2. Homeostaza je a) održavanje ravnotežnog stanja unutrašnje sredine organizma b) održavanje dinamičke stabilnosti unutrašnje sredine organizma

Transcript

1 1. Endokrine žlezde svoje produkte sekretuju u a) unutrašnju sredinu organizma b) spoljašnju sredinu organizma 2. Homeostaza je a) održavanje ravnotežnog stanja unutrašnje sredine organizma b) održavanje dinamičke stabilnosti unutrašnje sredine organizma 3. Aktivnost endokrinih žlezda uglavnom je regulisana a) negativnom povratnom spregom b) pozitivnom spregom c) recipročnom inhibicijom 4. Hormoni steroidne strukture se a) čuvaju u vezikulama b) izlučuju neposredno nakon sinteze 5. Aktivnost camp se prekida delovanjem a) protein kinaze b) fosfodiesteraze c) aromataze

2 UVOD U ENDOKRINOLOGIJU Šta čini endokrini sistem i koja je njegova uloga?

3 Klod Bernar (Claude Bernard, ) milieu intérieur Volter Bredford Kenon (Walter Bradford Cannon, ) homeostaza ὅμοιος (hómoios = slično) + στάσις (stásis = održavanje, zastoj)

4 Fiziološke funkcije i komponente endokrinog sistema Koordinacija i integracija ćelijske aktivnosti u celom organizmu.

5

6 Integrisana mreža organa različitog embrionalnog porekla koji oslobađaju hormone čija hemijska struktura varira od derivata AK i holesterola do malih proteina, a koji deluju kako na susedne tako i na udaljene ciljne ćelije. NEUROENDOKRINI ili NEUROENDOKRINOIMUNI sistem ENDOKRINE ŽLEZDE nisu međusobno anatomski povezane hormoni/neurotransmiteri HORMONI CILJNI ORGAN

7 1. AKTIVACIJA ILI MODIFIKACIJA NEKOG FAKTORA IZ KRVI 2. UKLANJANJE NEKE INHIBITORNE MATERIJE IZ KRVI 3. OSLOBAĐANJE NEKE MATERIJE IZ TESTISA U KRV

8 STIMULUS LUMEN CREVA ENDOKRINE ĆELIJE Glatki mišić Nervno vlakno arteriola kapilar Vezivno tkivo Grčki: όρμή (hormḗ = pokrenuti, probuditi)

9 Hirurško odstranjivanje pankreasa kod pasa dovodi do povećanja nivoa šećera u krvi, slično kao kod ljudi obolelih od diabetes mellitus. imenovao INSULIN otkrio ADRENALIN (zajedno sa Oliverom (George Oliver, )) prvi upotrebio reč endokrini kako bi opisao sekret žlezda bez izvodnih kanala Odredio AK sekvencu insulina Nobelova nagrada za hemiju Istraživanje strukture DNK Nobelova nagrada za hemiju 1980.

10 Nobelova nagrada za hemiju izolacija, opisivanje i sinteza oksitocina Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu otkriće camp i adenil ciklaze Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu otkriće i karakterizacija hormona hipotalamusa razvoj RIA metode

11 Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu otkriće prostaglandina i sličnih fiziološki aktivnih supstanci Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu otkriće faktora rasta Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu otkriće proteina G i njegove uloge u ćelijskoj signalizaciji

12 Endokrinologija se snažno razvija uglavnom zahvaljujući interesima medicine Otkriću hormona prethodio je duži period proučavanja i upoznavanja njihovih fizioloških efekata Otkriće novih hormona dovodilo je vrlo često do preterivanja u tumačenju njihove uloge u organizmu Korišćenjem savremenih metoda i novih tehničkih dostignuća postignut je napredak u poznavanju unutarćelijskih mehanizama što je dovelo do nove orijentacije u endokrinologiji

13 (UPOREDNA) ENDOKRINOLOGIJA građa endokrine žlezde biosinteza hormona hemija hormona magacioniranje hormona sekrecija hormona (mehanizmi same sekrecije, kao i faktori i mehanizmi koji regulišu sekreciju) transport hormona molekulski mehanizmi delovanja hormona u fiziološkim i patofiziološkim uslovima

14 regulacija balansa vode i elektrolita, zapremine krvi i pritiska regulacija ravnoteže kalcijuma i fosfata u vanćelijskoj tečnosti regulacija energetske ravnoteže regulacija hemodinamskih i metaboličkih promena u stresu regulacija reprodukcije, razvoja, rasta i starenja

