ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

Transcript

1 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Στοιχεία επιπολασµού - Διάγνωση και εκδηλώσεις της νόσου Δρ. Συµεών Τουρνής Ενδοκρινολόγος Εργαστήριο Έρευνας Παθήσεων Μυοσκελετικού Συστήµατος Νοσοκοµείο ΚΑΤ

2 Coflict of iterest Speaker Hooraria: Amge, Uipharma, ITF, ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-Lilly, Pfizer, ΒΙΑΝΕΞ Grat/Research Support: Uipharma Travel grad: Amge, Pfizer, Servier, Saofi-Avetis, ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-Lilly

3 Οµοιόσταση Ασβεστίου- Φωσφόρου Κύτταρα, ιστούς, όργανα Νεφρός, Έντερο, Οστά (πλακούντας/µαστός) Ορµόνες PTH, Calcitriol, FGF23 Αισθητήρες CaSR Phosphate sesor

4 Οµοιόσταση ασβεστίου PTH Ca, P 25 (OH)D FGF23 1,25 (OH)2D P, Ca

5 Parathyroid ad Kidey Co-Evolutio From water to lad Fish: excess calcium, low phosphate Amphibias- : low calcium, excess phosphate Parathyroids Coserve Calcium Protect from excess phosphate Real Tubule Icreased flow Tubule: became complex Edocrie cotrol: PTHR1, CaSR, 1a ad 24-hydroxylase, FGF-Klotho

6

7

8 James Bertram Collip, Ph.D. (November 20, 1892 Jue 19, 1965) J. Biol. Chem. 1925, 63:

9 the ormal fuctio of the parathyroid glad would appear to be related to direct cotrol of the calcium level of the blood. ad these glads have o fuctio to them other tha the regulatio of calcium metabolism.

10

11

12

13 Gerald Auerbach Thyroid is a importat glad because it holds up the parathyroids

14

15 Περιεχόµενα Επιδηµιολογία Υπερπαραθυρεοειδική οστική νόσος Μη σκελετικές εκδηλώσεις Νορµοασβεστιαιµικός PHPH Επίπεδα Βιταµίνης D Διάγνωση

16 Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισµός Ονοµάζεται η απρόσφορη έκκριση PTH σε απουσία εξωγενούς ερεθίσµατος Υπερασβεστιαιµικός PHPΤ Νορµοασβεστιαιµικός PHPΤ Νορµοπαραθυρεοειδική υπερασβεστιαιµία

17 Giusti F, et al JCD 2013;16:69-74, Thakker RV Mol & Cellular Edo 2013; i press Γονίδιο Άλλες εκδηλώσεις Σποραδικός PTH-εξαρτώµενη Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισµός υπερασβεστιαιµία Αδένωµα Υπερπλασία Καρκίνος Έκτοπη Παραγωγή PTH Κληρονοµικές µορφές MEN1 ΜΕΝ1 Όγκοι υπόφυσης, νευροενδοκρινικοί όγκοι πεπτικού, όγκοι επινεφριδίων, αγγειοινώµατα MEN2(A) RET MTC, Φαιοχρωµοκύττωµα MEN4 CDKN1B Όγκοι υπόφυσης, επινεφρίδια, νεφρός, γονάδες Υπερπαραθυρεοειδισµός-όγκος κάτω γνάθου CDC73 (HRPT2) Ινωµα γνάθου, όγκοι νεφρού, µήτρας, 15-20% καρκίνου παραθυρεοειδών Οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιµία Σοβαρός νεογνικός υπερπαραθυρεοειδισµός Οικογενής µεµονωµένος υπερπαραθυρεοειδισµός CaSR,GNA11,AP2S 1 CaSR MEN1, CDC73, CaSR,,CDKN1B Τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισµός ΧΝΝ, υποφωσφοραιµικά σύνδροµα, PHP

18 NAI Έλεγχος 1. MEN1 2. CaSR, AP2S1, GNA HRPT2 (CDC73)4 4. CDKN-1A,-1B, 2B,-2C3,4 5. RET4 6. PTH Ασθενής µε PHPT Μικρή ηλικία1, πολυαδενική νόσος, PT cacer, atypical adeoma2 OXI OXI Οικογενειακό αναµνηστικό NAI Κλινική εκτίµηση για MEN, HPT-JT, FHH OXI Thakker RV, Ηadout 2013 NAI Σποραδικός PHPT (CDKN 1A,-2B,-2C3) Θετικός Έλεγχος 1ου βαθµού συγγενών Αρνητικός <5% πιθανότητα για ΜΕΝ, HPT- JT,FHH Στοχευµένος γενετικός έλεγχος ΜΕΝ1 screeig σε ασθενείς µε PHPT ηλικίας < 30, ενώ 10% των ασθενών < 45 ετών φέρουν µεταλλάξεις για MENI1, CaSR, HRPT2 Άτυπο αδένωµα: µπορεί να φέρει κυστικές αλλοιώσεις, ίνωση <5% των ασθενών µε «σποραδικό» PHPT λόγω µεµονωµένου αδενώµατος στην 6η-9η δεκαετία µπορεί να φέρουν σπάνιες παραλλαγές των CDKN1A,CDK2B,CDKN2C Μεταλλάξεις στον CaSR,AP2S1,GNA11,HRPT2,CDKN1B και RET σχετίζονται µε FHH1, FHH3, FHH2, HPT-JT, MEN4 και ΜΕΝ2 αντίστοιχα

