Σύγχρονες εξελίξεις στην θεραπευτική αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ

Transcript

1 Σύγχρονες εξελίξεις στην θεραπευτική αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΜΟΝΑΔΑΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ A ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Γ.Ν.Α.

2 Κύρια αίτια θανάτου παγκοσμίως Θάνατοι σε εκατομύρια Ανδρες A B C D E 0.4 F Γυναίκες A B C D E 0.5 F A B C Καρδιαγγειακά νοσήματα Καρκίνος Τραυματισμοί D E F Αναπνευστικά νοσήματα HIV/AIDS Διαβήτης WHO. Global Burden of Disease Estimate 2001.

3 Κύριοι και Ανεξάρτητοι Παράγοντες Κινδύνου Κάπνισμα Αρτηριακή Υπέρταση (> 140/ 90 ή υπό αγωγή) TC ή LDL HDL ( <40mg/dl) Σακχαρώδης Διαβήτης Οικογενειακό ιστορικό πρώιμου ΣΝ σε 1 ου βαθμού συγγενείς (Άνδρες <55, γυναίκες <65 ετών) Ηλικία ( Άνδρες > 45, Γυναίκες>55 έτη ) ATP III. JAMA 2001; 285:

4 Levels of total CV risk

5

6 Καλό είναι να γνωρίζει την εικόνα των λιπιδίων κάθε άνδρας 40 ετων και κάθε γυναίκα 50 ετών η μετεμμηνοπαυσιακή. Στις άλλες αναφερόμενες καταστάσεις όπως και στις περιπτώσεις PAD και αύξηση του CIMT πρέπει η εξέταση λιπιδίων να γίνεται ανεξάρτητα ηλικίας

7

8

9 Trial Name Trial type Drug Used Reduction in CHD Events (%) 4S Secondary prevention Simvastatin 34 With high LDL-C LIRID Secondary prevention Pravastatin 24 With average LDL-C CARE Secondary prevention Pravastatin 24 With average LDL-C HPS Primary and secontary Simvastatin 25 Prevention in high risk WOSCOPS Primary prevention Pravastatin 31 With high LDL-C AFCAPS/TEXCAPS Primary prevention Lovastatin 25 With low LDL-C ASCOT Primary prevention in Atorvastatin 36 hypertention CARDS Primary prevention in Type 2 diabetes Atorvastatin 37 CHD events reduction in intervention trials with statins

10 Δευτερεύων στόχος θεραπείας όταν TGL > 200mg/dl ATP III Friedewald Formula: TC= LDL-C + VLDL-C + HDL-C Non HDL-C ( LDL-C+VLDL-C)= TC- HDL-C Κατηγορία Κινδύνου LDL NON-HDL (Στόχος (Στόχος mg/dl) mg/dl) ΣΝ ή Ισοδύναμό ΣΝ <100 η <70 <130 η <100 >2 ΠΠ και ΣΚ <20% <130 <160 < 1ΠΠ <160 <190 JAMA 2001; 285:

11 Most lipid-modifying drugs used as monotherapy have an 1:1 relationship between percent non-hdl-c lowering and CHD reduction. Robinson JG. MD et al. J.Am.Coll.Cardiol. 2009;53: Meta-analysis of the relationship between non-hdl-c reduction and CHD risk. Statin: n: Fibrates: n: Niacin: n: Diet: n:458 Ilial by pass: n:838 Resin: n:3.806

12 HDL DISTRIBUTION Men Women (1128,49%) (1154,51%) HDL-cholesterol (mg / dl) 44 ± ± 14 <0.001 % of men/women with HDL < 40/50 mg / dl 38% 37% Panagiotakos DB, Pitsavos C, Skoumas I, et al., Atherosclerosis 2004 Skoumas J et al: Lipid Health Dis. 2003;2 : 3 Americans over 20 years old Men Women % of men/women with HDL < 40mg / dl 39% 15% ATP III. JAMA 2001;285:

13 HDL-C level <35 mg/dl vs HDL-C level > 65 mg/dl: future coronary risk more than 8 times,independent of LDL-C HDL-C, LDL-C, and Risk for CHD: Framingham Heart Study

14 695 FCH pts,455,240 MH 48,9 έτη. 9 έτη παρακολούθηση. Τελικά σημεία: CVD θάν/ος,εμ:41pts(5,9%) Low HDL-C, Mets, Hypert προέβλεπαν στατιστικά σημαντικά τον θάνατο από καρδιαγγειακά και το ΕΜ,ανεξάρτητα από προηγούμενη CAD η άλλες μεταβλητές.

