna filmom obložena tableta sadrži 1000 mg levetiracetama. Pomoćne tvari: Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. 250 mg: Plava, ovalna, filmom obložena tableta s razdjelnom crtom na jednoj strani, dimenzija 12,9 x 6,1 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake polovice. 500 mg: Žuta, ovalna, filmom obložena tableta s razdjelnom crtom na jednoj strani, dimenzija 16,5 x 7,7 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake polovice mg: Bijela, ovalna, filmom obložena tableta s razdjelnom crtom na jednoj strani, dimenzija 19,2 x 10,2 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake polovice. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Quetra je indicirana kao monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije, u odraslih i adolescenata u dobi od 16. godine, s novo dijagnosticiranom epilepsijom. Quetra je indicirana kao dodatna terapija: u liječenju parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 1 mjesec koji boluju od epilepsije. u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata u dobi od 12. godine s juvenilnom miokloničkom epilepsijom. u liječenju primarnih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata u dobi od 12. godine s idiopatskom generaliziranom epilepsijom. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Monoterapija u odraslih i adolescenata u dobi od 16 godina Preporučena početna doza je 250 mg dvaput dnevno, koju je nakon dva tjedna potrebno povisiti na 1

2 početnu terapijsku dozu od 500 mg dvaput dnevno. Doza se može dalje povisivati za 250 mg dvaput dnevno svaka dva tjedna, ovisno o kliničkom odgovoru. Maksimalna doza je 1500 mg dvaput dnevno. Dodatna terapija u odraslih ( 18 godina) i adolescenata (od 12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više Početna terapijska doza je 500 mg dvaput dnevno. Tom dozom se može započeti prvog dana liječenja. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, dnevna doza se može povisiti do 1500 mg dvaput dnevno. Doza se može povisiti ili sniziti za 500 mg dvaput dnevno svaka dva do četiri tjedna. Posebne populacije Stariji (65 godina i stariji) U starijih bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega preporučuje se prilagodba doze (vidjeti "Oštećenje bubrega" u nastavku). Oštećenje funkcije bubrega Dnevna se doza mora odrediti za svakog bolesnika pojedinačno u skladu s funkcijom bubrega. U odraslih bolesnika, dozu je potrebno prilagoditi prema sljedećoj tablici. Kako bi se ova tablica doziranja mogla rabiti, potrebna je procjena bolesnikovog klirensa kreatinina (CLcr) u ml/min. CLcr u ml/min može se procijeniti iz serumskog kreatinina (mg/dl) u odraslih i adolescenata teških 50 kg i više, korištenjem sljedeće formule: [140-dob (godine) x težina (kg)] CLcr (ml/min) = (x 0,85 za žene) 72 x serumski kreatinin (mg/dl) Zatim se klirens kreatinina (CLcr) prilagođava za površinu tijela (PT), kako slijedi: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m 2 ) = x 1,73 PT (m 2 ) Prilagodba doze u odraslih bolesnika i adolescenata težih od 50 kg s oštećenom funkcijom bubrega: Skupina Normalna funkcija Blago oštećena Umjereno oštećena Teško oštećena Bolesnici u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi (1) Klirens kreatinina (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 Doza i učestalost 500 do 1500 mg dvaput dnevno 500 do 1000 mg dvaput dnevno 250 do 750 mg dvaput dnevno 250 do 500 mg dvaput dnevno 500 do 1000 mg jedanput dnevno (2) (1) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg. (2) Nakon dijalize, preporučuje se nadomjesna doza od 250 do 500 mg. 2

3 U djece s oštećenjem funkcije bubrega potrebno je prilagoditi dozu levetiracetama na temelju funkcije bubrega, jer je klirens levetiracetama povezan s funkcijom bubrega. Ova se preporuka temelji na ispitivanju u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. CLcr izražen u ml/min/1,73 m 2 može se u mladih adolescenata, djece i dojenčadi procijeniti iz serumskog kreatinina (mg/dl) korištenjem sljedeće formule (Schwartzova formula): Visina (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m 2 ) = Serumski kreatinin (mg/dl) ks = 0,45 u terminski rođene dojenčadi u dobi do 1 godine; ks = 0,55 za djecu u dobi do 13 godina i u adolescentica; ks = 0,7 u adolescenata muškog spola. Prilagodba doze u dojenčadi, djece i adolescentnih bolesnika težine manje od 50 kg s oštećenom funkcijom bubrega Skupina Klirens kreatinina (ml/min/1,73 m 2 ) Dojenčad od 1 do manje od 6 mjeseci Normalna funkcija > 80 7 do 21 mg/kg (0,07 do 0,21 ml/kg) dvaput dnevno Blago oštećenje do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) dvaput dnevno Umjereno oštećenje ,5 do 10,5 mg/kg (0,035 do 0,105 ml/kg) dvaput dnevno Teško oštećenje < 30 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg) Bolesnici u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi Doza i učestalost (1) dvaput dnevno -- 7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) jedanput dnevno (2) (4) Dojenčad od 6 do 23 mjeseca, djeca i adolescenti težine manje od 50 kg 10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 ml/kg) dvaput dnevno 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) dvaput dnevno 5 do 15 mg/kg (0,05 do 0,15 ml/kg) dvaput dnevno 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg) dvaput dnevno 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) jedanput dnevno (3) (5) (1) Za doze niže od 250 mg te u bolesnika koji ne mogu progutati tabletu, treba rabiti levetiracetam oralnu otopinu. (2) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 10,5 mg /kg (0,105 ml/kg) (3) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg /kg (0,15 ml/kg) (4) Nakon dijalize, preporučuje se nadomjesna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg) (5) Nakon dijalize, preporučuje se nadomjesna doza od 5 do 10 mg /kg (0,05 do 0,10 ml/kg) Oštećenje funkcije jetre U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nije potrebna prilagodba doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens kreatinina može lažno pokazati niži stupanj zatajenja bubrega. Stoga se preporučuje 50 %-tno sniženje dnevne doze održavanja kad je klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73m 2. 3

