ΜΙΚΤΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ: ΜΕΓΙΣΤΗ ΔΟΣΗ ΣΤΑΤΙΝΗΣ Ή ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΔΟΣΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ Ή ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ;

Transcript

1 ΜΙΚΤΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ: ΜΕΓΙΣΤΗ ΔΟΣΗ ΣΤΑΤΙΝΗΣ Ή ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΔΟΣΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ Ή ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ; Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

2 DISCLOSURES Συμμετοχή σε εκπαιδευτικές δραστηριότητες: ASTRA- ZENECA, PFIZER, ΒΙΑΝΕΞ, MSD, LILLY, WIN- MEDICA, ABBOTT, NOVARTIS Συμβουλευτικές υπηρεσίες: ASTRA-ZENECA, MSD, AMGEN

3 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Ασθενής 55 ετών (ΒΜΙ 31 Kg/m 2 ) με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου λαμβάνει ατορβαστατίνη 20 mg/ημέρα και έχει: T-CHOL 161 mg/dl, LDL CHOL 80 mg/dl, TGs 234 mg/dl, HDL CHOL 34 mg/dl και non HDL CHOL 127 mg/dl

4 1 η ΕΡΩΤΗΣΗ: Ο ασθενής έχει LDL-C 80 mg/dl όπως υπολογίζεται από την εξίσωση του Friedwald. Πόσο κοντά στην πραγματικότητα είναι αυτή η τιμή;

5

6 2 η ΕΡΩΤΗΣΗ: Η παρουσία μικτής δυσλιπιδαιμίας αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο σε αυτόν τον ασθενή;

7 CUMULATIVE HAZARDS OF ANY CVE BY ON- TREATMENT TGs IN THE IDEAL AND TNT STUDIES 33% *p <0.001 Am J Cardiol 2009;104:459-63

8

9 3 η ΕΡΩΤΗΣΗ: Ποιος είναι ο κύριος στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής στο συγκεκριμένο ασθενή;

10

11 ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ TRG >200 mg/dl ΚΥΡΙΟΣ ΣΤΟΧΟΣ: Η μείωση της LDL CHOL ΔΕΥΤΕΡΕΥΩΝ ΣΤΟΧΟΣ: Η μείωση της non HDL CHOL

12 TC = HDL-C + LDL-C + VLDL-C non HDL-C = TC HDL-C = LDL-C + VLDL-C = + 30 mg/dl non HDL-C LDL-C

13

14 4 η ΕΡΩΤΗΣΗ: ΠΟΙΟ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ΕΠΟΜΕΝΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΒΗΜΑ; 1) Μόνο υγιεινοδιαιτητικά μέτρα 2) Μέγιστη δόση στατίνης: ΑΤΟΡΒΑ 80 ή ΡΟΣΟΥΒΑ 40 mg 3) Προσθήκη φαινοφιμπράτης NT 145 mg 4) Προσθήκη νικοτινικού οξέος 2 g 5) Προσθήκη Ω-3 λιπαρών οξέων 2 g 6) Προσθήκη εζετιμίμπης 10 mg

15 1. ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ

16 ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΔΥΣΜΕΝΩΣ ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL-C Παχυσαρκία-Καθιστική ζωή-κακή διατροφή Κάπνισμα Σακχαρώδης διαβήτης Υποθυρεοειδισμός Χρόνια νεφρική νόσος Κατάχρηση αλκοόλ Φάρμακα

17 2. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΓΙΣΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΜΙΑΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ

18 Statin development: Evolution towards more powerful molecules Change in LDL-C from baseline (%) mg * 20 mg 40 mg Rosuvastatin mg 20 mg 40 mg 80 mg atorvastatin mg 20 mg 40 mg 80 mg simvastatin mg 20 mg 40 mg pravastatin 1993 *p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:

19 ROSUVASTATIN vs. Άλλες στατίνες επίδραση σε Triglycerides The STELLAR Study Dose (mg) Change in TG from baseline (%) * Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin *p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:

20 LS mean (SE) % change from baseline Change in HDL-C with statins Results from the VOYAGER individual patient data meta-analysis n=670 n=11690 n=3553 n=2983 n=7837 n=3908 n=1324 n=2072 n=165 n=2929 n=548 n=479 Barter et al. J Lipid Res 2010; 51: N=33, Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Dose, mg

21 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 40 mg LDL CHOL 68 mg/dl ( κατά 15%) TRG 210 mg/dl ( κατά 10%) HDL CHOL 35 mg/dl ( κατά 3%) Non HDL CHOL 110 mg/dl ( κατά 13%)

22 TNT: Επίδραση της θεραπείας στο πρωτογενές τελικό σημείο ΚΑ Θάνατος, μη-θανατηφόρο ΕΜ, αναταχθείσα ανακοπή, ΑΕΕ Ατορβαστατίνη 10 mg Μείζον ΚΑ Σύμβαμα (%) % ελάττωση κινδύνου Ατορβαστατίνη 80 mg Έτη HR = 0.78 ( ) P < LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:

23 3. ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗΣ NT 145 mg

24 ATORVA 20 mg + FENOFIBRATE 145 mg LDL CHOL 70 mg/dl ( κατά 12%) TGs 175 mg/dl ( κατά 25%) HDL CHOL 37 mg/dl ( κατά 10%) non HDL CHOL 105 mg/dl ( κατά 17%)

25 The first study to evaluate adding an LMA to a statin in patients with T2DM at goal for LDL-C The only placebo-controlled, double-blind arm of the ACCORD Programme Simvastatin mg + Fenofibrate 160 mg** (n=2,765) ACCORD Lipid 5,518 patients with T2DM Simvastatin mg* Simvastatin mg + Placebo (n=2,753) Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. ACCORD Study Group. N Engl J Med Epub. Month 1 Mean 4.7-year follow-up LMA: lipid-modifying agent *According to patients LDL-C levels and CVD history **Bioequivalent to 200 mg micronised and 145 mg nanocrystal. Patients whose egfr was ml/min/1.73 m 2 received a lower dose of fenofibrate, corresponding to 1/3 of the normal daily dose

26 ACCORD Lipid primary macrovascular outcome (CV death + nonfatal MI + nonfatal stroke) Absence of difference between groups AC36 Proportion with Event (%) p= Placebo Fenofibrate No. At Risk Fenofibrate Placebo Years ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

27 31% reduction in major CV events in patients with elevated TG and low HDL-C ACCORD Lipid Fenofibrate was associated with a reduction in major CV events* in the subgroup of dyslipidaemic patients (TG 204 mg/dl and HDL-C 34 mg/dl) 18 31% RRR Simvastatin (n=456) Proportion with Event TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) Simvastatin + Fenofibrate (n=485) HR 0.69, ARR 4.95% RRR: relative risk reduction 20 of these patients need to be treated for 5 years to prevent one event (NNT = 20) *Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ARR: absolute risk reduction 17.32% ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub %

28 Reduction in CV events*: fibrate studies Study (fibrate) ACCORD (fenofibrate/ simvastatin) Primary endpoint patients) (all -8% (p=0.32) Lipid criteria (mmol/l) TG HDL- C % Primary endpoint (Lipid subgroup) FIELD (fenofibrate) -11% (p=0.16) TG Low -27% HDL-C (p=0.005) BIP (bezafibrate) -7.3% (p=0.24) TG HDL- C % (p=0.02) HHS (gemfibrozil) -34% (p<0.02) TG>2.3 + LDL/HDL >5.0-71% (p<0.005) *Comparator treatments: simvastatin in ACCORD Lipid and placebo in other studies; <1.03 in men and <1.29 in women

29 4. ΠΡΟΣΘΗΚΗ NIKOTINIKOY OΞΕΟΣ 2 g

30 ATORVA 20 mg + ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ 2 g LDL CHOL 66 mg/dl ( κατά 18%) TGs 175 mg/dl ( κατά 25%) HDL CHOL 41 mg/dl ( κατά 20%) non HDL CHOL 101 mg/dl ( κατά 20%)

31 AIM-HIGH Open-Label Run-In: Up- Titrate Niacin from 500mg to 2,000mg/day 4-8 weeks R ER Niacin mg/day simvastatin Placebo mg/day simvastatin Adjust simva to LDL mg/dl Follow to end of study Months Relative to Randomization

32 Cumulative % with Primary Outcome Primary Outcome Combination Therapy Monotherapy HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21 Log-rank P value= % 16.2% Monotherapy Combination Therapy N at risk Time (years)

33

34 Effect of ERN/LRPT on SERIOUS adverse events (median follow-up 3.9 years) Diabetic complication Excess p value 3.7% < New onset diabetes Infection Gastrointestinal Musculoskeletal Heart failure Bleeding Skin ERN/LRPT Active Placebo 1.8% < % < % < % % % % Percentage of patients

35 Patients suffering events (%) Effect of ERN/LRPT on MAJOR VASCULAR EVENTS Risk ratio 0.96 (95% CI ) Logrank P= % 14.5% 10 5 Placebo ERN/LRPT Years of follow-up

36 5. ΠΡΟΣΘΗΚΗ Ω-3 ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ 2 g

37 ATORVA 20 mg + Ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ 2 g LDL CHOL 80 mg/dl (-) TGs 187 mg/dl ( κατά 20%) HDL CHOL 34 mg/dl (-) non HDL CHOL 117 mg/dl ( κατά 8%)

38 Μελέτη GISSI-P: Δευτερογενής Πρόληψη μετά από Έμφραγμα Μυοκαρδίου GISSI-P trial: Lancet 1999 GISSI-P trial: Lancet 1999

39 Μελέτη JELIS JELIS study: Lancet 2007;367

40 6. ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗΣ 10 mg

41 ATORVA 20 mg + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 10 mg LDL CHOL 64 mg/dl ( κατά 20%) TGs 210 mg/dl ( κατά 10%) HDL CHOL 34 mg/dl (-) non HDL CHOL 106 mg/dl ( κατά 16%)

42

43 5 η ΕΡΩΤΗΣΗ: Υπάρχουν συγκριτικές μελέτες από τη καθημέρα κλινική πράξη;

44 Ασθενείς (n=90) Patients with mixed hyperlipidemia treated with a conventional statin dose and had not achieved lipid targets Επίσκεψη: Εβδομάδα: HIGH DOSE ROSUVASTATIN (40 mg) (n=32) ADD-0N FENOFIBRATE (200 mg) (n=32) ADD-ON NICOTINIC ACID (ER)/LAROPIPRANT (2 g/40 mg) (n=26) Run in / eligibility Lipids Safety Lipids Safety

45

46 Ασθενείς (n=90) Patients with mixed hyperlipidemia HIGH DOSE ROSUVASTATIN (40 mg) (n=30) LOW DOSE ROSUVA (10 mg) + FENO (200 mg) (n=30) LOW DOSE ROSUVA (10 mg) + Ω-3 FAs (2 g) (n=30) Επίσκεψη: Εβδομάδα: Run in / eligibility Lipids Safety Lipids Safety

47

48 6 η ΕΡΩΤΗΣΗ: ΤΙ ΝΑ ΚΑΝΟΥΜΕ ΤΕΛΙΚΑ ΣΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ;?

49 H

50 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 40 mg LDL CHOL 68 mg/dl ( κατά 15%) TRG 210 mg/dl ( κατά 10%) HDL CHOL 35 mg/dl ( κατά 3%) Non HDL CHOL 110 mg/dl ( κατά 13%)

51 H

52 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ROSUVA 40 mg + FENO 145 mg LDL CHOL 61 mg/dl ( κατά 10%) TRG 168 mg/dl ( κατά 20%) HDL CHOL 39 mg/dl ( κατά 10%) Non HDL CHOL 95 mg/dl ( κατά 14%)

53 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ROSUVA 40 mg + Ω-3 2 g LDL CHOL 68 mg/dl (-) TRG 168 mg/dl ( κατά 20%) HDL CHOL 35 mg/dl (-) Non HDL CHOL 102 mg/dl ( κατά 7%)

54 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΙΚΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΟ ΑΣΘΕΝΗ ΥΠΟ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΣΤΑΤΙΝΗ 1) Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα-υποκείμενα αίτια 2) Υψηλή δόση δυνατής στατίνης 3) + Φαινοφιμπράτη 4) + Ω-3 λιπαρά οξέα

55