15 Μετανάλυση, 20 RCTs με στατίνες, μελετών έδειξε ότι η αντίστροφη σχέση των επιπέδων HDL-C με τον CVD κίνδυνο δεν μεταβάλλεται με την θεραπεία με στατίνες. Έτσι ο κίνδυνος που σχετίζεται με την χαμηλή HDL-C είναι ίδιος σε θεραπευόμενα με στατίνες και μη άτομα. Haseeb J et al, Ann Intern Med. 2010; 153:

16 Μελέτες αύξησης της HDL-C -VA-HIT: gemfibrozil 5 mg/dl HDL-C 11% στεφ. Επεισοδίων N Eng J Med 1999;341: ,JAMA 2001;285: Ηelsinki Heart Study *: gemfibrozil 8% HDL-C 24% Στεφ επεισοδίων ( ασχέτως LDL,TGL) N Eng J Med 1987;317: LRC-CPPT *: HDL-C Στεφ επεισοδίων JAMA. 1981;251: AFCAPS/TexCAPS *: μεγαλύτερη βελτίωση άτομα με χαμηλή HDL-C JAMA. 1998;279: PROSPER:μεγαλύτερη μείωση ΣΝ και ΑΕΕ υπερήλικες με χαμηλή HDL-C Lancet 2002;360: LOCAIT(αγγειογραφική): προόδου Στεφ βλαβών και Bypass (gemfibrozil) Circulation 1997;96: LCAS (αγγειογραφική): Fluvastatin αγγειογραφικού, κλινικού οφέλους σε χαμηλή HDL-C Circulation 1999;99: AFREGS: (αγγειογραφική): gemfibrozil,niacin, cholestyramin 38% HDL-C εξέλιξης ΣΝ, Στεφ επεισοδίων Ann Int Med 2005;142:95 -ARBITER 2: αύξησης αθηρωμάτωσης καρωτίδων(167 pts,niacin+statin) Circulation 2004;110: Evidence statements: Κλινικές μελέτες υποδηλώνουν,ότι αυξάνοντας τα επίπεδα της HDL-C μειώνεται ο κίνδυνος ΣΝ (Α2) Παραμένει όμως αδιευκρίνιστο εάν η αύξηση της HDL-C μειώνει τον κίνδυνο ΣΝ ανεξάρτητα από την μεταβολή των άλλων λιπιδίων η μη λιπιδικών προδιαθεσικών παραγόντων ATP III

17 CETP inhibitors: Αυξάνουν τα επίπεδα των μεγάλων,λιγότερο πυκνών HDL2, που μπορεί να οδηγούν σε αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης ανεξάρτητα από την pre-b-hdl και την οδό του ABCA1 ILLUSTRATE trial: Torcetrapib+atorvastatin 591/1188 (49,7) HDL 61% 2 έτη 61% ολικής θνησ/τας 1. Αύξηση της αρτηριακής πιέσεως κατά 4,6 mmhg 2. Παραγωγή μη καλώς λειτουργούσας HDL, αφού η αναστολή CETP οδηγεί σε παραγωγή α-hdl που δεν προτιμά την οδό της ABCA1 για την αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης. 3. Παραγωγή προφλεγμονοδών HDL,πιθανώς μέσω οξείδωσης των φωσφολιπιδίων 4. Μη αναμενόμενη αλληλεπίδραση μεταξύ Torcetrapib και atorvastatin JAMA 2007;298(7): Στις μελέτες του Torcetrapib αναγνωρίσθηκε : αλδοστερόνης, κορτικοστερόνης, ενδοθηλίνης-1. Μεταβολές ηλεκτρολυτών : K+, Na+, bicarbonate Funder JW. Hypertention 2010;55: Wierzbicki AS. Int J Pract. 2012;66,3:

18 Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non-invasive multimodality imaging (dal-plaque): a randomised clinical trial. ( Combined positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (NMR), in carotid atherosclerosis faild to show significant benefits on plaque inflammation content,or plaque compisition) Lancet 2011;3789(9802): Pts με ΣΝ η κίνδυνο ισοδύναμο με ΣΝ, και HDL-C,< 50 mg/dl και LDL-C < 100 mg/dlυπό στατίνη η και εζετιμίμπη, έλαβαν γιά 36 εβδομάδες Dalcetrapib 600 mg η placebo. CETP: 56% (P< 0,0001 με placebo) HDL-C: 31% (P< 0,0001 με placebo) ABP : χωρίς μεταβολή Δεν φάνηκε βελτίωση με το Dalcetrapib στην ενδοθηλιακή λειτουργικότητα που εκτιμήθηκε με το FMD. Dal-OUTCOMES Trial pts 4-12 εβδομάδες μετά ACS, dalcetrapib 600 mg vs placebo ( HDL 40%,μικρή δράση στην LDL) Πρωτογενές τελικό σημείο: στεφανιαίος θάνατος, ΕΜ μη θανατηφόρο, ασταθής στηθάγχη, ανάνηψη απο καρδιακή ανακοπή, ΑΕΕ αθηροθρομβωτικό. Μέχρι 1600 επεισόδια. Follow up 31 μήνες,1135 τελικά σημεία. 8,0% vs 8,3% (placebo) P= 0,52 N. Engl J. Med 2012;367:

19 National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) AIM-HIGH: 32 μήνες παρακολούθηση ( πρόωρη διακοπή) 3414 pts με ιστορικό ΣΝ, χαμηλή HDL-C και υψηλά TGL, υπό σιμβαστατίνη ( 515pts + εζετιμίμπη) niacin placebo Τελικό σημείο: θανατηφόρο και μη ΕΜ, ΑΕΕ, εισαγωγή για ACS, επαναγγείωση Τελικό σημείο, ετήσια επίπτωση. 5,8% νικοτινικό vs 5,6% εικονικό φάρμακο ΑΕΕ: 28 (1,6%) νικοτινικό vs 12 (0,7%) εικονικό φάρμακο ( LDL-C θεραπείας : mg/dl) Dr Susan B Shurin FDA: Δεν αλλάζει τις οδηγίες γιά το νικοτινικό επι του παρόντος