15 OSNOVNI PRINCIPI FUNKCIONISANJA ENDOKRINOG SISTEMA

16 Podela i mehanizmi delovanja hormona

17 Proteini/peptidi (4-40 min) Sterodi (4-170 min) Derivati aminokiselina (2-3 min/tiroidni hormoni: dana) Eikozanoidi (derivati masnih kiselina) Feromoni

18 Hormoni Peptid/protein Steroid Derivati amino/masnih kiselina Hormoni hipotalamusa TRH, CRH, AVP, GnRH, GHRH, GHIH, PRF, Dopamin Hormoni adenohipofize (prednji režanj) TSH, ACTH, LH, FSH, GH, PRL, MSH Hormoni neurohipofize (zadnji režanj) Oksitocin, Vazopresin Hormoni tiroidne žlezde Tiroksin (T4), Trijodtironin (T3) Hormoni pankreasa Hormoni koji regulišu homeostazu kalcijuma Insulin, Glukagon, Somatostatin, Pankreasni polipeptid Parathormon, Kalcitonin, Parathormonu sličan peptid (PTHrp) 1,25-dihidroksi vitamin D Hormoni kore nadbubrega Kortizol, Aldosteron, Dihidroepiandrosteron

19 Ženski polni hormoni Hormoni koji regulišu homeostazu natrijuma i zapreminu plazme Inhibin, Humani horionski gonadotropin, Humani horionski somatotropin Atrijski natriuretički hormon, Argininski vazopresin, Renin/angiotenzin Estradiol, Progesteron Aldosteron Kardiovaskularni hormoni Hormoni pinealne žlezde Faktori rasta i citokini Eikozanoidi Atrijski natriuretički peptid, Endotelini, Eritropoetin, Bradikinini Insulinu sličan faktor rasta (IGFs), Epidermalni faktor rasta (EGF), Interleukini (Ils), Tumor nekrozis faktori (TNF) Azot oksid Melatonin, Serotonin Prostaglandini, Tromboksani, Prostacilini, Leukotrieni, Lipoksini

20 enzim enzim Proteini/peptidni hormoni 3 (TRH) (FSH, LH, TSH) AK glikoproteini sekrecija PROOPIOMELANOKORTIN

21

22 Steroidni hormoni Hormoni kore nadbubrega glukokortikoidi, mineralokortikoidi Hormoni reproduktivnog sistema estrogeni, progestini, androgeni Vitamin D Ciklopentanoperhidrofenantrensko jezgro Derivati aminokiselina Srž nadbubrega i simpatički nervi kateholamini (adrenalin, noradrenalin, dopamin) Tiroidna žlezda tiroksin, trijodtironin

23 Eikozanoidi (derivati arahidonske kiseline) prostaglandini prostaciklini tromboksani leukotrijeni Feromoni Bombikol Civeton

24 Tipovi delovanja/signalizacije hormona Noradrenalin, histamin Opioidi, enkefalini, Sekretin u ćelijama epididimisa Noradrenalin, eikozanoidi Neuroendokrino delovanje Polni steroidi

25 Regulacija oslobađanja hormona Pulsno oslobađanje, koje oscilira tokom dana pod uticajem hormonskih, neuronskih, nutritivnih i ambijentalnih faktora. Cirkhoralno Ultradijalno Cirkadijalno Diurnalno Cirklunarno Cirkanualno

26 Neuronska kontrola Ključna komponenta regulacije oslobađanja, kako na nivou CNS (hipotalamus), tako i na nivou periferije (oslobađanje hormona pankreasa ili srži nadbubrežnih žlezda)

27 vertikalna regulacija Hormonska kontrola

28 Kontrola putem krajnjeg proizvoda/jona horizontalna regulacija Oslobađanje insulina pod uticajem je nutrijenata (glukoza i aminokiseline), hormona (somatostatin) i nervnog sistema (simpatička i parasimpatička stimulacija).

29 EO-1 EO-2 RENIN ANGIOTENZINOGEN ANGIOTENZIN EŽ EFEKTORNA ĆELIJA

30 Transport hormona U slobodnoj formi Amini, peptidi, proteini Vezani za proteine plazme Steroidi, tiroidni hormoni Stopa metaboličkog čišćenja ( metabolički klirens ) MCR = ml plazma min

31 Kako ćelija prepoznaje hormon? VELIKI MOLEKULI, OBIČNO GLIKOPROTEINI DA OBEZBEDI KONTAKT HORMONA SA ODGOVARAJUĆOM ĆELIJOM OSNOVNA ULOGA RECEPTORA DA PRENESE SIGNAL U ĆELIJU I OMOGUĆI ĆELIJSKI ODGOVOR DA ZAŠTITI ĆELIJU OD DELOVANJA VELIKOG BROJA GLASNIKA U ISTOM TRENUTKU

32 RECEPTORI OBEZBEĐUJU PRENOŠENJE INFORMACIJA NA UNUTARĆELIJSKE KASKADNE PROCESE POJAČAVANJE INICIJALNOG STIMULUSA SUMIRANJE VIŠE RAZLIČITIH STIMULUSA FINALNI FIZIOLOŠKI ODGOVOR ĆELIJE (genomski i negenomski efekti)

33 ZAJEDNIČKE KARAKTERISTIKE SVIH RECEPTORA

34 M Hormon JONSKE VEZE HIDROFOBNE VEZE Receptor [H]+[R] [HR] [H][R] [HR] K1 K2 = K2 K1 = Kd Ravnotežna konstanta disocijacije = mera afiniteta receptora za hormon [H];[R];Kd = intenzitet biološkog odgovora

35 HOMOLOGA HETEROLOGA

36 Hormonski receptori Membranski jonotropni receptori receptori koji regulišu aktivnost unutarćelijskih proteina receptori spregnuti sa proteinom G receptori sa enzimskom aktivnošću Unutarćelijski citoplazmatični jedarni

37 Jonotropni receptori H H Ca 2+ H H Ca 2+ (Na +, K + ) H R R Serotonin

38 Receptori spregnuti sa proteinom G Kolera Pertusis

39

40 PKA tkivno specifična aktivira određene enzime prenoseći im fosfatnu grupu JETRA glikogenoliza MASNO TKIVO - lipoliza ADRENALIN; NORADRENALIN (β-adrenalinski receptori) PROSTAGLANDINI (PGE2 receptori) VAZOPRESIN (V2 receptori) ACTH LH FSH TSH itd.

41 10-3 M 10-7 M

42 Receptori sa enzimskom aktivnošću Guanil-ciklazna aktivnost (ANP, BNP) Ser/Thr kinazna aktivnost (AMH) Tyr kinazna aktivnost (insulin, IGF-1) Intrinzička kinazna aktivnost: insulin, faktori rasta Asocirani sa kinazama (Janus/SRC): hormon rasta, prolaktin Brza aktivacija proteina citoplazme i ćelijski odgovor

43 Receptor spregnut sa proteinom G Receptor sa enzimskom aktivnošću Adenil-ciklaza PKA PLC Ca 2+ Fosforilacija CREB (camp response element-binding protein) Kalmodulin

44 ADRENALIN ADRENALIN SEKRECIJA AMILAZE SEKRECIJA SALIVE GLIKOGENOLIZA PLJUVAČNA ŽLEZDA SISARA JETRA SISARA

45 TRANSKRIPCIONI FAKTORI

46 Receptori za tiroidne hormone Unutarćelijski receptori Receptori za steroidne hormone

47 Ispitivanje aktivnosti endokrinih žlezda Poremećaji endokrinog sistema posledica su promene u sekreciji hormona ili odgovoru ciljnih ćelija. Smanjen broj receptora Smanjena koncentracija enzima koje aktivira dati hormon Povećana koncentracija nekompetitivnog inhibitora Smanjen broj ciljnih ćelija Smanjen afinitet receptora za hormon Povećana stopa razgradnje hormona Povećana količina antagonističkih ili kompetitivnih hormona

48 Radioimunoesej (RIA) / ELISA

49 Interpretacija rezultata Koncentraciju hormona treba procenjivati zajedno sa odgovarajućim regulatornim faktorima (insulin sa glukozom, T3 sa TSH,...) Urinarna ekskrecija hormona ili njegovih metabolita tokom 24h bolji je pokazatelj stanja od jednokratnog merenja količine hormona u plazmi Ciljni hormon treba porediti sa odgovarajućim tropnim hormonom: Količina hormona hipofize Količina ciljnog hormona Niska Normalna Visoka Visoka Poremećaj ciljne endokrine žlezde Autonomna sekrecija hormona hipofize ili poremećen mehanizam negativne povratne sprege Normalna Normalni opseg Niska Poremećaj hipofize Autonomna sekrecija iz ciljne endokrine žlezde Test stimulacije (procena stanja ciljne žlezde) ACTH:kortizol; glukoza:insulin Test inhibicije (procena funkcionalnosti negativne povratne sprege) deksametazon:acth(kortizol)