19 Επιδηµιολογία σποραδικού ΠΥ Επιπολασµός: γυναίκες ετών εως 2.6 %. Peak: 6η -7η δεκαετία Φύλο: 3:1 Me Wome JBMR 2006;21:

20 J Cli Edocriol Metab 98: , 2013

21 Δηµογραφικά & βιοχηµικά χαρακτηριστικά N AGE Ca PTH Classic PHPT ± ± ±86.3 Wome 5311 (77.3) 64.7 ± ± ±82.6 Me 1557 (22.7) 61.9 ± ± ± 97.3 No-classic PHPT ± ± ± 12.4 Wome 5054 (78.2) 63.9 ± ± ± 12.4 Me 1405 (21.8) 56.7 ± ± ± 12.3

22 Επίπτωση PHPT 65,5 (36-120) / 100K py 24.7 (13-35) / 100K py Γυναίκες/ 100,000 Ανδρες/ 100,000

23 Επιπολασµός PHPT Γυναίκες/ 100,000 Ανδρες/ 100,000

24 Επιπολασµός PHPT στις γυναίκες (2010)

25 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Επίπτωση Γυναίκες: 65,5 (36-120) / 100K py Άνδρες: 24.7 (13-35) / 100K py Επιπολασµός: Γυναίκες: / 100K Άνδρες: / 100K Αναλογία: 1:2,5 Αύξηση µε την ηλικία και συσσώρευση περιστατικών (28% PTx) 90% των περιπτώσεων υπερασβεστιαιµίας οφείλεται σε PHPT 50% των περιπτώσεων PHPT αφορούν σε κλασσικό Φτωχή παρακολούθηση ασθενών µε µη-κλασσικό PHPT

26 Κλινική Εικόνα Μυοσκελετικό Σύστηµα Ουροποιητικό Σύστηµα Καρδιαγγειακό Σύστηµα Πεπτικό Σύστηµα Άλλες εκδηλώσεις

27 Υπερπαραθυρεοειδική Οστική νόσος Συνολικά > 50% Κατεξοχήν προσβολή του φλοιώδους έναντι σπογγώδους οστού Αντιβράχιο > ισχίο > ΣΣ 15% των µετεµµηνοπαυσιακών γυναικών εµφανίζουν σηµαντική απώλεια και στη ΣΣ

28 Boe 41 (2007) 19

29 Αθροιστική επίπτωση καταγµάτων σε ασθενείς µε PHPT

30 JCEM 2009;94:

31

32

33 JBMR 2013; 5: hrpqct

34

35 JCEM 2013, i press TBS 1.2 defies degraded microarchitecture, TBS betwee 1.20 ad 1.35 is partially degraded microarchitecture, ad TBS 1.35 is cosidered ormal

36 Μεταβολές στην οστική γεωµετρία Αύξηση της ενδοοστικής απορρόφησης Λέπτυνση του φλοιού Αύξηση της πορωτικότητος του φλοιού Αύξηση της υποπεριοστικής εναπόθεσης οστού (?) Αύξηση της περιοστικής διαµέτρου (?) Σπογγώδες οστό: Διατήρηση ή και βελτίωση των γεωµετρικών χαρακτηριστικών στο λαγόνιο Διαταραχή της γεωµετρίας στον περιφερικό σκελετό και πιθανόν στη ΣΣ, κύρια σε µη φορτιζόµενες περιοχές Αµφίβολη η πλήρης αποκατάσταση ακόµη και µετά PTx (irreversible boe loss)

37 PHPT και Νεφρός Νεφρολιθίαση Νεφρασβέστωση Νεφρική ανεπάρκεια Νεφρογενής άποιος διαβήτη Cockcroft-Gault equatio MDRD equatio o. 7

38 Νεφρολιθίαση Παράγοντες κινδύνου Μικρότερη ηλικία Άνδρες 1,25 (ΟΗ)2D αποβολή Ca, P, οξαλικών αποβολή κιτρικών Πολυµορφισµοί CaSR Ισόβιος κίνδυνος νεφρολιθίασης γενικό πληθυσµό 3-5% γυναίκες 10-15% άνδρες ΠΥ : 40-60% Ασυµπτωµατικούς ασθενείς: 7% vs. 1,6% Ασθενείς µε νεφρολιθίαση: 2-8% ΠΥ Σύσταση λίθων Φωσφορικό ασβέστιο Οξαλικό ασβέστιο Μεικτοί λίθοι ασβεστίου Λίθοι ουρικού Παρακλινικός έλεγχος Χαµηλή δόσης, o-cotrast, helical CT US (κύηση) Χειρουργική αντιµετώπιση Σηµαντική µείωση υποτροπών ( εως 90%) Μείωση της ασβεστιουρίας (όχι πάντα οµαλοποίηση) Κίνδυνος υποτροπών: % σε προηγούµενη συµπτωµατική νόσο κίνδυνος υποτροπών σε: Μικρότερη ηλικία Ουλές ουρητήρα Συντηρητική αντιµετώπιση Ικανή πρόληψη υγρών (> 2lt/d) και ασβεστίου Περιορισµός Na, λευκωµάτων, οξαλικών JCEM 2011;96:

