Exforge 5 mg/160 mg filmom obložene tablete

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Exforge 5 mg/160 mg filmom obložene tablete amlodipinbesilat valsartan usklađeno sa EMEA/H/C/716/IB/042 Novartis Hrvatska d.o.o.

2 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Exforge 5 mg/160 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 160 mg valsartana. Za cjelokupni popis pomoćnih tvari, vidi poglavlje FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta Tamno žuta, ovalna filmom obložena tableta, s oznakom "NVR" na jednoj strani i "ECE" na drugoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Liječenje esencijalne hipertenzije. Exforge je indiciran u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom amlodipinom ili valsartanom Doziranje i način primjene Preporučena doza Exforgea je jedna tableta dnevno. Exforge 5 mg/160 mg se može primjenjivati u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom amlodipinom 5 mg ili valsartanom 160 mg. Exforge se može primjenjivati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Exforge s malo vode. Prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza preporučuje se individualno titriranje doze s pojedinačnim sastojcima (tj. amlodipinom i valsartanom). Ukoliko je klinički opravdano, može se uzeti u obzir direktni prijelaz iz monoterapije u fiksnu kombinaciju doza. Bolesnici koji primaju valsartan i amlodipin u odvojenim tabletama/kapsulama, mogu se radi jednostavnosti prebaciti na Exforge koji sadrži iste doze sastojaka. Oštećenje bubrega U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebno prilagođavati doziranje. Savjetuje se praćenje razina kalija i kreatinina kod umjerenog oštećenja bubrega. 1 od 13

3 Oštećenje jetre Potreban je oprez kod primjene Exforgea bolesnicima s oštećenjem jetre ili opstruktivnim bolestima žučnog sustava (vidi poglavlje 4.4). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, maksimalna preporučena doza valsartana iznosi 80 mg. Starije osobe (65 godina starosti ili više) U starijih bolesnika je potreban oprez prilikom povećanja doze. Djeca i adolescenti Exforge se ne preporučuje primjenjivati u bolesnika ispod 18 godina starosti zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i učinkovitosti Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatne tvari, derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih tvari. Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza ili kolestaza. Teško oštećenje bubrega (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i bolesnici na dijalizi. Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidi poglavlja 4.4. i 4.6.) Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Trudnoća Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA engl. angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidi poglavlja 4.3 i 4.6). Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine U placebo-kontroliranim ispitivanjima, kod 0,4% bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenih Exforgeom opažena je izražena hipotenzija. U bolesnika s aktiviranim reninangiotenzinskim sustavom (poput bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine i/ili sniženom razinom soli na visokim dozama diuretika) koji primaju blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do simptomatske hipotenzije. Preporučuje se korigiranje ovog stanja prije primjene Exforgea ili pažljiv liječnički nadzor na početku liječenja. Ako se uz Exforge pojavi hipotenzija, bolesnika treba poleći i, po potrebi, mu dati intravensku infuziju fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti kada se krvni tlak stabilizira. Hiperkalijemija Pri istovremenoj primjeni s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij i ostalim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.) nužan je oprez i česta kontrola kalija. Stenoza bubrežne arterije U bolesnika s obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, nisu dostupni podaci o primjeni Exforgea. 2 od 13