20 HPS2-THRIVE ( 26673pts, 3,9 έτη ) (ΌΧΙ κλινικό όφελος από το ERN/LRPT,όταν προστέθηκε σε άτομα με LDL-C 68 mg/dl ) ( HDL-C: 6 mg/dl η 14%) Simv+ezetrol +(ERN/LRPT) Τελικά σημεία: 15% 14,5% (Στεφ Θάνατος ΕΜ, 10% στεφ επαναγγείωση με ERN/LRPT ΑΕΕ, Επαναγγείωση) ERN/LRPT : 1,8% κ 3,7% μεγαλύτερος κίνδυνος νέου ΣΔ, και επιπλοκών από ΣΔ Διακοπή Φαρμ 17% 25% Αιτίες Δερματοπάθεια 1,2% 5,4% P<0,001 Γαστρεντερικό 1,7% 3,9% P<0,001 Υπεργλυκαιμία 0,4% 0,9% Μυοπάθεια 17 pts( 0,04% /έτος) 75 pts (0,16%/έτος) P<0,0001(RR 4,4) ( Κινέζοι RR 5,2) ( ραβδομυόλυση 5 pts 7 pts ) Eur Heart J 2013; doi; /eurheart j/eht055 ACC 2013

21 Πολυμορφισμός (SNP) του γονιδίου της ενδοθηλιακής λιπάσης που έχει σαν αποτέλεσμα HDL-C, δεν σχετίζεται με μείωση ΕΜ, πράγμα που σημαίνει ότι γενετικοί μηχανισμοί που αυξάνουν την HDL-C δεν επαρκούν από μόνοι τους για μείωση του κινδύνου ΕΜ.

22

23

24 Δευτερεύων στόχος θεραπείας όταν TGL > 200mg/dl ATP III Friedewald Formula: TC= LDL-C + VLDL-C + HDL-C Non HDL-C ( LDL-C+VLDL-C)= TC- HDL-C Κατηγορία Κινδύνου LDL NON-HDL (Στόχος (Στόχος mg/dl) mg/dl) ΣΝ ή Ισοδύναμό ΣΝ <100 η <70 <130 η <100 >2 ΠΠ και ΣΚ <20% <130 <160 < 1ΠΠ <160 <190 JAMA 2001; 285:

25 ΓΥΝΑΙΚEΣ Πρωτογενής πρόληψη. Υπολιπιδαιμική αγωγή, όχι σημαντική επίδραση στην ολική θνησιμότητα και CAD Petretta M, et al. Int J Cardiol 2010;138:25-31 CTT. Collaboration. Lancet. 2010;376: JUPITER: 12% RR ολικής θνησιμότητας με στατίνες σε high risk χωρίς CVD BMJ. 2009;338:b 2376 Δευτερογενής πρόληψη. CV επεισοδίων ( 26% CV mortality, 29% MI, 20% CAD events) με υπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή. Όχι μείωση της ολικής θνησιμότητας Όφελος όμοιο σε και. CΤT. Collaboration. Lancet. 2010;376: JAMA. 2004;291`:

26 ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ (> 65 ετών) 2/3 με 3/4 κλινικά εκδηλωμένη CAD η υποκλινική αθηρωμάτωση. 25% των και 42% των >65 ετών με TC>240 mg/dl. Πρωτογενής πρόληψη. CV νοσηρότητας (ΑΕΕ,ΕΜ) με φαρμακευτική υπολιπιδαιμική αγωγή. Δεν αυξάνει την επιβίωση (Μετανάλυση) BMJ 2009;338:b % Στ θνητότητα,μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ, ΌΧΙ την ολική θνησιμότητα PROSPER. Lancet 2002;360: Όχι διαφορά στην RRR μεταξύ ηλικιωμένων και νεοτέρων ατόμων. Lancet 2010;376: Δευτερογενής πρόληψη. 4S : 35% ολική θνησιμότητα 42% στεφανιαία θνητότητα ( 60 ετών) CARE: 32% στεφ επεισόδια, 42% στεφ θάνατος, 40% Α.Ε.Ε. Ann Intern Med 1998;128:681-9 >80 ετών πολύ περιορισμένες αποδείξεις για όφελος υπολιπιδαιμικής φαρμακευτικής αγωγής. Σουηδική καταγραφή μετα ΕΜ.. Στατίνες: CV θνητότητας στους υπερήλικες χωρίς αύξηση καρκίνου J.Am Coll Cardiol. 2010;55:1342-9

27 Επέμβαση στον κίνδυνο πολύ ηληκιωμένων: Ο σημαντικότερος παράγων CVD κινδύνου είναι η ηλικία, η οποία αντανακλά τον χρόνο έκθεσης στους παράγοντες κινδύνου. Έτσι ο πολύ ηλικιωμένος που καπνίζει,βάσει των πινάκων κινδύνου. είναι υποψήφιος για φαρμακευτική θεραπεία,έστω και αν έχει ικανοποιητικά επίπεδα ΑΠ και λιπιδίων. Σήμερα αυτό δεν υποστηρίζεται από τις μελέτες, αλλά συνιστάται έντονη αλλαγή τρόπου ζωής όπως διακοπή καπνίσματος σαν πρώτη προτροπή.

28 Χ.Ν.Α και Υπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή Στάδιο 2 και 3 : ευεργετική επίδραση στατινών PPP: Μεγαλύτερο όφελος σε ΧΝΑ και ΣΔ. 20% θνησιμότητας J Am Soc Nephrol 2005;16: HPS: 11% απόλυτος κίνδυνος σε CKD 5,4% απόλυτος κίνδυνος σε όλο τον πληθυσμό Lancet 2003;361: Στάδιο 4-5 4D : 1200 pts με ΣΔ και αιμοκάθαρση : ατορβαστατίνη χωρίς όφελος N Engl J Med 2005;353: AURORA: 2276 pts με αιμοκάθαρση : ροσουβαστατίνη χωρίς όφελος N Engl J Med 2009;360: SHARP : 9500 pts high risk με CKD : σιμβαστατίνη+εζετιμίμπη 17% μείζονα αθηροσκληρωτικά συμβάματα 15,3 μείζονα αγγειακά συμβάματα Am Heart J. 2010;160:785-94

29

30

31 Στατίνες και εμφάνιση Σ.Δ. JUPITER: 26% επίπτωση ΣΔ με 20 mg Rosuvastatin σε 2 έτη 77% των pts με Rosuv που ανέπτυξαν Σ.Δ. είχαν IR στην αρχή της μελέτης Ridker PM.et al. N. Engl. J. Med 2008;359: PROSPER: 32% επίπτωση ΣΔ με Pravastatin Μέση ηλικία 75 έτη, ( το ΜΣ έχει μεγαλύτερη επίπτωση σε μεγάλες ηλικίες) Shepherd J et al. Lancet 2002; 360: Ασθενείς με 3 η 4 ΠΠ από IFG, παχυσαρκία, TGL, ΑΥ, παρουσιάζουν ηυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση Σ.Δ. έναντι αυτών χωρίς η μόνο με ένα ΠΠ. Waters DD. et al. J Am Coll Cardiol 2011; 57:

32 Φαρμακευτική θεραπεία: Νέες κατηγορίες φαρμάκων

33 Mipomersen: 29/1/2013 έγκριση από FDA για HoFH, άπαξ εβδομαδιαίως υποδόρια, ως επιπρόσθετη αγωγή σε άλλη φαρμακευτική και διαιτητική αγωγή.

34 MTP Inhibitors (Microsomal triglyceride transfer protein) : Lomitapide (Juxtapid) 29 pts HoFH, 76 εβδομάδες, υπολιπιδαιμιική αγωγή+ Lomitapide 5 mg - 60 mg LDL-C: 50% στις 26 εβδομάδες με Lomitapide Παρενέργειες: γαστρεντερικό (93% των pts):διάρροια, ναυτία, έμετος, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος % των pts: απώλεια βάρους, δυσφορία πεπτικού, φούσκωμα, δυσκοιλιότητα, ALT, θωρακαλγία, αδυναμία, κόπωση, ρινοφαρυγγίτις. Lancet. Nov 2, /12/2012 : FDA έγκριση σαν επιπρόσθετη αγωγή σε δίαιτα + υπολιπιδαιμική αγωγή η LDL- αφαίρεση, για μείωση της LDL-C, TC, Apo B, non-hdl-c Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα : δεν έχει αποδειχθεί η δράση του φαρμάκου Παιδιά : μη τεκμηριωμένη ασφάλεια

35 PCSK 9 inhibitors: 1.antibodies, 2.short interfering RNA, 3.antisense oligonucleotides PCSK9: πρωτεάση που συνδέει τους LDL- υποδοχείς και προάγει την αποδόμησή τους, κανονίζοντας έτσι τον μεταβολισμό των LDL. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε έντονη δραστικότητα των PCSK9 είναι σπάνιες και εκδηλώνονται σαν FH. Αντίθετα μεταλλάξεις μη λειτουργικές ( loss-of-function) που είναι συχνότερες,προάγουν χαμηλή LDL-C και αθηροπροστασία. Soutar AK. Naoumova RP. Nature Clinical Practice. 2007;4:

36 Τι γνωρίζουμε σήμερα για τα επίπεδα LDL: - Υπάρχει σκεπτικισμός εάν τα πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-C μετά επιθετική μείωση με στατίνες συνοδεύονται με ανεπιθύμητα αποτελέσματα. N Engl J Med 2005; 352: Nομάδες ζώντας από το κυνήγη,έχουν TC: mg/dl, LDL-C:50-80 mg/dl και σχεδόν ανύπαρκτη ΣΝ. - Η LDL-C στα νεογνά. 57 mg/dl με εύρος mg/dl. Η ηλικιακή αυτή περίοδος χαρακτηρίζεται απο κυτταρική διαίρεση και ηυξημένες απαιτήσεις σε TC. Am J Cardiol 2005;96(suppl) 60E-66E - Γενετικές μεταλλάξεις που επηρεάζουν τα επίπεδα LDL-C,όπως μεταλλάξεις του PCSK 9, συνοδεύονται από πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-C,πολύ χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο και ηυξημένο προσδόκιμο επιβίωσης. Hum Mutat 2009;30: Κλινικές μελέτες :λιγότερα καρδιαγγειακά συμβάματα σε πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-C Lancet. 2005;366: ASTEROID. Am J Cardiol 2009;104:29-35 IDEAL. Am J Cardiol 2009;103: TNT. Am J Cardiol 2007;100:747-52

37 Summary of reports supporting the clinical benefits of lowering LDL-C to levels < 70 mg/dl Investigators Study Population Follow-up Lowest Achieved LDL Key Results on Treatment Study Treatment Kim et al: None LaRosa et al: A (10) vs A (80) Wiviott et al : P (40) vs A (80) Hsia et al: R (20) vs placebo CTT: Statin vs placebo (2 trials) more vs less intensive statin TVR: target vessel revascularization MACCE: major adverse cardiac and cerebrovascular events Am J Cardiol 2013

38 Επιθυμητή LDL-C : < 70 mg/dl η καλύτερα < 50 mg/dl ; ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

39

40

41 Στατίνες και Σ.Δ.: πιθανές ερμηνείες - Θεωρητικά οι στατίνες βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω των αντιφλεγμονωδών δράσεών τους, διότι οι δείκτες φλεγμονής και οι προφλεγμονώδεις κυττοκίνες συνδέονται με IR. Έτσι η σχέση των στατινών με τον ΣΔ ερμηνεύεται μέσω άλλων μηχανισμών. -Μείωση της adiponectin αντιαγγειογενετικής κ αντιπολλαπλασιαστικής δράσης IR -In vivo σε ζώα: atorv: έκφρασης του insoulin- responsive glucose transporter 4 (GLUT 4) Η των ισοπρενοειδών η των σημάτων της ινσουλίνης μπορεί να προκαλούν IR. -Έλλειψη κυτταρικής χοληστερόλης εξασθένιση της λειτουργικότητας των Beta- cell - βιοσύνθεσης ubiquinones παραγωγής ATP και απελευθέρωσης ινσουλίνης Cleveland Clinic J Medicine 2012;79:

42 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration Μετανάλυση δεδομένων 26 τυχαιοποιημένων μελετών ( pts) ( 5 trials: pts, follow up 5,1 years. Έντονη vs λιγότερο έντονης θεραπείας με στατίνη) ( 21 trials: pts, follow, up 4,8 years. Στατίνη vs εικονικό φάρμακο) -Η μείωση των μειζώνων αγγειακών επεισοδίων είναι ευθέως ανάλογη με την επιτευχθείσα απόλυτη μείωση της LDL-C, με επιπρόσθετο όφελος απο την έντονη θεραπεία με στατίνες ακόμη και αν η LDL-C ήταν ήδη < 2 mmol/l. - Γιά κάθε 1 mmol/l μείωση LDL-C : κινδύνου αποφρακτικού αγγειακού επεισοδίου κατά 1/5 ασχέτως αρχικής LDL-C 2-3 mmol/l LDL-C κινδύνου 40-50% ( χωρίς αύξηση επίπτωσης καρκίνων) Lancet 2010; 376:

43

44

45

46

47 Αλλαγές τρόπου ζωής και λιπιδαιμική εικόνα LDL-C: SFAs: 1% της ενέργειας από SFAs 0,8-1,6 mg/dl LDL-C 1% ενέργειας από SFAs, αντικατάσταση από MUFA 1,6 mg/dl LDL-C 1% ενέργειας από SFAs, αντικατάσταση από PUFA 2 mg/dl LDL-C SFAs, αντικατάσταση από n-3 PUFA, χωρίς άμεση υποχοληστερολαιμική δράση 1% ενέργειας από SFAs, αντικατάσταση από υδατάνθρακες 1, 2 mg/dl LDL-C 10 Kg απώλειας βάρους παχυσάρκων 8 mg/dl LDL-C TGL: Δίαιτα πλούσια σε MUFA αντί SFAs βελτίωση ευαισθησίας σε ινσουλίνη ( αυτό συμβαίνει παράλληλα με μείωση των TGL) Υδατάνθρακες με χαμηλά επίπεδα πέψης και απορρόφησης,μετριάζουν τις επιβλαβείς επιδράσεις πλούσιας σε υδατάνθρακες δίαιτας. Απώλεια βάρους βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνει τα TGL Ποσότητα > των 2 ποτών /ημερησίως TGL HDL-C: SFAs : HDL-C όπως και την LDL-C. Trans FA HDL-C και LDL-C. MUFA αντί SFAs ; Ουδέτερη δράση n-6 PUFA: ελαφρά αύξηση n-3 PUFA: <5% δράση στην HDL-C Υδατάνθρακες αντικαθιστώντας λίπος HDL C 4 mg/dl για αντικατάσταση 10% της ενέργειας ( υδατάνθρακες με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη και πλούσιοι σε ίνες μικρή δράση στην HDL-C) Μείωση ΣΒ : 0,4 mg/dl για κάθε Kg. Άσκηση: 3,1-6mg/dl Διακοπή καπνίσματος : 5-10% της HDL-C Atherosclerosis 2011;217s: S1-S44