4 Pedijatrijska populacija Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakovanja i jačinu lijeka u skladu s dobi, tjelesnom težinom i dozom. U dojenčadi i djece do 6 godina nije prikladna primjena lijeka u obliku tablete. Za primjenu u ovoj populaciji prikladan oblik lijeka je levetiracetam oralna otopina. Nadalje, raspoložive jačine tableta nisu prikladne za početak liječenja u djece težine do 25 kg, u bolesnika koji ne mogu progutati tabletu ili za davanje doza nižih od 250 mg. U svim tim slučajevima treba rabiti levetiracetam oralnu otopinu. Monoterapija Sigurnost primjene i djelotvornost levetiracetama kao monoterapije u djece i adolescenata u dobi do 16 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece. Dodatna terapija u dojenčadi u dobi od 6 do 23 mjeseca, djece (od 2 do 11 godina) i adolescenata (od 12 do 17 godina) težine manje od 50 kg Za primjenu u dojenčadi i djece u dobi do 6 godina prikladan oblik lijeka je levetiracetam oralna otopina. Početna terapijska doza je 10 mg/kg dvaput dnevno. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, doza se može povisiti do 30 mg/kg dvaput dnevno. Promjena doze ne smije premašiti povišenja ili sniženja od 10 mg/kg dvaput dnevno svaka dva tjedna. Treba rabiti najnižu djelotvornu dozu. Doziranje u djece težine 50 kg ili veće isto je kao i u odraslih. Preporuke za doziranje u dojenčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata: Težina Početna doza: 10 mg/kg dvaput dnevno Maksimalna doza: 30 mg/kg dvaput dnevno 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dvaput dnevno 180 mg (1,8 ml) dvaput dnevno 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dvaput dnevno 300 mg (3 ml) dvaput dnevno 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dvaput dnevno 450 mg (4,5 ml) dvaput dnevno 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dvaput dnevno 600 mg (6 ml) dvaput dnevno 25 mg 250 mg dvaput dnevno 750 mg dvaput dnevno Iznad 50 kg (2) 500 mg dvaput dnevno 1500 mg dvaput dnevno (1) U djece težine 25 kg ili manje, liječenje je najbolje započeti s levetiracetam 100 mg/ml oralnom otopinom. (2) Doziranje u djece i adolescenata težine 50 kg i veće isto je kao i u odraslih. Dodatna terapija u dojenčadi u dobi od 1 mjeseca do 6 mjeseci Oralna otopina je farmaceutski oblik za uporabu u dojenčadi. Način primjene Filmom obložene tablete moraju se uzeti peroralno, progutati s dovoljnom količinom tekućine te se mogu uzimati s ili bez hrane. Dnevna doza se primjenjuje podijeljena u dvije jednake doze. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili druge derivate pirolidona ili neku od pomoćnih tvari navedenu u Dijelu 6. 4