4 Presađivanje bubrega Trenutno ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni Exforgea u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg. Oštećenje jetre Valsartan se najvećim dijelom uklanja nepromijenjen putem žuči, dok se amlodipin u velikoj mjeri metabolizira u jetri. Potreban je poseban oprez kod primjene Exforgea bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ili opstruktivnim poremećajima žučnog sustava. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, maksimalna preporučena doza valsartana iznosi 80 mg. Oštećenje bubrega U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (GFR >30 ml/min/1,73 m 2 ) dozu Exforgea nije potrebno prilagođavati. Savjetuje se praćenje razina kalija i kreatinina kod umjerenog oštećenja bubrega. Primarni hiperaldosteronizam Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom se ne bi trebali liječiti antagonistom angiotenzina II valsartanom, jer njihova primarna bolest utječe na sustav renin-angiotenzin. Zatajivanje srca Kod osjetljivih pojedinaca mogu se očekivati promjene bubrežne funkcije kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. U bolesnika s teškim zatajivanjem srca čija funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron, liječenje inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i antagonistima angiotenzinskih receptora bilo je povezano s pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije, a (rijetko) i s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Slični ishodi zabilježeni su za valsartan. U dugotrajnom, placebo-kontroliranom kliničkom ispitivanju (PRAISE-2) amlodipina u bolesnika sa zatajivanjem srca ne-ishemijske etiologije III. i IV. stupnja prema NYHA (New York Heart Association Classification), amlodipin je bio povezan s povećanim brojem izvještaja o plućnom edemu, unatoč činjenici da nije nađena značajna razlika u učestalosti pogoršanja zatajivanja srca u usporedbi s placebom. Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstrukcijska hipertrofična kardiomiopatija Kao i pri uporabi ostalih vazodilatatora, nužan je poseban oprez u bolesnika sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili s opstrukcijskom hipertrofičnom kardiomiopatijom. Exforge nije ispitivan ni u jednoj drugoj populaciji bolesnika, osim u bolesnika s hipertenzijom Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Interakcije povezane s amlodipinom Oprez je potreban kod istovremene primjene CYP3A4 inhibitori Ispitivanje na starijim bolesnicima pokazalo je da diltiazem inhibira metabolizam amlodipina, vjerojatno putem CYP3A4 (koncentracija u plazmi povećava se za otprilike 50%, pri čemu je učinak amlodipina povećan). Ne može se isključiti vjerojatnost da snažniji CYP3A4 inhibitori (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentraciju amlodipina u plazmi u još većoj mjeri nego diltiazem. 3 od 13

5 CYP3A4 induktori (antikonvulzivi [npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum) Istovremena primjena može dovesti do smanjene koncentracije amlodipina u plazmi. Potrebno je kliničko praćenje, s mogućim prilagođavanjem doziranja amlodipina za vrijeme liječenja i nakon prekida liječenja induktorom. O čemu treba voditi računa kod istovremene primjene Ostalo Kod monoterapije se amlodipin može sigurno primjenjivati s tiazidnim diureticima, betablokatorima, ACE-inhibitorima, dugodjelujućim nitratima, sublingvalnim nitroglicerinom, digoksinom, varfarinom, atorvastatinom, sildenafilom, antacidima (aluminijev hidroksid gel, magenezijev hidroksid, simetikon), cimetidinom, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, antibioticima i oralnim antidijabeticima. Interakcije povezane s valsartanom Ne preporučuje se istovremena primjena Litij Pri istovremenoj primjeni s ACE-inhibitorima uočen je reverzibilni porast koncentracije litija u serumu i toksičnost. Unatoč nedostatku iskustva s istovremenom primjenom valsartana i litija, ova kombinacija se ne preporučuje. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu (vidi poglavlje 4.4). Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesci soli koji sadrže kalij i ostale tvari koje mogu povećati razinu kalija Ako se u kombinaciji s valsartanom propisuje lijek koji utječe na razinu kalija, savjetuje se praćenje razine kalija u plazmi. Oprez je potreban kod istovremene primjene Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne NSAID-e Ako se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istovremeno s NSAID-ima, može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Osim toga, istovremena primjena antagonista angiotenzina II i NSAID-a može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije i dovesti do porasta kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika. Ostalo Kod monoterapije valsartanom nisu nađene klinički značajne interkacije sa sljedećim tvarima: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. Interakcije koje su česte kod ove kombinacije Nisu provedena ispitivanja interakcija s Exforgeom i drugim lijekovima. 4 od 13

6 O čemu treba voditi računa kod istovremene primjene Ostali antihipertenzivi Često primjenjivani antihipertenzivi (npr. alfa-blokatori, diuretici) i drugi lijekovi koji mogu izazvati hipotenziju kao nuspojavu (npr. triciklički antidepresivi, alfa-blokatori za liječenje benigne hiperplazije prostate) mogu povećati antihipertenzivni učinak ove kombinacije Trudnoća i dojenje Trudnoća Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA engl. angiotensin II receptor antagonists) se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidi poglavlje 4.4). Primjena AIIRA je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidi poglavlja 4.3 i 4.4). Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima tijekom prvog tromjesečja nije zaključan; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok se ne dobiju kontrolirani epidemiološki podaci o riziku s AIIRA-ima, sličan rizik može postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju. Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajivanje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidi poglavlje 5.3.). Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti radi hipotenzije (vidi poglavlja 4.3. i 4.4.). Dojenje Budući da nisu dostupne informacije o primjeni Exforgea tijekom dojenja, Exforge se tijekom dojenja ne preporučuje te se savjetuje alternativno liječenje s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Pri upravljanju vozilima i strojevima treba imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili umor Nuspojave Sigurnost primjene Exforgea je ispitivana u pet kontroliranih kliničkih ispitivanja s bolesnika, od čega je primalo valsartan u kombinaciji s amlodipinom. 5 od 13

7 Nuspojave su podijeljene prema učestalost koja se definira kao: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, <1/10); manje često ( 1/1.000, <1/100); rijetko ( 1/10.000, <1/1.000); vrlo rijetko (<1/10.000), uključujući izolirane izvještaje. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Srčani poremećaji Poremećaji živčanog sustava Često: Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta Tahikardija, palpitacije Sinkopa Glavobolja Omaglica, pospanost, posturalna omaglica, parestezije Poremećaji vida Vrtoglavica Šum u uhu Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj, faringolaringealna bol Poremećaji probavnog sustava Proljev, mučnina, bol u trbuhu, konstipacija, suhoća usta Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Polakisurija, poliurija Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip, eritem Hiperhidroza, egzantem, svrbež Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Oticanje zglobova, bol u leđima, artralgija Spazam mišića, osjećaj težine Infekcije i infestacije Često: Nazofaringitis, prehlada Krvožilni poremećaji Ortostatska hipotenzija Hipotenzija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Erektilna disfunkcija Psihijatrijski poremećaji Anksioznost Edem, tjestasti edemi, edem lica, periferni edemi, umor, crvenilo, astenija, napadaji vrućine Dodatne informacije o kombinaciji Periferni edem, kao poznata nuspojava amlodipina, općenito je opažen s manjom učestalošću kod bolesnika koji su primali kombinaciju amlodipina/valsartana, nego kod onih koji su primali samo amlodipin. U dvostruko slijepim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima učestalost perifernih edema po dozi bila je sljedeća: 6 od 13

8 Valsartan (mg) % bolesnika koji su imali periferne edeme ,0 5,5 2,4 1,6 0,9 Amlodipin 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 (mg) 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2, ,3 NA NA 9,0 9,5 Srednja učestalost perifernih edema ravnomjerno raspoređena po svim dozama iznosila je 5,1% kod kombinacije amlodipin/valsartan. Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama Nuspojave koje su ranije zabilježene s jednom od pojedinačnih komponenti (amlodipinom ili valsartanom) mogu biti i moguće nuspojave Exforgea, iako one nisu uočene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Amlodipin Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Valsartan Nepoznato Povraćanje. Alopecija, promijenjene crijevne navike, dispepsija, dispneja, rinitis, gastritis, hiperplazija desni, ginekomastija, hiperglikemija, impotencija, povećana učestalost mokrenja, leukopenija, slabost, promjene raspoloženja, bolovi u mišićima, periferna neuropatija, pankreatitis, hepatitis, trombocitopenija, vaskulitis, angioedem i multiformni eritem. Aritmija, infarkt miokarda. Bolesnici, posebno oni s teškom opstruktivnom bolešću koronarnih arterija, su rijetko razvili povećanu učestalost, trajanje ili jačinu angine pektoris ili akutnog infarkta miokarda pri uvođenju terapije blokatorima kalcijevih kanala ili prilikom povećanja doze. Također je zabilježena aritmija (uključujući ventrikularnu tahikardiju i atrijsku fibrilaciju). Ovi štetni događaji se možda neće razlikovati od prirodnog tijeka osnovne bolesti. Kolestatska žutica, porast AST i ALT, purpura, osip i svrbež. Zabilježeni su i izvanredni slučajevi ekstrapiramidnog sindroma. Sniženje hemoglobina, sniženje hematokrita, neutropenija, trombocitopenija, porast kalija u serumu, povećanje vrijednosti jetrenih funkcija uključujući porast bilirubina u serumu, zatajivanje i oštećenje bubrega, povećanje kreatinina u serumu, angioedem, bolovi u mišićima, vaskulitis, preosjetljivost uključujući serumsku bolest Predoziranje Simptomi Ne postoji iskustvo s predoziranjem Exforgeom. Glavni bi simptom predoziranja valsartanom vjerojatno bio izrazita hipotenzija praćena omaglicom. Predoziranje amlodipinom može dovesti do izrazite periferne vazodilatacije te, vjerojatno, refleksne tahikardije. Zabilježena je izražena i potencijalno dugotrajna hipotenzija sve do šoka sa smrtnim ishodom. Liječenje Ako je lijek uzet nedavno, u obzir dolazi indukcija povraćanja ili ispiranje želuca. Pokazano je da primjena aktivnog ugljena zdravim dobrovoljcima neposredno nakon ili do dva sata nakon unosa amlodipina značajno smanjuje apsorpciju amlodipina. Klinički značajna hipotenzija zbog 7 od 13

9 predoziranja Exforgeom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja. Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskulatornog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat može pomoći u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala. I valsartan i amlodipin se ne mogu ukloniti hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzina II, čisti (valsartan), kombinacije s derivatima dihidropiridina (amlodipin), ATK šifra: C09DB01 Exforge kombinira dva antihipertenzivna sastojka s komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada skupini kalcijevih antagonista, dok valsartan pripada skupini antagonista angiotenzina II. Kombinacija ovih tvari posjeduje dodatni antihipertenzivni učinak, čime se u većoj mjeri snižava krvni tlak nego sa svakom od pojedinih komponenti. Amlodipin Amlodipinska komponenta Exforgea inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatki mišić krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatki mišić krvnih žila, čime se smanjuju periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže i na dihidropiridinska i na ne-dihidropiridinska vezna mjesta. Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih žila ovise o prolasku izvanstaničnih iona kalcija u ove stanice kroz specifične ionske kanale. Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije, što rezultira smanjenjem krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju. Ova smanjenja krvnog tlaka nisu praćena značajnim promjenama srčane frekvencije ili razine katekolamina u plazmi kod dugotrajne primjene. Koncentracije u plazmi koreliraju s učinkom i u mlađih i u starijih bolesnika. Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije. Kao i kod ostalih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom opterećenja (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom pokazala su općenito mali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dp/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza zdravim životinjama i ljudima, čak i kada se primjenjivao istovremeno s beta-blokatorima u ljudi. 8 od 13

10 Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularno provođenje kod intaktnih životinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika ili s hipertenzijom ili anginom pektoris, nisu opaženi štetni događaji vezani uz elektrokardiografske parametre. Valsartan Valsartan je snažan i specifičan antagonist angiotenzin II receptora, djelotvoran pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT 1, odgovornu za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine angiotenzina II u plazmi, nakon blokade AT 1 receptora valsartanom, mogu stimulirati neblokiran AT 2 receptor, što, čini se, djeluje kao protuteža učincima AT 1 receptora. Valsartan ne iskazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT 1 receptor te ima znatno veći afinitet za AT 1 receptor (oko puta) nego za AT 2 receptor. Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II te razgrađuje bradikinin. Budući da nema učinka na ACE, niti ne pojačava djelovanje bradikinina ni supstancije P, antagonisti angiotenzina II vrlo vjerojatno ne mogu biti povezani s kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan uspoređivao s ACE-inhibitorom, učestalost suhog kašlja bila je značajno niža (P < 0,05) u bolesnika liječenih valsartanom, u odnosu na one liječene ACE-inhibitorom (2,6% u odnosu na 7,9%). U kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovali bolesnici s anamnezom suhog kašlja tijekom liječenja ACE-inhibitorom, kašalj se javio u 19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19,0% ispitanika koji su primali tiazidni diuretik, u odnosu na 68,5% ispitanika liječenih ACE-inhibitorom (P < 0,05). Valsartan se ne veže niti blokira ostale hormonske receptore ni ionske kanale, za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji. Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka, bez utjecaja na frekvenciju pulsa. U većine bolesnika antihipertenzivno djelovanje počinje unutar dva sata nakon primjene pojedinačne oralne doze, a maksimalno se sniženje krvnog tlaka postiže unutar 4-6 sati. Antihipertenzivno djelovanje traje 24 sata nakon uzete doze. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno se sniženje krvnog tlaka pri bilo kojoj dozi općenito postiže unutar 2-4 tjedna te se održava pri dugotrajnoj terapiji. Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije ni drugih klinički neželjenih događaja. Amlodipin/Valsartan Više od hipertenzivnih bolesnika primalo je Exforge jednom dnevno u dva placebo kontrolirana klinička ispitivanja. Odrasle osobe s blagom do umjerenom nekompliciranom esencijalnom hipertenzijom (srednji dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju 95 i <110 mmhg) bile su uključene. Bolesnici s visokim kardiovaskularnim rizicima zatajivanje srca, tip I i loše kontrolirani tip II šećerne bolesti, kao i anamneza infarkta miokarda ili moždanog udara unutar godinu dana bili su isključeni. Kombinacija amlodipina i valsartana dovodi do dodatnog smanjenja krvnog tlaka povezanog s dozom unutar terapijskog raspona doze. Antihipertenzivni učinak jednokratne doze kombinacije trajao je tijekom 24 sata. Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano kliničko ispitivanje s paralelnim skupinama je u bolesnika koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani valsartanom 160 mg pokazalo normalizaciju krvnog tlaka (donja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju <90 mmhg na kraju kliničkog ispitivanja) kod 75% bolesnika liječenih 9 od 13

11 amlodipinom/valsartanom 10 mg/160 mg i 62% bolesnika liječenih amlodipinom/valsartanom 5 mg/160 mg, u usporedbi s 53% bolesnika koji su ostali na valsartanu 160 mg. Dodatak amlodipina 10 mg i 5 mg doveo je do dodatnog smanjenja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 6,0/4,8 mmhg, odnosno 3,9/2,9 mmhg, u usporedbi s bolesnicima koji su ostali samo na valsartanu 160 mg. Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano kliničko ispitivanje s paralelnim skupinama je u bolesnika koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg pokazalo normalizaciju krvnog tlaka (donja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju <90 mmhg na kraju kliničkog ispitivanja) kod 78% bolesnika liječenih amlodipinom/valsartanom 10 mg/160 mg, u usporedbi s 67% bolesnika koji su ostali na amlodipinu 10 mg. Dodatak valsartana 160 mg doveo je do dodatnog smanjenja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 2,9/2,1 mmhg, u usporedbi s bolesnicima koji su ostali samo na amlodipinu 10 mg. Exforge je također ispitivan u aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju sa 130 hipertenzivnih bolesnika s dijastoličkim krvnim tlakom 110 mmhg i <120 mmhg. U ovom kliničkom ispitivanju (početni krvni tlak 171/113 mmhg), liječenje Exforgeom 5 mg/160 mg titriranim do 10 mg/160 mg smanjilo je krvni tlak u sjedećem položaju za 36/29 mmhg, u usporedbi s 32/28 mmhg kod liječenja lizinoprilom/hidroklorotiazidom 10 mg/12,5 mg titriranim do 20 mg/12,5 mg. U dvije dugotrajne studije praćenja, učinak Exforgea bio je održan tijekom više od godine dana. Nagli prekid primjene Exforgea nije bio povezan s naglim porastom krvnog tlaka. U bolesnika koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg, amlodipin/valsartan 5 mg/80 mg može postići kontrolu krvnog tlaka sličnu amlodipinu 10 mg s manje edema. U bolesnika koji su odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg, ali imaju neprihvatljive edeme, amlodipin/valsartan 5 mg/80 mg može postići sličnu kontrolu krvnog tlaka s manje edema. Dob, spol i rasa nisu utjecali na terapijski odgovor na Exforge. Exforge nije ispitivan ni u jednoj drugoj populaciji bolesnika, osim u bolesnika s hipertenzijom. Valsartan je ispitivan u bolesnika nakon infarkta miokarda i u bolesnika sa zatajivanjem srca. Amlodipin je ispitivan u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom pektoris, vazospastičnom anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija Farmakokinetička svojstva Linearnost Amlodipin i valsartan pokazuju linearnu farmakokinetiku. Amlodipin Apsorpcija: Nakon oralne primjene terapijskih doza samo amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se unutar 6 12 sati. Apsolutna bioraspoloživost je izračunata između 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina. Raspodjela: Volumen raspodjele iznosi oko 21 l/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se kod hipertenzivnih bolesnika otprilike 97,5% cirkulirajućeg lijeka veže na bjelančevine plazme. 10 od 13

12 Biotransformacija: Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita. Izlučivanje: Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s krajnjim poluživotom eliminacije od oko 30 do 50 sati. Uravnotežene razine u plazmi postiže se nakon kontinuirane primjene tijekom 7 8 dana. Mokraćom se izlučuje 10% originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina. Valsartan Apsorpcija: Nakon oralne primjene samo valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se unutar 2 4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23%. Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t ½α <1 h i t ½ß oko 9 h). Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću AUC) valsartanu za oko 40% te vršnu koncentraciju u plazmi (C max ) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte. Međutim, navedeno smanjenje AUC-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka, te se stoga valsartan može davati sa ili bez hrane. Raspodjela: volumen raspodjele valsartana u ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene iznosi oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne raspodjeljuje u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na serumske bjelančevine (94 97%), uglavnom na serumski albumin. Biotransformacija: Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je nađen hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit nije farmakološki djelatan. Izlučivanje: Valsartan se prvenstveno uklanja stolicom (oko 83% doze) i mokraćom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme iznosi oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme života valsartana je 6 sati. Amlodipin/Valsartan Nakon oralne primjene Exforgea, vršne koncentracije amlodipina i valsartana u plazmi postižu se unutar 3, odnosno 6 8 sati. Brzina i opseg apsorpcije Exforgea jednaki su bioraspoloživosti valsartana i amlodipina kada se primjenjuju kao pojedinačne tablete. Posebne skupine bolesnika Pedijatrijski bolesnici (ispod 18 godina starosti) Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji. Starije osobe (65 godina starosti ili više) Vrijeme do postizanja vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je kod mlađih i starijih bolesnika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina, što uzrokuje povećanja površine ispod krivulje (AUC) i poluvremena eliminacije. Srednja sistemska vrijednost AUC valsartana veća je za 70% kod starijih osoba nego kod mlađih osoba, te je stoga potreban oprez pri povećanju doze. Oštećenje bubrega Oštećenje bubrega ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina. Kao što se i očekuje kada je riječ o tvari čiji bubrežni klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija između funkcije bubrega i sustavne izloženosti valsartanu. 11 od 13

13 Oštećenje jetre Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim porastom AUC-a za otprilike 40 60%. U bolesnika s blagom do umjerenom kroničnom bolešću jetre, izloženost (mjereno AUC vrijednostima) valsartanu u prosjeku je dva puta veća od one u zdravih dobrovoljaca (koji su odgovarajuće uspoređeni s obzirom na dob, spol i težinu). U bolesnika s bolešću jetre potreban je oprez (vidi poglavlje 4.2) Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nuspojave opažene u ispitivanjima na životinjama, a koje bi mogle biti klinički značajne, bile su sljedeće: Histopatološki znakovi upale želuca sa žljezdanim epitelom opaženi su kod mužjaka štakora pri izloženosti od oko 1,9 (valsartan) i 2,6 (amlodipin) puta većima od izloženosti dobivene kliničkim dozama 160 mg valsartana i 10 mg amlodipina. Pri većim izloženostima, nastale su ulceracije i erozije sluznice želuca i kod ženki i kod mužjaka. Slične promjene su također opažene u skupini koja je bila samo na valsartanu (izloženost 8,5 11,0 puta veća od izloženosti dobivene kliničkom dozom 160 mg valsartana). Opažena je povećana učestalost i težina bazofilije/hijalinizacije bubrežnih tubula, dilatacija i odljeva, kao i intersticijska limfocitna upala te medijalna hipertrofija arteriola pri izloženosti 8 13 (valsartan) i 7 8 (amlodipin) puta većim od izloženosti dobivene kliničkim dozama 160 mg valsartana i 10 mg amlodipina. Slične su promjene opažene i u skupini koja je bila samo na valsartanu (izloženost 8,5 11,0 puta veća od izloženosti dobivene kliničkom dozom 160 mg valsartana). U embriofetalnom ispitivanju razvoja u štakora, opažena je povećana učestalost dilatacije uretera, malformiranih sternebra, te neosificiranih falangi prednjih šapa pri izloženosti oko 12 (valsartan) i 10 (amlodipin) puta većoj od izloženosti dobivene kliničkim dozama 160 mg valsartana i 10 mg amlodipina. Dilatacija uretera također je opažena u skupini koja je bila samo na valsartanu (izloženost 12 puta veća od izloženosti dobivene kliničkom dozom 160 mg valsartana). U ovom su ispitivanju nađeni tek umjereni znakovi toksičnosti kod majke (umjereno smanjenje tjelesne težine). Razina bez uočenih učinaka na razvojne poremećaje opažena je kod 3 (valsartan) i 4 (amlodipin) puta veće izloženosti od one kliničke (na temelju AUC-a). Nije bilo dokaza mutagenosti, klastogenosti ni karcinogenosti pojedinačnih komponenti. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: celuloza, mikrokristalična krospovidon tip A silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat Ovojnica: hipromeloza titanijev dioksid (E 171) željezov oksid, žuti (E 172) 12 od 13

14 makrogol 4000 talk 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo Rok valjanosti 3 godine Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi do 30 C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) PVC/PVDC//Al blister Veličina pakovanja: 28 (2x14) filmom obloženih tableta Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Novartis Hrvatska d.o.o. Zaharova Zagreb 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet UP/I /07-01/57 9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet /- 10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Travanj, od 13