48 MTP facilitates the transfer of triglycerides from their site of synthesis in the membrane of the ER to apolipoprotein B (apo B) during the assembly Role of MTP in the Assembly of apo B- containing Lipoproteins

49 Role of MTP in the Assembly of apo B- containing Lipoproteins

50 MTP Inhibition Predicted to Reduce Production of Both Chylomicrons and VLDL Diet Source triglycerideee cholesterol Intestinal Cell apo B-48 MTP Chylomicron Liver Source triglyceride cholesterol Liver Cell apo B-100 MT P VLDL 5 0

51 Η σχέση ανάμεσα στον CHD κίνδυνο και τη μεταβολή των επιπέδων της LDL-C και HDL-C 1% μείωση στην LDL-C μειώνει τον CHD κίνδυνο κατά 1% 1% αύξηση στην HDL-C μειώνει τον CHD κίνδυνο κατά 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No

52 CRP : Προσδιορίζει τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο ανεξάρτητα από τους κλασικούς προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου -Στο Μεταβολικό Σύνδρομο, ανάλογα με τους ΠΚ, ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι σχετικά ανομοιογενής. Framingham Study. Alberti K.G. Lancet 2005;366: CRP: Αναγνωρίζει άτομα με ΜΣ,με ηυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ridker PM et al Circulation 2003;107: 391-7

53 Οι νέοι βιοδείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου πρέπει να πληρούν τα εξής: α. Να προσθέτουν στη πρόγνωση του κινδύνου πέραν των παραδοσιακών ΠΚ β. Να βελτιώνουν την διαστρωμάτωση του κινδύνου γ. Να επηρεάζει, ο προσδιορισμός τους, την κλινική απόφαση αλλά και την πορεία του ασθενούς Genest J. Can J Cardiol 2010;26 (Suppl A) 41A-44A

54 Η κριτική των αλγορίθμων της Framingham για την εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, είναι κυρίωςγιά άτομα ενδιαμέσου κινδύνου,τα οποία αποτελούν το 25%- 40% του πληθυσμού και για τα οποία οι οδηγίες,όσον αφορά την ενδεικνυόμενη θεραπεία είναι περιορισμένες. Ambareesh MD et al Clin Cardiol 2010;34,4, % των στεφανιαίων επεισοδίων συμβαίνουν σε άτομα χωρίς κύριους προδιαθεσικούς παράγοντες. Khot UN et al J.A.M.A. 2003; 290 (7) :

55 Framingham group study: έδειξε ότι η προσθήκη στα υπάρχοντα μοντέλα κινδύνου των καινούργιων βιοδεικτών κινδύνου,όπως η CRP, πολύ λίγα προσφέρει στην εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Wilson PW. et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008; 1: 92-97

56 PCSK 9 inhibitors: (antibodies, short interfering RNA, antisense oligonucleotides) PCSK9: πρωτεάση που συνδέει τους LDL- υποδοχείς και προάγει την αποδόμησή τους, κανονίζοντας έτσι τον μεταβολισμό των LDL. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε έντονη δραστικότητα των PCSK9 είναι σπάνιες και εκδηλώνονται σαν FH. Αντίθετα μεταλλάξεις μη λειτουργικές ( loss-of-function) που είναι συχνότερες,προάγουν χαμηλή LDL-C και αθηροπροστασία.

57 Είναι σημαντικό να τονισθεί, ότι τα μοντέλα πρόγνωσης κινδύνου στοχεύουν σε ασυμπτωματικά άτομα ενδιαμέσου και υψηλού κινδύνου. Παρ όλα αυτά το 1/3 περίπου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων συμβαίνει σε άτομα που με τα σημερινά μοντέλα κινδύνου χαρακτηρίζονται χαμηλού κινδύνου

58 Αλλαγές τρόπου ζωής και λιπιδαιμική εικόνα LDL-C: SFAs: 1% της ενέργειας από SFAs 0,8-1,6 mg/dl LDL-C 1% ενέργειας από SFAs, αντικατάσταση από MUFA 1,6 mg/dl LDL-C 1% ενέργειας από SFAs, αντικατάσταση από PUFA 2 mg/dl LDL-C SFAs, αντικατάσταση από n-3 PUFA, χωρίς άμεση υποχοληστερολαιμική δράση 1% ενέργειας από SFAs, αντικατάσταση από υδατάνθρακες 1, 2 mg/dl LDL-C 10 Kg απώλειας βάρους παχυσάρκων 8 mg/dl LDL-C TGL: Δίαιτα πλούσια σε MUFA αντί SFAs βελτίωση ευαισθησίας σε ινσουλίνη ( αυτό συμβαίνει παράλληλα με μείωση των TGL) Υδατάνθρακες με χαμηλά επίπεδα πέψης και απορρόφησης,μετριάζουν τις επιβλαβείς επιδράσεις πλούσιας σε υδατάνθρακες δίαιτας. Απώλεια βάρους βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνει τα TGL Ποσότητα > των 2 ποτών /ημερησίως TGL HDL-C: SFAs : HDL-C όπως και την LDL-C. Trans FA HDL-C και LDL-C. MUFA αντί SFAs ; Ουδέτερη δράση n-6 PUFA: ελαφρά αύξηση n-3 PUFA: <5% δράση στην HDL-C Υδατάνθρακες αντικαθιστώντας λίπος HDL C 4 mg/dl για αντικατάσταση 10% της ενέργειας ( υδατάνθρακες με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη και πλούσιοι σε ίνες μικρή δράση στην HDL-C) Μείωση ΣΒ : 0,4 mg/dl για κάθε Kg. Άσκηση: 3,1-6mg/dl Διακοπή καπνίσματος : 5-10% της HDL-C Atherosclerosis 2011;217s: S1-S44

59

60

61

62 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration Μετανάλυση δεδομένων 26 τυχαιοποιημένων μελετών ( pts) ( 5 trials: pts, follow up 5,1 years. Έντονη vs λιγότερο έντονης θεραπείας με στατίνη) ( 21 trials: pts, follow, up 4,8 years. Στατίνη vs εικονικό φάρμακο) -Η μείωση των μειζώνων αγγειακών επεισοδίων είναι ευθέως ανάλογη με την επιτευχθείσα απόλυτη μείωση της LDL-C, με επιπρόσθετο όφελος απο την έντονη θεραπεία με στατίνες ακόμη και αν η LDL-C ήταν ήδη < 2 mmol/l. - Γιά κάθε 1 mmol/l μείωση LDL-C : κινδύνου αποφρακτικού αγγειακού επεισοδίου κατά 1/5 ασχέτως αρχικής LDL-C 2-3 mmol/l LDL-C κινδύνου 40-50% ( χωρίς αύξηση επίπτωσης καρκίνων) Lancet 2010; 376:

63

64 Οφελούνται, όσον αφορά την επιπλέον μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, οι δυσλιπιδαιμικοί με ηυξημένα τριγλυκερίδια,ενώ ευρίσκονται σε αγωγή με στατίνη, από την προσθήκη δευτέρου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου που στοχεύει στα τριγλυκερίδια η στις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτείνες ; JELIS ( Japan EPA Lipid Intervetion Study). Υποομάδα πρωτογενούς πρόληψης (80% του πληθυσμού της μελέτης). Αρχική τιμή: TGL >150 mg/dl και HDL-C < 40 mg/dl CVD risk Statin + EPA 53% CVD risk,σε σχέση με μονοθεραπεία με στατίνη ( Δόση EPA 1,8 gr/day, TGL 5% μεταξύ των ομάδων) Saito Y et al : Atherosclerosis 2008; 200:

65 Εντερική απορρόφηση χοληστερόλης Η απορρόφηση πρακτικά είναι τριφασική: Πρώτη φάση: πέψη και υδρόλυση διαιτητικών λιπιδίων, διάλυση και είσοδος χοληστερόλης και άλλων στερολών στο μικκύλιο. Δεύτερη φάση :οι στερόλες απελευθερούνται από τα μικκύλια στην επιφάνεια της ψηκτροειδούς παρυφής των εντεροκυττάρων,προσλαμβάνονται από τα κύτταρα μέσω μηχανισμού που ευοδώνεται από την NPC1L1 πρωτείνη Τρίτη φάση (ενδοκυτταρική):η χοληστερόλη στο εντεροκύτταρο επαναεστεροποιείται και συσσωματούται στα νεογενή χυλομικρά που εκκρίνονται την λέμφο. ( οι φυτοστερόλες και φυτοστανόλες που εισέρχονται στο εντεροκύτταρο ταχέως βγαίνουν πάλι στον αυλό του εντέρου μέσω της δράσης 2 μεταφορέων (ΑBC) G5 και G8 (Αδενοσινο τριφωσφορική binding cassette G5, G8 )

66 Lancet 2005;366:

67 Imaging methods in CVD prevention: should be considered in persons at moderate CVD risk European Guidelines on Cardiovascular disease prevention in clinical practice.

