Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα"

Αδελφά Ζαΐμης
5 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Δρ Ανθή Δρουσιώτου Διευθύντρια Τμήματος Βιοχημικής Γενετικής Ινστιτούτο Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου

2 Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Προκαλούνται από την έλλειψη ή δυσλειτουργία ενός ενζύμου που εμπλέκεται στον μεταβολισμό. Η έλλειψη ή δυσλειτουργία αυτή οφείλεται σε ένα λάθος, μετάλλαξη, στο DNA. χρωμόσωμα DNA ένζυμο

3 Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Κληρονομούνται συνήθως με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και οι δύο γονείς φορείς πιθανότητα 25% σε κάθε εγκυμοσύνη ~20% των γενετικών ασθενειών

4 Μεταβολισμός Μεταβολισμός: Το σύνολο των χημικών αντιδράσεων που συμβαίνουν σε ένα ζωντανό οργανισμό οι οποίες του επιτρέπουν να λειτουργήσει σε όλα τα επίπεδα. Καταβολισμός: Η αποδόμηση πολύπλοκων μορίων σε απλές ουσίες π.χ. υδατάνθρακες σε γλυκόζη. Αναβολισμός: Ο σχηματισμός πολύπλοκων μορίων από απλές ενώσεις π.χ. αμινοξέα σε πρωτεΐνες.

5 Μεταβολικά μονοπάτια

6 Ένζυμα Πρωτεΐνες που δρουν σαν καταλύτες επιταχύνοντας βιοχημικές αντιδράσεις. Ένα ένζυμο για κάθε αντίδραση.

7 Bottleneck in metabolism A B C D Enzyme X Enzyme Y Enzyme Z AAAA BBBBBB CCCCCCCCCC XD Enzyme X Enzyme Y Enzyme X Z EEE FFFF

8 Συσσώρευση Μακρομορίων στα Λυσοσώματα Φυσιολογική αποικοδόμηση στα λυσοσώματα Μικρά διαχεόμενα προϊόντα Ανεπάρκεια λυσοσωμικού ενζύμου Συσσώρευση μη μεταβολισμένου προϊόντος

9 Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Το κάθε ένα από μόνο του είναι σπάνιο, συχνότητα 1:10,000 1:300,000 «Σπάνια» ή «ορφανά» Μεγάλος αριθμός >500 επηρεάζουν 1 σε κάθε 1,000 νεογέννητα Μπορεί να παρουσιασθούν σε οποιανδήποτε ηλικία με μεγάλη ποικιλία στα κλινικά συμπτώματα Μπορεί να επηρεάσουν οποιονδήποτε όργανο ή πολλά όργανα

10 Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Νεογέννητα και βρέφη: άρνηση τροφής, εμετοί, υποτονία, σπασμοί, ηπατικά, νεφρολογικά ή καρδιολογικά προβλήματα Παιδιά: πνευματική καθυστέρηση, δυσμορφικά χαρακτηριστικά, ηπατικά, νεφρολογικά ή καρδιολογικά προβλήματα, σκελετικές ανωμαλίες, ανεξήγητα επεισόδια εμετών, διάρροιας, υπνηλίας, κλπ. Ενήλικες: υποτονία, αταξία, νεφρολιθίαση, αρθρίτιδα, δερματικά εξανθήματα, θρομβοεμβολικά επεισόδια, κλπ.

11 Παραδείγματα Κληρονομικών Μεταβολικών Νοσημάτων Φαινυλκετονουρία Νόσος ούρων με οσμή Σφενδάμου Κυστινουρία Γαλακτοζαιμία Έλλειψη της βιοτινιδάσης Προπιονική οξυουρία Εθυλμαλονική εγκεφαλοπάθεια Νόσος Sandhoff Νόσος GM1 Νόσος Gaucher

COOH OH OH HO CH 2 C = OH COOH CH 2 HCOH COOH CH 2 C = O COOH ΑΛΚΑΠΤΟΝΟΥΡΙΑ

12 Αλφισμός OH ΑΛΦΙΣΜΟΣ HO ΑΛΦΙΣΜΟΣ OH O O ΜΕΛΑΝΙΝΗ CH 2 H 2 NCH COOH CH 2 H 2 NCH COOH CH 2 H 2 NCH COOH OH CH 2 H 2 NCH COOH 1:20,000 CH 2 C = O COOH CH 2 C = O COOH OH OH HO CH 2 C = OH COOH CH 2 HCOH COOH CH 2 C = O COOH ΑΛΚΑΠΤΟΝΟΥΡΙΑ 1:4,000 H 2 O + CO 2 COOH HC CH COOH CH 3 C = O CH 2 COOH COOH CH CH COH CH C OH CH COOH

13 Διάγνωση Κληρονομικών Μεταβολικών Νοσημάτων Κλινική υποψία? Εργαστηριακή διερεύνηση

14 Solving the puzzle screening symptoms loading tests metabolites diagnosis signs enzymes family history DNA

Εργαστηριακή Διερεύνηση Αποτελέσματα αναλύσεων «ρουτίνα» όπως σάκχαρο,

Ανάλυση ειδικών μεταβολιτών γαλακτικό οξύ/πυροσταφυλικό οξύ αμμωνία

ακετυλκαρνιτίνες Επιβεβαίωση διάγνωσης μέτρηση ενζύμων ανάλυση DNA

15 Εργαστηριακή Διερεύνηση Αποτελέσματα αναλύσεων «ρουτίνα» όπως σάκχαρο, ουρικό οξύ, τριγλυκερίδια, κλπ. Ανάλυση ειδικών μεταβολιτών γαλακτικό οξύ/πυροσταφυλικό οξύ αμμωνία βλεννοπολυσακχαρίτες ολιγοσακχαρίτες αμινοξέα οργανικά οξέα ακετυλκαρνιτίνες Επιβεβαίωση διάγνωσης μέτρηση ενζύμων ανάλυση DNA Ανίχνευση φορέων Προγεννητική διάγνωση Παρακολούθηση θεραπείας π.χ. PKU μέτρηση φαινυλαλανίνης διαταραχές του κύκλου της ουρίας μέτρηση αμμωνίας & γλουταμίνης

16 Έγκαιρη Διάγνωση Δίαιτα Συμπληρώματα διατροφής Φάρμακα Ενζυμική υποκατάσταση Πρόληψη

17 Baby with galactosaemia before and after diagnosis?

18 Biotinidase deficiency before and after treatment with biotin

20 Έλεγχος Νεογνών Δειγματοληψία από την φτέρνα ώρες μετά τη γέννηση. Robert Guthrie Guthrie test για PKU 1962 Παλιά: μία ανάλυση ένας μεταβολίτης ένα νόσημα Σήμερα: Με διαδοχική φασματομετρία μαζών: μία ανάλυση πολλοί μεταβολίτες πολλά νοσήματα

21 Inherited Metabolic Disorders diagnosed in Cyprus Disorder Number of cases Hyperphenylalaninaemia 14 Maple Syrup Urine Disease 3+ Cystinuria Amino acid 2+ Cystinosis disorders 1 Non-ketotic hyperglycinaemia 2 Alkaptonuria 2 Ornithine transcarbamylase deficiency (OTC) Urea cycle 4+ Carbamylphosphate synthase deficiency (CPS I) disorders 2 Galactosaemia 8 Fructose 1,6-biphosphatase deficiency 2 Aldolase B deficiency Carbohydrate 1 Glycogen storage disorder type II disorders 1 Glycogen storage disorder type III 1 Glycogen storage disorder type V 1 Propionic aciduria 1 Methylmalonic aciduria 3 Organic Glutaric aciduria type 1 9 acidurias Ethylmalonic encephalopathy 3 Biotinidase deficiency 2 Hunter disease (MPS II) 1 MPS Sanfilippo (MPS III B) 1

22 Inherited Metabolic Disorders diagnosed in Cyprus Disorder Number of cases Sandhoff disease 2+ Tay-Sachs disease 1 Sphingolipidoses GM1 gangliosidosis 3 Gaucher disease (type I) 3 Aspartylglucosaminuria Oligosaccharidoses 2 Adrenomyeloneuropathy Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency Peroxisomal disorders Pyrimidine disorders 4 1 Cerebrotendinous Xanthomatosis Bile acid disorders 1 Sjogren-Larsson syndrome DNA repair 1 Ataxia teleangiectasia disorders 1 Complex I deficiency 1 Complex IV deficiency Mitochondrial 4 Pearson s syndrome disorders 6 mtdna depletion syndrome 1

23 Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα με αυξημένη συχνότητα στην Κύπρο Hum Genet (2000) 107:12-17 ORIGINAL INVESTIGATION A. Drousiotou G. Stylianidou V. Anastasiadou G. Christopoulos E. Mavrikiou Th. Georgiou G. Kalakoutis A. Oladimeji Y. Hara K. Suzuki K. Furihata I. Ueno P. A. Ioannou A. H. Fensom Sandhoff disease in Cyprus: population screening by biochemical and DNA analysis indicates a high frequency of carriers in the Maronite community 1:7 is a carrier New Mutations: c.76dela Maronites IVS8+5G>C Greek Cypriot

24 Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα με αυξημένη συχνότητα στην Κύπρο GENETIC TESTING Volume 9, Number 2, 2005 Mary Ann Liebert, Inc The Arg382His Mutation in the β-galactosidase Gene Is Responsible for a High Frequency of GM1 Gangliosidosis Carriers in a Cypriot Village THEODOROS GEORGIOU, 1 GOULA STYLIANIDOU, 2 VIOLETTA ANASTASIADOU, 2 ANNA CACIOTTI, 3 YVAN CAMPOS, 4 ENRICO ZAMMARCHI, 3 AMELIA MORRONE, 3 ALESSANDRA D AZZO, 4 and ANTHI DROUSIOTOU 1 1:12 is a carrier in the village of Pelendri Mutation: c.1445g.a, parg482his

25 Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα με αυξημένη συχνότητα στην Κύπρο GENETIC TESTING AND MOLECULAR BIOMARKERS Volume 13, Number 5, 2009 Mary Ann Liebert, Inc Pp DOI: /gtmb Maple Syrup Urine Disease in Cypriot Families: Identification of Three Novel Mutations and Biochemical Characterization of the p.thr211met Mutation in the E1α Subunit Theodoros Georgiou, 1,* Jacinta L. Chuang, 2,* R. Max Wynn, 2 Goula Stylianidou, 3, Mark Korson, 4 David T. Chuang, 2 and Anthi Drousiotou 1 5 Cypriot patients with MSUD from 4 unrelated families 3 novel mutations: c.718delg E1α c.662_663delcc E1β IVS3[+3]delA E1β 2 known mutations: IVS5-1G>C E1α c.632c>t E1α

26 Αδρενολευκοδυστροφία & Νόσος Pompe

27 Ποιες και πόσες σπάνιες μορφές μεταβολικών νοσημάτων συναντάμε στην Κύπρο? Τα τελευταία 20 χρόνια έχουμε διαγνώσει 34 διαφορετικά κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα. Περίπου πόσοι ασθενείς υπάρχουν και ποιες οι ηλικίες τους? Έχουμε διαγνώσει 100 ασθενείς εκ των οποίων ~ 70 βρίσκονται εν ζωή και ~30 έχουν πεθάνει. Οι ηλικίες τους σήμερα κυμαίνονται από μερικούς μήνες μέχρι 74 χρονών. Διάγνωση, κλινική αντιμετώπιση και θεραπευτική αγωγή τέτοιων παθήσεων στην Κύπρο: Η εργαστηριακή διερεύνηση και διάγνωση γίνεται από το Τμήμα Βιοχημικής Γενετικής του ΙΝΓΚ. Η κλινική αντιμετώπιση και θεραπευτική αγωγή γίνεται συνήθως από παιδονευρολόγους ή κλινικούς γενετιστές. Υπάρχει μεγάλη ανάγκη να εκπαιδευτεί ένας Κύπριος γιατρός για τα κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα. Η παιδιατρική μεταβολική ιατρική (clinical paediatric metabolic medicine) είναι μια από τις 11 αναγνωρισμένες υπο-ειδικότητες της Παιδιατρικής με καθορισμένο syllabus.

28 Διαθεσιμότητα ορφανών φαρμάκων για τέτοιες παθήσεις στην κυπριακή αγορά: Cerezyme για 2 ασθενείς με νόσο Gaucher: ΟΚ Κόστος ~ ανά ασθενή ανά έτος. Myozyme για μια ασθενή με νόσο Pompe: Πρόβλημα? Sodium benzoate & sodium phenylbutyrate για διαταραχές του κύκλου της ουρίας: Προβλήματα κατά καιρούς. Ειδικές τροφές για φαινυλκετονουρία, γαλακτοζαιμία, MSUD κλπ. Οι μηχανισμοί παραγγελίας είναι αργοί. Στήριξη των ασθενών (ψυχολογική, διατροφολογική κ.α.): Μια διαιτολόγος εκπαιδευμένη στα κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα στο Μακάρειο Νοσοκομείο και μια στον ιδιωτικό τομέα. Ψυχολογική στήριξη? Διασυνδέσεις με κέντρα αναφοράς είτε εντός είτε εκτός Κύπρου: Πολλές διασυνδέσεις στην Ευρώπη, Αμερική, Ασία για την γρήγορη διάγνωση πολύ σπάνιων ασθενειών και για προγεννητικές διαγνώσεις.

Σχετικά έγγραφα

Η φαινυλκετονουρία,γνωστή και ως PKU έχει αναγνωριστει για πρώτη φορά από τον γιατρό Asbjørn Følling στη Νορβηγία το 1934. Η φαινυλκετονουρία (PKU)

Η φαινυλκετονουρία,γνωστή και ως PKU έχει αναγνωριστει για πρώτη φορά από τον γιατρό Asbjørn Følling στη Νορβηγία το 1934. Η φαινυλκετονουρία (PKU) μπορεί να ορισθεί ως μια σπάνια μεταβολική διαταραχή