5 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prekid liječenja Sukladno sadašnjoj kliničkoj praksi, ako se treba prekinuti liječenje levetiracetamom preporuča se to učiniti postupno (npr. u odraslih i adolescenata težine veće od 50 kg: sniženje za 500 mg dvaput dnevno svaka dva do četiri tjedna; u dojenčadi u dobi od 6 mjeseci, djece i adolescenata težine manje od 50 kg: snižavanje doze za ne više od 10 mg/kg dvaput dnevno svaka dva tjedna; u dojenčadi (mlađe od 6 mjeseci): snižavanje doze za ne više od 7 mg/kg dvaput dnevno svaka dva tjedna). Zatajenje bubrega Primjena levetiracetama u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može zahtijevati prilagodbu doze. U bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre, preporuča se procjena funkcije bubrega prije odabira doze (vidjeti dio 4.2). Samoubojstvo U bolesnika koji su liječeni antiepileptičkim lijekovima (uključujući levetiracetam), prijavljeni su slučajevi samoubojstva, pokušaja samoubojstva te samoubilačkih ideja i ponašanja. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova pokazala je malo povećanje rizika od samoubilačkih misli i ponašanja. Mehanizam ovog rizika je nepoznat. Stoga, bolesnike treba motriti radi znakova depresije i /ili samoubilačkih ideja i ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i njihovim njegovateljima) treba savjetovati da potraže medicinski savjet ako se pojave znakovi depresije i/ili samoubilačkih ideja ili ponašanja. Pedijatrijska populacija Farmaceutski oblik tablete nije prilagođen za primjenu u dojenčadi i djece u dobi do 6 godina. Raspoloživi podaci o primjeni u djece nisu pokazali utjecaj na rast i pubertet. Međutim, nisu poznati dugoročni učinci na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost u djece. Sigurnost primjene i djelotvornost levetiracetama u dojenčadi mlađe od 1 godine s epilepsijom nije temeljito ispitana. U klinička ispitivanja bilo je uključeno samo 35 dojenčadi mlađe od 1 godine s parcijalnim napadajima, od čega ih je samo 13 bilo u dobi < 6 mjeseci. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Antiepileptički lijekovi Podaci iz kliničkih ispitivanja, prije stavljanja lijeka u promet, provedenih u odraslih pokazuju da levetiracetam nije utjecao na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproična kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) i da ovi antiepileptici nisu utjecali na farmakokinetiku levetiracetama. Kao i u odraslih, u pedijatrijskih bolesnika koji su primali do 60 mg/kg/dan levetiracetama nema dokaza o klinički značajnim interakcijama s lijekovima. Na temelju retrospektivne procjene farmakokinetičkih interakcija u djece i adolescenata s epilepsijom (4 do 17 godina) potvrđeno je da dodatno liječenje s oralno primjenjenim levetiracetamom ne utječe na serumske koncentracije u stanju ravnoteže istovremeno primijenjenih karbamazepina i valproata. Međutim, podaci su pokazali da antiepileptici koji induciraju aktivnost enzima povisuju klirens levetiracetama u djece za 20%. Prilagodba doze nije potrebna. Probenecid Probenecid (500 mg četiri puta dnevno), inhibitor bubrežne tubularne sekrecije, inhibira izlučivanje glavnog metabolita levetiracetama putem bubrega, ali ne i samog levetiracetama. Koncentracija ovog metabolita ipak ostaje niska. Pretpostavlja se da bi ostali lijekovi koji se izlučuju aktivnom tubularnom 5

6 sekrecijom također mogli smanjiti bubrežni klirens ovog metabolita. Utjecaj levetiracetama na probenecid i druge lijekove koji se aktivno izlučuju, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova, sulfonamida i metotreksata, nije poznat. Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije utjecao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiola i levonorgestrela); endokrini pokazatelji (luteinizirajući hormon i progesteron) ostali su nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije utjecao na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostalo je nepromijenjeno. Istovremena primjena s digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije utjecala na farmakokinetiku levetiracetama. Antacidi Ne postoje podaci o utjecaju antacida na apsorpciju levetiracetama. Hrana i alkohol Hrana ne utječe na opseg apsorpcije levetiracetama, ali blago smanjuje brzinu apsorpcije. Ne postoje podaci o interakciji levetiracetama s alkoholom. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih podataka o primjeni levetiracetama u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Ne preporučuje se primjena lijeka Quetra tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako to nije neophodno. Kao i kod ostalih antiepileptika, fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu utjecati na koncentraciju levetiracetama. Zabilježena je smanjena koncentracija levetiracetama u plazmi tijekom trudnoće. Ovo smanjenje koncentracije bilo je više izraženo tijekom trećeg tromjesečja (do 60 % u odnosu na početnu koncentraciju prije trudnoće). Treba omogućiti prikladno kliničko vođenje trudnica koje uzimaju levetiracetam. Prekid liječenja antiepilepticima može dovesti do pogoršanja bolesti, što može biti štetno i za majku i za fetus. Dojenje Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko. Stoga se dojenje ne preporučuje. Međutim, ako je liječenje levetiracetamom potrebno tijekom dojenja, treba procijeniti omjer koristi i rizika liječenja uzimajući u obzir važnost dojenja. Plodnost U ispitivanjima na životinjama nije otkriven utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema raspoloživih kliničkih podataka, mogući rizik za ljude nije poznat. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Zbog mogućih razlika u osjetljivosti među pojedincima, u nekih bolesnika mogu se javiti somnolencija ili drugi simptomi vezani uz središnji živčani sustav, osobito na početku liječenja ili nakon povišenja doze. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez kada obavljaju poslove koji zahtijevaju vještinu, kao što je upravljanje vozilima i rad na strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima dok se ne ustanovi da im sposobnost za obavljanje tih aktivnosti nije narušena. 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Profil nuspojava opisan u nastavku temelji se na analizi zbirnih placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u svim ispitivanim indikacijama, u kojima je s levetiracetamom liječeno ukupno 6

7 3416 bolesnika. Ti su podaci nadopunjeni podacima iz odgovarajućih nastavaka ispitivanja otvorenog tipa, kao i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće prijavljene nuspojave bile su: nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i omaglica. Sigurnosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim starosnim skupinama (odrasli i pedijatrijski bolesnici) i u svim odobrenim indikacijama epilepsije. Tablični prikaz nuspojava Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima (odrasli, adolescenti, djeca i dojenčad > 1 mjeseca) i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u sljedećoj tablici prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); manje često ( 1/1000 do < 1/100); rijetko ( 1/ do < 1/1000) i vrlo rijetko ( < 1/10 000). MedDRAklasifikacije organskih sustava Kategorija učestalosti Vrlo često Često Manje često Rijetko Infekcije i infestacije krvi i limfnog sustava Nazofaringitis Trombocitopenija, leukopenija Infekcija Pancitopenija, neutropenija metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji Anoreksija Depresija, netrpeljivost/ agresivnost, anksioznost, insomnia, nervoza/razdražljivost Gubitak tjelesne težine (1), povećanje tjelesne težine Pokušaj samoubojstva, samoubilačke ideje, psihotični poremećaj, abnormalno ponašanje, halucinacije, ljutnja, stanje zbunjenosti, napadaj panike, emocionalna nestabilnost/ promjene raspoloženja, agitacija Počinjeno samoubojstvo, poremećaj ličnosti, poremećaj mišljenja živčanog sustava Somnolencija, glavobolja Konvulzije, poremećaj ravnoteže, omaglica, letargija, tremor Amnezija, slabljenje pamćenja, poremećaj koordinacije/ ataksija, parestezija, smetnje koncentracije Koreoatetoza, diskinezija, hiperkinezija oka Vertigo Diplopija, zamagljen vid 7

8 uha i labirinta dišnog sustava, prsišta i sredoprsja probavnog sustava jetre i žuči Kašalj Bol u abdomenu, proljev, dispepsija, povraćanje, mučnina Abnormalni testovi jetrene funkcije Pankreatitis Zatajenje jetre, hepatitis kože i potkožnog tkiva mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Osip Astenija/umor Alopecija, ekcem, pruritus Mišićna slabost, mijalgija Ozljeda Toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom, multiformni eritem Opis izdvojenih nuspojava Rizik od anoreksije veći je ako se topiramat primjenjuje istovremeno s levetiracetamom. U nekoliko slučajeva alopecije utvrđen je oporavak nakon što je levetiracetam ukinut. Supresija koštane srži je identificirana u nekim slučajevima pancitopenije. Pedijatrijska populacija U bolesnika u dobi od 1 mjesec do manje od 4 godine, ukupno 190 bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebo-kontroliranim i produljenim ispitivanjima otvorenog tipa. Šezdeset (60) od tih bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebo-kontroliranim ispitivanjima. U bolesnika dobi 4-16 godina, ukupno 645 bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebo-kontroliranim i produljenim ispitivanjima otvorenog tipa. 233 od tih bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebo-kontroliranim ispitivanjima. U obje od tih pedijatrijskih dobnih skupina, ovi podaci su nadopunjeni s iskustvom uporabe levetiracetama nakon stavljanja u promet. 8

9 Profil štetnih događaja levetiracetama uglavnom je sličan u svim starosnim skupinama i u svim odobrenim indikacijama epilepsije. Rezultati sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika u placebokontroliranim kliničkim ispitivanjima bili su u skladu sa sigurnosnim profilom levetiracetama u odraslih, osim za nuspojave vezane uz ponašanje i psihijatrijske nuspojave, koje su bile češće u djece nego u odraslih. U djece i adolescenata u dobi od 4 do 16 godina, povraćanje (vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često, 2,1%), emocionalna nestabilnost (često, 1,7%), agresija (često, 8,2%), abnormalno ponašanje (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) bili su prijavljeni češće nego u drugim dobnim skupinama ili u cjelokupnom sigurnosnom profilu. U dojenčadi i djece u dobi od 1 mjesec do manje od 4 godine, razdražljivost (vrlo često, 11,7%) i poremećaji koordinacije (često, 3,3%) bili su prijavljeni češće nego u drugim dobnim skupinama ili u cjelokupnom sigurnosnom profilu. Dvostruko-slijepo, placebo-kontrolirano pedijatrijsko ispitivanje o sigurnosti primjene, s neinferiornim dizajnom, procijenjivalo je kognitivne i neuropsihološke učinke levetiracetama u djece dobi od 4 do 16 godina s parcijalnim napadajima. Zaključeno je da se levetiracetam, u populaciji po planu ispitivanja, nije razlikovao od placeba (nije bio manje vrijedan) s obzirom na promjene od početnih vrijednosti rezultata testiranja dobivenih ljestvicom Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite. Rezultati povezani s ponašanjem i emocionalnim funkcioniranjem ukazali su na pogoršanje u smislu agresivnijeg ponašanja u skupini koja je uzimala levetiracetam, ocijenjenog validiranim instrumentom (CBCL Achenbach Child Behavior Checklist) na standardiziran i sistematičan način. Međutim, u ispitanika koji su uzimali levetiracetam tijekom dugoročnog ispitivanja praćenja, otvorenog tipa, u prosjeku nije bilo pogoršanja bihevioralnog i emocionalnog funkcioniranja; osobito nije bilo pogoršanja pokazatelja agresivnog ponašanja u odnosu na početno stanje. 4.9 Predoziranje Simptomi Kod predoziranja levetiracetamom primijećeni su: somnolencija, agitacija, agresija, smanjena razina svijesti, depresija disanja i koma. Postupak kod predoziranja Nakon akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti lavažom ili izazivanjem povraćanja. Ne postoji specifični antidot za levetiracetam. Liječenje predoziranja je simptomatsko i može uključiti hemodijalizu. Ekstrakcijska djelotvornost dijalizatora je 60% za levetiracetam i 74% za njegov primarni metabolit. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX14. Djelatna tvar, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-l-pirolidin-acetamida), kemijski različit od postojećih antiepileptičkih djelatnih tvari. Mehanizam djelovanja Mehanizam djelovanja levetiracetama nije u potpunosti razjašnjen, no čini se da se razlikuje od mehanizama djelovanja ostalih suvremenih antiepileptika. Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da levetiracetam ne mijenja osnovna svojstva stanica i normalnu neurotransmisiju. Ispitivanja in vitro pokazuju da levetiracetam utječe na razinu Ca2+ u neuronima na način da djelomično inhibira N tip protoka Ca2+ i smanjuje otpuštanje Ca2+ iz skladišta u neuronima. Također, 9

10 djelomično poništava smanjenje GABA- i glicinom posredovanih protoka, inducirano cinkom i ß-karbolinima. Nadalje, ispitivanja in vitrosu pokazala da se levetiracetam veže za specifično mjesto u moždanom tkivu glodavaca. Vezno mjesto je sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se smatra da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju redoslijed u afinitetu vezanja na sinaptički vezikularni protein 2A, a to je, u mišjem modelu audiogene epilepsije, korelirano s potencijalom zaštite od napada. Iz ovog proizlazi da interakcija levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A vjerojatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka. Farmakodinamički učinci Levetiracetam štiti od napadaja u velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generaliziranih napadaja te nema prokonvulzijske učinke. Primarni metabolit je inaktivan. U ljudi, njegova aktivnost u stanjima i parcijalne i generalizirane epilepsije (epileptiformno izbijanje/ fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila je široki spektar farmakološkog profila ovog lijeka. Klinička djelotvornost i sigurnost Dodatno liječenje parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 1 mjesec nadalje s epilepsijom: Djelotvornost levetiracetama u odraslih dokazana je u 3 dvostruko-slijepa, placebo-kontrolirana ispitivanja u kojima su bolesnici tijekom liječenja u trajanju od 18 tjedana primali 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan u 2 podijeljene doze. Analizom zbirnih podataka utvrđeno je da je postotak bolesnika u kojih je postignuto 50%-tno ili veće smanjenje učestalosti djelomičnih napadaja tjedno uz konstantnu dozu (12/14 tjedana) bio 27,7% uz 1000 mg, 31,6 % uz 2000 mg i 41,3 % uz 3000 mg levetiracetama te 12,6 % uz placebo. Pedijatrijska populacija U pedijatrijskih bolesnika (od 4 do 16 godina) djelotvornost levetiracetama utvrđena je u dvostrukoslijepom, placebo-kontroliranom ispitivanju u koje je uključeno 198 bolesnika koji su liječeni u trajanju od 14 tjedana. U tom ispitivanju, bolesnici su primali fiksnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan (doziranje 2 puta dnevno). U 44,6% bolesnika liječenih levetiracetamom i 19,6% bolesnika koji su primali placebo, zapaženo je 50%-tno ili veće smanjenje učestalosti djelomičnih napadaja tjedno u odnosu na početno stanje. Dugoročno liječenje pokazalo je da 11,4 % bolesnika nije imalo napadaje tijekom najmanje 6 mjeseci, a njih 7,2 % nije imalo napadaje tijekom najmanje 1 godine. U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 mjesec do 4 godine), djelotvornost levetiracetama utvrđena je u dvostruko-slijepom, placebo-kontroliranom ispitivanju u koje je uključeno 116 bolesnika, koji su lijek primali 5 dana. U tom je ispitivanju bolesnicima propisana oralna otopina u dnevnoj dozi od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg, prema shemi titriranja ovisnoj o dobi. Doza od 20 mg/kg/dan titrirana je do doze od 40 mg/kg/dan u dojenčadi u dobi od 1 do 6 mjeseci, a doza od 25 mg/kg/dan titrirana je do doze od 50 mg/kg/dan u dojenčadi i djece u dobi od 6 mjeseci do 4 godine. Ukupna dnevna doza primjenjivala se dvaput dnevno. Primarni pokazatelj djelotvornosti bila je stopa odgovora (postotak bolesnika u kojih je dnevna prosječna učestalost napadaja smanjena za 50% u odnosu na početno stanje) procijenjena središnjim pregledavanjem 48-satnog video EEG-a od strane ocjenjivača koji nije znao tko je primao placebo, a tko lijek. Analiza djelotvornosti obuhvatila je 109 bolesnika u kojih je snimljen barem 24-satni video EEG na početku i u razdobljima procjene. Na liječenje je odgovorilo 43,6% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 19,6 % onih koji su uzimali placebo. Rezultati su bili konzistentni u svim dobnim skupinama. Dugoročno liječenje pokazalo je da 8,6 % bolesnika nije imalo napadaje tijekom najmanje 6 mjeseci, a njih 7,8 % nije imalo napadaje tijekom najmanje 1 godine. 10

11 Monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije u bolesnika od navršene 16. godine s novodijagnosticiranom epilepsijom. Djelotvornost levetiracetama kao monoterapije utvrđena je u paralelnih grupa u dvostruko-slijepoj usporedbi istovrijednosti s karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR) u 576 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje ili samo generalizirane toničko-kloničke napadaje. Bolesnici su randomizirani u skupinu na karbamazepinu s kontroliranim otpuštanjem (CR) mg/dan ili u skupinu na levetiracetamu mg/dan, liječenje je trajalo do 121 tjedan, ovisno o odgovoru. 73,0% bolesnika liječenih levetiracetamom i 72,8% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR) bilo je 6 mjeseci bez napadaja; prilagođena apsolutna razlika među liječenjima bila je 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Više od polovice ispitanika 12 mjeseci nije imalo napadaje (56,6% bolesnika koji su primali levetiracetam i 58,5% bolesnika koji su primali karbamazepin s kontroliranim otpuštanjem-cr). U ispitivanju koje je bilo odraz kliničke prakse, bilo je moguće izostaviti iz terapije istovremeno primijenjen antiepileptik u ograničenog broja bolesnika koji su odgovorili na dodatno liječenje s levetiracetamom (36 od 69 odraslih bolesnika). Dodatno liječenje miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s juvenilnom miokloničkom epilepsijom Djelotvornost levetiracetama utvrđena je u dvostruko-slijepom, placebo-kontroliranom ispitivanju koje je trajalo 16 tjedana, u koje su bili uključeni bolesnici u dobi od 12 godina i stariji s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s miokloničkim napadajima kod različitih sindroma. Većina bolesnika imala je juvenilnu miokloničku epilepsiju. U ovom ispitivanju, primijenjena je doza levetiracetama od 3000 mg/dan, podijeljena u 2 doze. 58,3 % bolesnika liječenih levetiracetamom i 23,3% bolesnika koji su primali placebo, imalo je barem 50%- tno smanjenje broja dana s miokloničkim napadajima tjedno. S nastavljenim dugotrajnim liječenjem, 28,6% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci bez miokloničkih napadaja, a 21,0% bolesnika barem 1 godinu bez miokloničkih napadaja. Dodatno liječenje primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s idiopatskom generaliziranom epilepsijom. Djelotvornost levetiracetama utvrđena je u 24-tjednom, dvostruko-slijepom, placebo-kontroliranom ispitivanju, koje je uključivalo odrasle, adolescente i ograničeni broj djece koja boluju od idiopatske generalizirane epilepsije s primarno generaliziranim toničko-kloničkim (PGTC) napadajima kod različitih sindroma (juvenilna mioklonička epilepsija, epilepsija s apsansima dječje i juvenilne dobi ili epilepsija s grand mal napadajima kod buđenja). U ovom ispitivanju, doza levetiracetama bila je 3000 mg/dan u odraslih i adolescenata, odnosno 60 mg/kg/dan u djece, podijeljena u 2 doze. U 72,2% bolesnika liječenih levetiracetamom i 45,2% bolesnika koji su primali placebo primijećeno je 50%-tno ili veće smanjenje učestalosti PGTC napadaja tjedno. S nastavljenim dugotrajnim liječenjem, 47,4% bolesnika bilo je bar 6 mjeseci bez toničko-kloničkih napadaja, a 31,5% bar 1 godinu bez toničko-kloničkih napadaja. 5.2 Farmakokinetička svojstva Levetiracetam je dobro topljiva i permeabilna tvar. Farmakokinetički profil je linearan, a intra- i interindividualna varijabilnost je mala. Ponovljena primjena ovog lijeka ne dovodi do promjene klirensa. Nema dokaza da postoji značajna varijabilnost vezana uz spol, rasu ili cirkadijalni ritam. Usporediv je farmakokinetički profil u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika s epilepsijom. 11

12 Zbog potpune i linearne apsorpcije levetiracetama, moguće je na temelju oralne doze izražene u mg/kg tjelesne težine predvidjeti razinu lijeka u plazmi. Stoga nije potrebno praćenje razine levetiracetama u plazmi. U odraslih i djece postoji značajna povezanost između koncentracija ovog lijeka u slini i u plazmi (omjer koncentracija u slini i plazmi je u rasponu od 1 do 1,7 za lijek u obliku oralne tablete te nakon 4 sata od uzimanja lijeka za lijek u obliku oralne otopine). Odrasli i adolescenti Apsorpcija Levetiracetam se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Apsolutna oralna bioraspoloživost je blizu 100%. Vršna koncentracija u plazmi (C max ) postiže se 1,3 sata nakon uzimanja lijeka. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon dva dana doziranja dva puta dnevno. Vršna koncentracija (C max ) je tipično 31 μg/ml nakon jedne doze od 1000 mg i 43 μg/ml nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta dnevno. Opseg apsorpcije ne ovisi o dozi, niti se mijenja u prisustvu hrane. Distribucija Nema podataka o distribuciji ovog lijeka u tkivima u ljudi. Ni levetiracetam niti njegov primarni metabolit ne vežu se značajno za proteine plazme (< 10%). Volumen raspodjele levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg, što približno odgovara ukupnom volumenu vode u organizmu. Biotransformacija Levetiracetam se u ljudi ne metabolizira značajno. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne skupine. Nastajanje primarnog metabolita, ucb L057, nije ovisno o izoformama citokroma P 450 iz jetre. Hidroliza acetamidne skupine je bila mjerljiva u brojnim tkivima uključujući krvne stanice. Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan. Također su pronađena dva manje zastupljena metabolita. Jedan nastaje hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostali neidentificirani metaboliti odgovaraju samo 0,6% doze. Interkonverzije enantiomera nisu utvrđene in vivo ni za levetiracetam, niti za njegov glavni metabolit. In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov glavni metabolit ne inhibiraju aktivnost izoformi glavnog humanog jetrenog citokroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferaze (UGT1A1 i UGT1A6) i epoksid hidroksilaze. Levetiracetam ne utječe na glukuronidaciju valproične kiseline in vitro. U kulturi ljudskih hepatocita, levetiracetam je imao mali utjecaj ili nije imao utjecaja na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji s oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom upućuju na to da nije očekivana značajna indukcija enzima in vivo. Iz toga proizlazi da interakcija levetiracetama s drugim tvarima, i obrnuto, nije vjerojatna. Eliminacija U odraslih bolesnika, vrijeme poluživota u plazmi iznosi 7±1 sat i ne varira ovisno o dozi, načinu primjene ili ponovljenoj primjeni. Srednji ukupni tjelesni klirens iznosi 0,96 ml/min/kg. 12

13 Glavni put izlučivanja je preko urina, i to 95% doze (približno 93% doze izluči se unutar 48 sati). Samo se 0,3% doze izlučuje fecesom. Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog glavnog metabolita urinom iznosi 66% odnosno 24% od doze tijekom prvih 48 sati. Bubrežni klirens levetiracetama i ucb L057 je 0,6, odnosno 4,2 ml/min/kg, što ukazuje da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon čega dolazi do tubularne reapsorpcije te da se glavni metabolit osim glomerularnom filtracijom izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji s klirensom kreatinina. Stariji U starijih je osoba poluživot u plazmi povećan za oko 40% (10 do 11 sati). Uzrok tome je slabljenje funkcije bubrega u ove populacije (vidjeti dio 4.2 ). Oštećenje funkcije bubrega Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog glavnog metabolita je u korelaciji s klirensom kreatinina. Stoga se preporučuje prilagodba dnevne doze održavanja levetiracetama s obzirom na klirens kreatinina u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). U odraslih bolesnika s anuričnom krajnjom fazom bolesti bubrega, poluživot levetiracetama iznosi približno 25 sati u periodu između dijaliza, odnosno 3,1 sat tijekom dijalize. Frakcijsko uklanjanje levetiracetama iznosi 51% tijekom uobičajene 4-satne dijalize. Oštećenje funkcije jetre U osoba s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, klirens levetiracetama nije bitno promijenjen. U većine osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens levetiracetama je smanjen za više od 50% uslijed istovremenog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Pedijatrijska populacija Djeca (4 do 12 godina) Nakon primjene jedne oralne doze (20 mg/kg) u djece s epilepsijom (6 do 12 godina), poluživot levetiracetama bio je 6,0 sati. Prividni klirens korigiran za tjelesnu težinu bio je približno 30% veći nego u odraslih s epilepsijom. Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dnevno) u djece s epilepsijom (4 do 12 godina), levetiracetam se brzo apsorbirao. Vršna koncentracija u plazmi postignuta je 0,5 do 1,0 sat nakon uzimanja lijeka. Za vršne koncentracije u plazmi i površinu ispod krivulje primijećena su linearna povećanja i povećanja proporcionalna s dozom. Poluvrijeme eliminacije iznosilo je oko 5 sati. Prividni tjelesni klirens bio je 1,1 ml/min/kg. Dojenčad i djeca (1 mjesec do 4 godine) Nakon primjene jedne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralne otopine u djece s epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), levetiracetam se je brzo apsorbirao te su vršne koncentracije u plazmi postignute približno 1 sat nakon uzimanja lijeka. Farmakokinetički podaci su pokazali da je vrijeme poluživota bilo kraće (5,3 h) nego u odraslih (7,2 h), a prividni klirens je bio brži (1,5 ml/min/kg) nego u odraslih (0,96 ml/min/kg). Farmakokinetička analiza populacije provedena u bolesnika u dobi od 1 mjesec do 16 godina, pokazala je značajnu korelaciju tjelesne težine s prividnim klirensom (klirens se povećavao s porastom tjelesne težine) i s prividnim volumenom distribucije. Na oba pokazatelja je utjecala i dob. 13

14 Taj je utjecaj bio izraženiji u mlađe dojenčadi i s porastom dobi je slabio, da bi oko 4. godine života postao zanemariv. U obje farmakokinetičke analize populacije, prividni klirens levetiracetama se povećao za oko 20% kada se lijek davao istovremeno s antiepileptikom koji inducira enzime. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti lijeka. Nuspojave koje nisu primijećene tijekom kliničkih ispitivanja, ali koje su primijećene u štakora i u manjoj mjeri u miševa izloženih razinama sličnim razinama izloženosti u ljudi i s mogućim značajem za kliničku primjenu, bile su promjene jetre koje su upućivale na prilagodbeni odgovor, kao na primjer povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija jetre i povišene razine jetrenih enzima u plazmi. U mužjaka i ženki štakora roditeljske i F1 generacije nisu primijećeni štetni učinci na plodnost ili na reproduktivnu sposobnost pri dozama do 1800 mg/kg/dan (6-erostruka vrijednost najviše preporučene doze za ljude (MRHD) izražena na osnovi mg/m 2 ili osnovne izloženosti). Provedena su dva ispitivanja embrio-fetalnog razvoja (embryo-fetal development, EFD) u štakora s dozama od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg/dan samo je u jednom od dva EFD ispitivanja uočeno blago smanjenje fetalne težine povezano s marginalnim porastom varijacija kostura/malih anomalija. Nije bilo utjecaja na smrtnost embrija, niti se povećala pojavnost malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, razina pri kojoj se ne uočava nepovoljni učinak) je za trudne štakorice iznosila 3600 mg/kg/dan (12-ostruka vrijednost najviše preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m2), a za fetuse 1200 mg/kg/dan. Četiri ispitivanja embrio-fetalnog razvoja provedena su u kunića s dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Doza od 1800 mg/kg/dan izazvala je znatnu toksičnost za majku i smanjenje fetalne težine što je bilo povezano s povećanom pojavnošću fetusa s anomalijama srčano-žilnog sustava i kostura. NOAEL je za gravidne ženke iznosila < 200 mg/kg/dan, a za fetuse 200 mg/kg/dan (što je jednako MRHD-u, Maximum Recommended Human Dose, najvećoj preporučenoj dozi za ljude izraženoj u mg/m 2 ). Ispitivanje peri- i postnatalnog razvoja provedeno je u štakora s dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 mg/kg/dan. NOAEL je iznosila 1800 mg/kg/dan za F0 ženke te za preživljenje, rast i razvoj F1 potomstva do prestanka s dojenjem (6-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m 2 ). Neonatalna i juvenilna ispitivanja u štakora i pasa su pokazala da nema nuspojava u uobičajenim ciljevima razvoja ili sazrijevanja uz doze do 1800 mg/kg/dan (6-erostruka do 17-erostruka vrijednost najviše preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m 2 ). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: krospovidon (Tip B) povidon K30 silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat 14

15 Film ovojnica tablete 250 mg: hipromeloza makrogol / polietilenglikol 400 titanijev dioksid (E171) talk, pročišćeni boja Indigo Carmine Aluminium Lake (E132) Film ovojnica tablete 500 mg: hipromeloza makrogol / polietilenglikol 400 titanijev dioksid (E171) talk, pročišćeni željezov oksid, žuti (E172) Film ovojnica tablete 1000 mg: hipromeloza makrogol / polietilenglikol 400 titanijev dioksid (E171) talk, pročišćeni 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Quetra 250 mg filmom obložene tablete su pakovane u aluminij/pvc-pe-pvdc blistere umetnute u kartonske kutije koje sadrže 60 filmom obloženih tableta. Quetra 500 mg filmom obložene tablete su pakovane u aluminij/pvc-pe-pvdc blistere umetnute u kartonske kutije koje sadrže 60 filmom obloženih tableta. Quetra 1000 mg filmom obložene tablete su pakovane u aluminij/pvc-pe-pvdc blistere umetnute u kartonske kutije koje sadrže 60 filmom obloženih tableta. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika Zagreb Republika Hrvatska 15

16 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Quetra 250: UP/I /12-01/559 Quetra 500: UP/I /12-01/560 Quetra 1000: UP/I /12-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA / DATUM REVIZIJE TEKSTA / 16