68 Euroaspire III: ασυμπτωματικοί υψηλού κινδύνου άτομα (57,7% ) Κάπνισμα : 16,9% ΔΜΣ>30 Kg/m2 : 43,5% ΑΠ 140/90 η 130/80 ΣΔ, : 66,4% TC 190 mg/dl η TC 170 mg/dl ΣΔ : 30,2% Ρύθμιση Π.Π. Πολύ πτωχή - 26,3% των υπερτασικών με φάρμακα, στον στόχο - 30,6% με υπολιπιδαιμική αγωγή,στον στόχο - 39,9% είχαν HbA1c 6,1% Kosteva K et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010;17(5):530-40

69

70 Δράσεις του τρόπου ζωής στα επίπεδα και στη σύνθεση της HDL Θεραπευτική παρέμβαση % αύξηση HDL μηχανισμός δράσης -Αεροβική άσκηση 5-10 προ-β-hdl, ( 2 μήνες >120λ/εβδ) αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης LPL, αθηροπροστατευτικά κλάσματα -Διακοπή καπνίσματος 5-10 LCAT αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης CETP -Απώλεια βάρους 0,35 mg/dl ανά Kgr ΣΒ LCAT LPL αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης -Κατανάλωση αλκοόλ 5-15 ABCA1 (3 εβδομάδες) apo A1, παραοξονάσης CETP -Δίατα (ω3,ω6, μονοακόρεστα) 0-5 LDL/HDL βελτίωση αθηροπροστατευτικών κλασμάτων

71 European Guidelines on Cardiovascular disease prevention in clinical practice. TOTAL RISK Eur Heart J. 2012

72 Εξέταση αίματος για έλεγχο λιπιδίων Άνδρες: 40 ετών Γυναίκες : 50 ετών η μετά την εμμηνόπαυση Άσχετα Ηλικίας : άτομα με ΣΔ, οικογενειακό ιστορικό πρωίμου ΣΝ, η οικογενειακό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias Atherosclerosis 2011;217s: S1-S44

73 Olsson AG et al : MIRACL trial; Eur Heart J 2005; 26:

74 Grundy SM. Η έντονη μείωση της LDL-C,μειώνει τον κίνδυνο κλινικών επεισοδίων 40%-50% Παραμένει ένας υπολειπόμενος κίνδυνος 50-60%,που τροποποιείται με ρύθμιση των άλλων γνωστών ΠΚ Circulation 2008;117:

75

76 Cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitors Torcetrapib Dalcetrapib Anacetrapib Evacetrapib ( Vaccines against CETP: όχι καλά αποτελέσματα στον άνθρωπο. απεσύρθηκαν.)

77 Biomarkers of risk: may be used in persons at moderate CVD risk. European Guidelines on Cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2012

78 Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) MTP is a heterodimer complex expressed in the liver and small intestines MTP is an intracellular lipid-transfer protein found in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER), where it binds and shuttles individual lipid molecules Normal concentrations and function of MTP are necessary for the proper assembly and secretion of apo B-containing lipoproteins in the liver and intestines In view of the role of MTP in lipoprotein synthesis, MTP inhibition has been studied as a possible treatment for hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and mixed lipid disorders.

79

80

81 Levels of total CV risk

82

83 Κατηγορία κινδύνου Ορίζεται ως Επιθυμητή LDL-C Προηγούμενο ATP III Κλινικές μελέτες Επιθυμητή : < 100 mg/dl Επιθυμητή:<100 mg/dl Υψηλός κίνδυνος CHD or CHD Ισοδύναμος κίνδυνοσ (Optional:< 70 mg/dl) Αρχική: 100 mg/dl Αρχική: 130 mg/dl (Optional: ) PROVE-IT HPS ( Optional:<100mg/dl) Επιθυμητή : < 130 mg/dl 2+ Π.Π (Optional:< 100 mg/dl) Επιθυμητή:<130 mg/dl ASCOT-LLA Μέτρια υψηλός κίνδυνος (10 ετής κίνδυνος 10-20%) Αρχική: 130 mg/dl Αρχική: 130 mg/dl ALLHAT HPS (Optional:< mg/dl) Επιθυμητή : < 130 mg/dl Επιθυμητή:<130 mg/dl Μέτριος κίνδυνος 2+ Π.Π (10 ετής κίνδυνος<10%) Αρχική: 160 mg/dl Αρχική: 160 mg/dl ASCOT PROSPER Επιθυμητή : < 160 mg/dl Επιθυμητή:<160 mg/dl Χαμηλότερος κίνδυνος 0-1 Π.Π. Αρχική: 190 mg/dl (Optional: mg/dl) Αρχική: 190 mg/dl (Optional: ) N/A

84

85

86 Η σχέση ανάμεσα στον CHD κίνδυνο και τη μεταβολή των επιπέδων της LDL-C και HDL-C 1% μείωση στην LDL-C μειώνει τον CHD κίνδυνο κατά 1% 1% αύξηση στην HDL-C μειώνει τον CHD κίνδυνο κατά 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No

87 Η σχέση ανάμεσα στον CHD κίνδυνο και τη μεταβολή των επιπέδων της LDL-C και HDL-C 1% μείωση στην LDL-C μειώνει τον CHD κίνδυνο κατά 1% 1% αύξηση στην HDL-C μειώνει τον CHD κίνδυνο κατά 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No

88 -HDL-C < 35 mg/dl :16-18%, 3-6% -HDL-C < 40 mg/dl : 22% του πληθυσμού της μελέτης % των στεφανιαίων επεισοδίων σε άτομα με HDL-C < 40 mg/dl Framingham Study. JAMA 1986;256(20)

89

90

91 Friedewald Formula: TC= LDL-C + VLDL-C + HDL-C Non HDL-C ( LDL-C+VLDL-C)= TC- HDL-C