39 Άλλες εκδηλώσεις Σακχαρώδης διαβήτης Πεπτικό Σύστηµα Πεπτικό έλκος? Παγκρεατίτις? Καρδιαγγειακό Σύστηµα Υπέρταση Υπερτροφία αριστεράς κοιλίας IMT Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Ασβέστωση αορτικής βαλβίδας Νευρολογικές-Ψυχιατρικές εκδηλώσεις Κατάθλιψη Αγχώδης διαταραχή Αίσθηµα ευεξίας Νοητικές λειτουργίες Ποιότητα ζωής Κακοήθειες Θνησιµότητα

40 Προοπτική, Case-cotrol (1:5, 1424:7120, ηλικία, φύλο, έτος διάγνωσης), πληθυσµιακή µελέτη Σκωτία, Ήπιος ΠΥ, χωρίς αντιµετώπιση Πρωτογενές καταληκτικό σηµείο: Θνησιµότητα, θανατηφόρος και µη KAN Δευτερογενή καταληκτικά σηµεία: Θνητότητα από κακοήθεια, κακοήθεια, κατάγµατα, ΑΕΕ, ΣΔ, Υπέρταση, νεφρική νόσος, ψυχιατρική νόσος Ορισµός ήπιου ΠΥ Δυο πρώτες τιµές Ca <2.90 mmol/l (11.6 mg/dl) Ca < 3 mmol/l (12 mg/dl) σε όλη τη διάρκεια της µελέτης Μη υποβολή σε παραθυρεοειδεκτοµή ή λήψη ciacalcet Απουσία νεφρολιθίασης, νεφρικής ανεπάρκειας (κρεατινίνη < 150 µmol/l -1,7 mg/dl) Απουσία οστεοπορωτικών καταγµάτων

41 multiple deprivatio idex (SIMD), history of bisphosphoates prescriptio, history of hospital admitted cardiovascular disease, cerebrovascular disease, hypertesio, real failure, real stoes, psychiatric disease, fractures, cacer ad diabetes.

42

43 Φυσιολογικά επίπεδα ολικού και ιονισµένου ασβεστίου Αποκλεισµός: Υποβιταµίνωση D XNN Φάρµακα (λίθιο, θειαζίδες) Ασβεστιουρία Σύνδροµα δυσαπορρόφησης

44 JCEM 2013;98: Study Cases/Cotrols % Age Sex MrOS 9/ % 70.1 yrs Males DHS 108/ % 41 yrs Fem (38%) DHS 8 yr follow up 68 pts 1 pt hyper-ca 13 pt high-pth (20%) 0.6%

45 Διάγνωση PHPT Αύξηση Ca Αύξηση ipth Ασβεστιουρία (40%) Μείωση P (30-40%) Υπερχλωραιµική µεταβολική οξέωση Ca ipth P Αλβουµίνη Κρεατινίνη 25 (ΟΗ)D Ca και κρεατινίνη ούρων 24h

46 Διάγνωση PHPT

47 PTH 150 Equilibrium operatig poit Ca= f (PTH) 100 calcimimeti c PH 50 CTR P CKK P CTR 10 PTH=f (Ca) Ca

48 Diagosis of PHPT i the moder era Normal PTH ad Calcium levels Optimal vitami D Calcium itake Race Real fuctio Age

49 Vitami D ad PTH J Cli Edocriol Metab 2010; 95: BLACKS 14.8 g/ml WHITE 23.6 g/ml J Cli Edocriol Metab 2012, 97:

50 Age: r=0.19 BMI: r=0.11 Ca itake: r=-0.09 Ca: r=-0.09 Smokig: r=-0.16

51 r =0.76, P<0.001 JCEM 2012; 97: PTH-depedet hyperca (=315) (PTH>5 pmol/l) T+I 160/315 53% I oly 130/315 41% PTH, io Ca, phosp wastig T oly 17/315 5% Total Normocalcemic PHPT (=455) I oly 46/455 10% Surg Prove PHPT (=143) I oly 34/143 24% PTH, ηλικία, µέγεθος αδενώµατος,

52 Μορφές PHPT Κλασσικός PHPT ΝορµοCa PHPT Υπερπλασία/ mult adeomas vitd Selectio bias Need for uselected populatio based studies ΝορµοPTH PHPT Υπερπλασία ormal VitD? Follow-up Subcliical PHPT??? If vitd replete (> 20?, > 30?) Ca>2.52 mmol/l (10.08 mg/dl) PTH > 5 pmol/l (47.15 pg/ml) Rejmark L, et al JCEM 2013;98:87-96, Silverberg SJ, et a l JCEM 2003;88: , Koumakis E, et al JCEM 2013;98: , Cusao NE, et al JCEM 2013;98: