Miroslav Savić Katedra za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Transcript

1 KORTIKOSTEROIDI Miroslav Savić Katedra za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu STRESORI FIZIČKI EMOCIONALNI HOMEOSTAZA

2 Stresni odgovor AMIGDALA HIPOTALAMUS CRH, AVP HIPOFIZA Direktna aktivacija simpatikusnog nervnog sistema ACTH Nadbubrežne žlezde Adrenalin Kortikosteroidi Holesterol Pregnenolon 17 α hidroksipregnenolon Dehidro epi androsteron Progesterone 11 dezoksi kortikosteron Kortikosteron 18 hidroksikorticosteron 21,β hidroksilaza 11 dezoksikortizol 11,β hidroksilaza 17 hidroksiprogesterone Androstendion ALDOSTERON KORTIZOL

3 Stresni odgovor HIPOKAMPUS AMIGDALA HIPOTALAMUS HIPOFIZA Locus coeruleus Noradrenalin Direktna aktivacija simpatikusnog nervnog sistema Nadbubrežne žlezde Adrenalin Glukokortikoidi Metabolički, kardiovaskularni i imunološki odgovori U OPTIMALNIM USLOVIMA, U CIRKADIJALNOM RITMU, DNEVNO SE SINTETIŠE I SEKRETUJE oko 15 mg kortizola oko 0,15 mg aldosterona u plazmi (μg/100ml) :00 4:00 8:00 12:00 Pre podne Podne 4:00 8:00 12:00 Posle podne FIZIČKI I EMOCIONALNI STRES MOGU DA UDESETOSTRUČE STVARANJE KORTIZOLA REGULACIJA OSLOBAĐANJA KORTIKOSTEROIDA Stvaranje i oslobađanje aldosterona zavisi od elektrolitnog sastava plazme i aktivnosti sistema renin-angiotenzin Sekreciju glukokortikoda reguliše osovina hipotalamus hipofiza nadbubrežna žlezda

4 ULTRA KRATKA PETLJA KRATKA PETLJA MOZAK HIPOTALAMUS HIPOFIZA CRH ACTH DUGA PETLJA DUGA PETLJA NADBUBREŽNA ŽLEZDA KORTIZOL CILJNA TKIVA Fiziološka uloga kortikosteroida: tradicionalno viđenje Svi kortikosterodi utiču na metabolizam ugljenih hidrata, proteina i lipida, kao i na balans vode i elektrolita; stepen uticaja varira u zavisnosti od hormona metabolizam ugljenih hidrata metabolizam elektrolita Aldosteron

5 KLJUČNI EFEKTI METABOLIČKIH, KARDIOVASKULARNIH, IMUNOLOŠKIH I CENTRALNIH NERVNIH ODGOVORA U SKLOPU STRESNE REAKCIJE ORGANIZMA OBEZBEĐIVANJE ENERGIJE ODRŽAVANJE VOLUMENA TEČNOSTI I ELEKTROLITA KONTROLA IMUNOLOŠKE REAKCIJE IZBEGAVANJE OPASNOSTI - STRESORA POBUĐENOST I UPAMĆIVANJE STRESNE SITUACIJE KORTIKOSTERO ID NAKON MNOGO GODINA ISTRAŽIVANJA, KONAČNO IMAMO JASNU SLIKU KAKO DELUJU KORTIKOSTEROIDI... ONDA SE NEŠTO DESI EFEKTI MNOGO JE ODMAKAO OD KONCEPTA CRNE KUTIJE...

6 RECEPTORI ZA KORTIKOSTEROIDE Tip 1 receptora za kortikosteroide (mineralokortikoidni receptor, MR) AFINITET podjednak afinitet (Kd oko nm) za kortizol, kortikosteron i aldosteron DISTRIBUCIJA Ograničena, prisutan je u epitelnim ćelijama distalnog tubula i drugim ćelijama uključenim u održavanje Na + K + balansa ali i u pojedinim regijama mozga i srca Tip 2 receptora za kortikosteroide (glukokortikoidni receptor, GR) Vezuje kortizol, ne vezuje aldosteron (Kd za kortizol/ kortikosteron približno nm) Izuzetno široka, a u pojedinim ćelijama (leukociti) ekspresija 20% gena je regulisana preko ovih receptora Enigma MR Aldo Aldo MR MR MR

7 PRE-RECEPTORSKA REGULACIJA DEJSTVA STEROIDNIH HORMONA 11ß-HIDROKSISTEROID DEHIDROGENAZA- (11ß-HSD) 11ß- HSD TIP 1 (JETRA) 11ß- HSD TIP 2 (BUBREZI, KOLON, ZNOJNE, PLJUVAČNE ŽLEZDE) AKTIVAN CH20H INAKTIVAN OH C O OH OH B O 4 6 A D C B O A O C D O OH Većina tkiva: jetra, masno, CNS 11ß-HSD-1: kortizon kortizol Ciljna tkiva aldosterona: bubreg, kolon, znojne žlezde 11ß-HSD-2: kortizol kortizon Glukokortikoidni receptor kortizol kortizol 11ß-HSD 1 kortizon kortizon 11ß-HSD 2 Jetra Metaboliti 3-glukuronske kiseline Mineralokortikoidni receptor cortisol

8

9 AF1 DVD LVD - AF2 A/B C D E/F Superfamilija receptora ligand zavisnih transkripcionih faktor Familija tipa I Steroidna familija GR PR AR MR ER α, β NR NR HRE Familija tipa II Ne-steroidna familija TR α, β RAR α, β, γ VDR PPAR α, γ, δ RXR α, β, γ CAR, SXR/PXR LXR α, β, FXR RECEPTORI: LIGAND ZAVISNI TRANSKRIPCIONI FAKTORI- SIMPLIFIKACIJA (1) N terminalni region koji reguliše transkripciju (preko ko aktivatora i ko represora) (2) DNK vezni domen (3) Hormon vezni domen N C

10 KORTIKOSTEROIDI 1 STEROIDNI HORMONI DIFUNDIJU PREKO PLAZMA MEMBRANE 2 hsp9 hsp90 0 STEROIDNI HORMONI SE VEŽU ZA SPECIFIČNE, INTRACELULARNE RECEPTORE 3 KORTIKOSTEROID SE VEŽE ZA KOMPLEKS GR RECEPTOR: hsp90 OSLOBAĐANJE INHIBITORNOG hsp90 PROTEINA OTKRIVA SIGNAL JEDARNE LOKALIZACIJE + HRE HRE HRE: HORMON RESPONSIVNI ELEMENAT JEDRO + STEROID RESPONSIVNI CILJNI GENI HSP90 Jedarna membrana NLS Hormon VD DNK VD AD DNK U odsustvu hormona, HSP90 maskira signal nuklearne lokalizacije (NLS)

11 HSP90 GLU Jedarna membrana NLS Hormon VD DNK VD AD HSP90 GLU NLS Hormon VD DNK VD AD Direktna regulacija transkripcije

12 Hormon VD DNK VD GLU Receptor AD GLU responsivni elementi cinkovi prsti za vezivanje za DNK

13 Konsenzus sekvenca veznih mesta na DNK receptora za glukokortikoide (poznatih kao responsivni elementi) = 6 bp koji se obrnuto ponavljaju, razdvojena s bilo koja 3 bp. Ovo ukazuje da se ovi steroidni receptori vežu za DNK kao simetrični dimeri (što je kasnije i potvrđeno X zrak kristalografijom) Npr. Responsivni elemenat glukokortikoidnog receptora: 5 -AGAACA(N) 3 TGTTCT-3 3 -TCTTGT(N) 3 ACAAGA-5 GLU Hormon BD DNK BD AD

14 GLU Hormon VD DNK VD AD Aktivacija (ili represija) transkripcije Ko-aktivatori i ko-represori: acetilacija histonskog jezgra DNK reguliše e represiju i aktivaciju transkripcije gena Deacetilacija histona (represija gena) Acetilacija histona (aktivacija transkripcije) Histon deacetilaza Histon acetiltransferaza Remodelovanje hromatina: omogućuje pristup RNK polimerazi II ciljanim DNK sekvencama

15 Difunduju preko ćelijske membrane u citoplazmu, gde se vezuju za glukokortikoidni receptor (GR), koji se odvaja od heat shock proteina (HSP) 56 i 90 za koje je bio vezan, menja konformaciju i eksponira DNK-vezni domen; steroid-gr kompleksi formiraju dimere, ulaze u jedro, i vezuju se za kratke DNK sekvence nazvane glukokortikoid-responsivni elementi (GRE), koji mogu da budu pozitivni (A) i negativni (B), što za posledicu ima indukciju ili represiju transkripcije regulisanog gena Interakcija GR i GRE nije esencijalna za preživljavanje - GR ispoljavaju i drugi tip efekta na transkripciju gena: steroid-gr kompleksi stupaju u interakciju sa transkripcionim faktorima NF-κB (C) i AP-1 (D), koji regulišu ekspresiju jednog broja komponenti imunskog sistema; posledica je represija kontrolisanih gena Postoje i receptorska, ne-genomska dejstva, koja su brza, i uključuju osolobađanje proteina aneksina-1 (ranije lipokortin) Mehanizam dejstva glukokortikoida Farmakološki efekti kortikosteroida

16 B&L Met effects Dejstva glukokortikoida Metabolički efekti -uglavnom su vezani za indukciju transkripcije gena -ugljeni hidrati: smanjeno preuzimanje i korišćenje glukoze u tkivima uz povećanu glukoneogenezu, što za posledicu ima tendenciju razvoja hiperglikemije -proteini: povećan katabolizam, smanjen anabolizam -lipidi: permisivni efekat na lipolitičke hormone (adrenalin, noradrenalin, hormon rasta) i redistribucija masti Negativna povratna sprega -endogeni kao i egzogeni glukokortikoidi inhibišu sekreciju CRF i ACTH: pri produženoj terapijskoj primeni moguća atrofija nadbubrežne žlezde Kardiovaskularni sistem: -smanjenja vazodilatacija, smanjena eksudacija iz krvnih sudova Koštani sistem -smanjena aktivnost osteoblasta i povećana osteoklasta Centralni nervni sistem -glukokortikoidi utiču na raspoloženje i ponašanje i uključeni su u memorijske procese Antiinflamatorni i imunosupresivni efekti - Endogeni glukokortikoidi održavaju antiiinflamatorni tonus u organizmu, koji se može indirektno proceniti na osnovu snažnog odgovora životinje sa uklonjenim nadbubrežnim žlezdama čak na blage inflamatorne stimuluse Insulin Glukoza Amino kiseline Glikogen Glukoza-P Prekurzori glukoze JETRA Glukoza Slobodn e masne kiseline Insulin Lipolitički hormoni MASNO TKIVO MIŠIĆ Stimulacija Inhibicija Efekti kortizola na metabolizam je dijabetogen, ali. Hrana Kalorije Povećano deponovanje u pojedinim regijama promoviše lipolizu, ali.

17 Kardiovaskularni efekti glukokortikoida Mesto dejstva Preko GR Preko MR Glatki mišići krvnih sudova kontraktilnog odgovora proliferacija migracija povećana perivaskularna inflamacija vazokonstrikcija Endotelne ćelije Kardiomiociti Makrofagi Različiti organi endotel-zavisna vazodilatacija angiogeneza citokini apoptoza fagocitoza apoptotičkih neutrofila Gojaznost, hipertenzija, displipidemija, rezistencija na insulin, netolerancija glukoze, protrombotsko stanje vazodilatacija fibroza Hipertenzija, protrombotsko stanje Antiinflamatorna i imunosupresivna dejstva Ispoljavaju uticaj na sve formirane elemente krvi: Povećavaju broj eritrocita i sadržaj aj hemoglobina,, tendencija povećanja trombocita Povećavaju neutrofile, uz smanjeno prisustvo ne mestu zapaljenja Smanjuju broj monocita, eozinofila i bazofila Limfolitičko dejstvo: smanjuju cirkulišuće limfocite (T>B); u toku 6 h Inhibišu u funkciju makrofaga: blokiraju stvaranje prostanoida i leukotriena, proinflamatornih citokina, PAF-a...

18 Antiinflamatorni i imunosupresivni efekti Uglavnom su vezani za represiju ekspresije gena Posledica su multiplih mehanizama Ova dva efekta su neraskidivo isprepletana, pre svega zato što oba uključuju inhibiciju funkcije leukocita Inhibisane su rane (crvenilo, toplota, bol, oticanje: smanjen influks i aktivnost leukocita) i kasne manifestacije inflamacije (zaceljenje rane i proliferativna reakcija: smanjena aktivnost mononuklearnih ćelija, smanjena angioegeneza, manje fibroze) Na limfoidno tkivo, glavni efekti su smanjenje klonalne ekspanzije T i B ćelija i smanjena produkcija citokina od strane T ćelija Neki od medijatora čija je ekspresija negativno regulisana su: - citokini (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-α, GM-CSF, interferon-γ) - ciklooksigenaza-2, fosfolipaza A2 - endotelne molekule za adheziju leukocita - komponente komplementa Povećano je oslobađanje antiinflamatornih faktora kao što su Il-10 i aneksin-1 TRANSKRIPCIONI FAKTORI IMUNSKOG SISTEMA GR glukokortikoidni receptor NF-κB nuklearni faktor kapa B AP-1 aktivirajući protein-1 STAT transdjuser signala i aktivator transkripcije NFAT nuklearni faktor aktivisanih T ćelija... )

19 Kortikosteroidi Fosfolipidi Aneksin I (lipokortin) Arahidonska kiselina Fosfolipaza A2 lipoksigenaza Cikloooksigenaza Leukotrieni Prostanoidi

20 Endokanabinoidi u neuronima paraventrikularnog jedra hipotalamusa REGULACIJA UNOSA HRANE NA NIVOU HIPOTALAMUSA Optimalno učenje/izvođenje Učenje/izvođenje Nizak nivo stresa/ pobuđenosti Visok nivo stresa/pobuđenosti Nivo stresa/emocionalna pobuđenost

21 Zavisnost kao efekat suprafizioloških koncentracija glukokortikoida: manifestuje se kod obustave Relaps primarne bolesti Supresija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg, sa -adisonskom krizom - hiperkalcemijom, hiperfosfatemijom Nespecifični sindrom obustave: anoreksija, gubitak telesne težine, mučnina i povraćanje, glavobolja, letargija, groznica, mijalgija, artralgija, deskvamacija kože, posturalna hipotenzija Glukokortikoidi: danas Lek Ekvivalentna doza (mg) Retencija natrijuma Dužina dejstva (h) 25 Visoka Hidrokortizon 20 visoka Srednje-delujući Prednizolon 5 Blaga Prednizon 5 Blaga Metilprednizolon 4 Nema Triamcinolon 4 Nema Kratkodelujući Dugodelujući Betametazon 0.6 (0.75) Nema Deksametazon 0.75 Nema

22 Ekvivalentne antiinflamatorne doze glukokortikoida Nisu uzete u obzir razlike u mineralokortikoidnoj aktivnosti i trajanju dejstva: hidrokortizon 20 mg kortizon acetat 25 mg prednizolon 5 mg prednizon 5mg metilprednizolon 4 mg triamcinolon 4 mg betametazon 750 mikrograma deksametazon 750 mikrograma Relativno visoka mineralokortikoidna aktivnost kortizona i hidrokortizona, i prateća retencija tečnosti, čine ih neprikladnim za dugotrajnu palijativnu terapiju, ali se mogu koristiti za supstitucionu terapiju je inaktivan i zahteva konverziju u hidrokortizon u jetri; isti je i odnos između prednizona i prednizolona Hidrokortizon se koristi u obliku intravenskih injekcija za urgentno zbrinjavanje pojedinih stanja, ne duže od h, jer bi mogao da izazove tešku hipernatremiju; ukoliko je dalja parenteralna primena neophodna, umesto hidrokortizona može se uvesti metilprednizolon Prednizolon ima predominantnu glukokortikoidnu aktivnost i predstavlja kortikosteroid koji se najčešće koristi per os za dugotrajnu palijativnu terapiju Betametazon i deksametazon imaju veoma visoku glukokortikoidnu, a beznačajnu mineralokortikoidnu aktivnost; ovo ih čini posebno prikladnim za visoku-doznu terapiju kod stanja gde bi retencija tečnosti bila nedostatak Primena Adrenalne žlezde u bazalnim uslovima sekretuju 10 do 20 mg kortizola; tokom stresa se postižu koncentracije koje odgovaraju i više od 10 puta većoj sekreciji hormona Otuda, u periodima stresa ili traume, kao što je tokom i posle hirurgije ili tokom infekcije, doziranje kortikosteroida mora biti povećano Kad god je moguće, prednost treba dati lokalnoj primeni (krema, mast, intraartikularna injekcija, inhalacija, kapi za oči, enema) u odnosu na sistemsku primenu Supresivno dejstvo kortikosteroida na sekreciju kortizola je najmanje kada se primene kao pojedinačna doza ujutro Ponekad je moguća primena svakog drugog dana; kod bronhijalne astme ovakvo doziranje se nije pokazalo naročito efikasnim Moguća je i intermitentna terapija sa kratkim ciklusima ( puls ) kortikosteroida, a ponekad dodatak male doze nekog imunosupresivnog leka može da smanji dozu glukokortikoida Mineralokortikoidna svojstva kortikosteroida se retko koriste. Izuzeci su supstituciona terapija primarne insuficijencije kore nadbubrega, kada se uz hidrokortizon primenjuje i fludrokortizon, i održavanje krvnog pritiska kod pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom

23 (Neke) indikacije za glukokortikoide Supstituciona terapija kod Addisonove bolesti (zajedno sa fludrokortizonom) i kongenitalne adrenalne hiperplazije Antiinflamatorna/imunosupresivna terapija - dodatak adrenalinu kod životno ugrožavajućih alergijskih reakcija (anafilaktički šok, angioedem) - bronhijalna astma - topikalno kod inflamatornih stanja kože, uha ili nosa (npr. ekcem, psorijaza, alergijski konjunktivitis, rinitis) - Sistemski lupus eritematozus i druge bolesti koje zahvataju vezivno tkivo - inflamatorne bolesti creva: Crohnova bolest i ulcerativni kolitis - poremećaji krvi, kao hemolitička anemija i idiopatska trombocitopenijska purpura - prevencija reakcije odbacivanja transplantata Kod neoplazmi: - U kombinaciji sa citotoksičnim lekovima u terapiji specifičnih maligniteta (Hodgkinova bolest, akutna limfocitna leukemija) - Za smanjenje cerebralnog edema kod pacijenata sa metastatskim ili primarnim tumorom mozga (deksametazon) - U kombinovanoj antiemetičkoj terapiji kod hemoterapije, za pojačavanje dejstva antiemetika (najčešće deksametazon) Veliki broj empirijskih indikacija vezanih za visokospecijalizovanu primenu Npr. prevencija respiratornog distres sindroma kod nedonesenog novorođenčeta: u slučaju pretećeg prevremenog porođaja između 27. i 34. nedelja gestacije: betametazon ili deksametazon u visokim dozama tokom dva dana smanjuju učestalost respiratornog distres sindroma, intraventrikularnog krvarenja i stopu mortaliteta Pojedine infekcije praćene jakom inflamatornom komponentom, pod uslovom da je primenjena adekvatna kauzalna terapija Neurološki poremećaji kao što su infantilni spazmi i polineuropatije Životno ugrožavajući kožni poremećaji, kao što su pemfigus ili teški multiformni eritem (Stevens-Johnsonov sindrom)...

24 CILJNO TKIVO VIŠAK KORTIKOSTEROIDA DEFICIJENCIJA KORTIKOSTEROIDA Centralni nervni sistem Jetra Masno tkivo Insomnija, anksioznost, depresija, oštećena kognicija glukoneogeneza, lipogeneza Akumulacije visceralne masti (metabolički sindrom) Zamor, somnolencija, iscrpljenost, oštećena kognicija Hipoglikemija, rezistencija na dijabetes melitus Gubitak težine, rezistencija na dobijanje težine Krvni sudovi Hipertenzija Hipotenzija Kosti Zapaljenje/imunost Usporen rast, osteoporoza Imunološka supresija, protiv-zapaljenje, osetljivost na određene infekcije i tumore zapaljenje, autoimunost, alergija PRINCIPI Pojedinačna, čak i veoma visoka doza kortikosteroida, praktično, nema štetne posledice. Kratkotrajna terapija (do nedelju dana), čak i visokim dozama, dobro se toleriše, pod uslovom da ne postoje specifične kontraindikacije za primenu leka. Ukoliko terapija traje duže od nedelju dana neželjeni efekti su vremenski i dozno zavisni. Neželjena dejstva se ne javljaju u supstitucionoj terapiji - fiziološke doze do 7.5 mg prednizolona na dan (ili ekvivalentna doza drugog preparata).

25 PRINCIPI Neželjena dejstva nastala zbog: - kontinuirane primene suprafizioloških doza kortikosteroida - iznenadnog prekida terapije steroidima Neki od neželjenih efekata, iz obe kategorije, mogu biti veoma teški i po život opasni Bezbednost primene glukokortikoida Izuzev kod pacijenata koji primaju supstitucionu terapiju, glukokortikoidi predstavljaju palijativnu terapiju, koja se zasniva na antiinflamatornim i imunosupresivnim efektima Uzimajući u obzir broj i težinu neželjenih efekata, odluka o uvođenju glukokortikoida uvek zahteva brižljivo razmatranje relativnih rizika i koristi kod svakog pacijenta Pojedinačna doza glukokortikoida, čak i vrlo velika, suštinski je lišena štetnih efekata, i nije verovatno da će kratak tretman, do sedam dana, uzrokovati štetu ukoliko nema specifičnih kontraindikacija Kada se primenjuju duže od nedelju dana, glukokortikoidi izazivaju vremenski- i dozno-zavisna neželjena dejstva Nagla obustava ovih lekova nakon produžene primene povezana je sa rizikom od adrenalne insuficijencije izazvane supresijom osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežne žlezde, koja može da bude fatalna

26 Osteoporoza Česta, teška komplikacija Zavisi od doze i dužine terapije (kumulativna doza), a javlja se u svim starosnim dobima Smatra se da će 30-50% pacijenata koji su na hroničnoj terapiji kortikosteroidima imati osteoporotičnu frakturu Kortikosteroidi preferencijalno slabe trabekularne kosti i rubove korteksa pršljenova, zbog čega su frakturama najpodložnija rebra, kičmeni pršljenovi i kuk Prevencija: hrana bogata kalcijumom (1500 mg/dan) + suplementi kalcijuma + vitamin D 400 IJ/dan Estrogeni najefikasnija prevencija fraktura celokupnog koštanog sistema kod postmenopauzalnih žena, ali i teški neželjeni efekati - rak dojke, moždani udar ili koronarna bolest srca Intermitentna primena parathormona ima anabolički efekt (nova terapijska paradigma) Najznačajniji napredak u prevenciji kortikosteroidne osteoporoze je uvođenje bisfosfonata, koji smanjuju gubitak koštane mase i incidencu fraktura Znakovi Cushingovog sindroma endogenog ili jatrogenog Euforija (ponekad depresija ili psihotični simptomi, i emocionalna nestabilnost) Bizonska grba Hipertenzija Tanjenje kože Tanke ruke i noge: propadanje mišića Osteoporoza Hiperglikemija Negativni balans azota Povećan apetit Povećana prijemčivost za infekcije Gojaznost Moguć rizik od peptičkog ulkusa Benigna intrakranijalna hipertenzija Katarakta Mesečevo lice, sa crvenim obrazima (pletora) Povećano abdominalno salo Avaskularna nekroza glave femura Lako stvaranje modrica Loše zaceljivanje rana

27 Primena u trudnoći, laktaciji i kod dece Kortikosteroidi prolaze placentu. Moguće je veoma malo povećanje rizika od rascepa nepca i intrauterinog usporavanja rasta fetusa; postoje dokazi o štetnim efektima u trudnoći kod životinja Kada su kortikosteroidi esencijalni, trudnice primaju ove lekove kao van graviditeta; novorođenčad treba posmatrati za znakove hipoadrenalizma Slično, odojčad dojilja koje primaju farmakološke doze steroida, koji prelaze u majčino mleko, treba brižljivo pratiti za znakove adrenalne supresije Kod dece je i pri primeni relativno malih doza moguće usporavanje rasta; postoje izveštaji da hormon rasta može da normalizuje linearni rast i sintezu kolagena kod ove dece Kartica steroidne terapije zahtev u pojedinim zemljama Ukoliko zdravstveni radnici ne bi znali da pacijent prima hroničnu steroidnu terepiju, u određenim okolnostima stresa i bolesti bi prekid terapije (u uslovima supresije endogene produkcije kortikosteroida) ili neprilagođavanje doze povećanim potrebama organizma moglo da naruši homeostazu i ugrozi život pacijenta Mnogi imunološki medijatori povezani sa inflamatornim odgovorom smanjuju vaskularni tonus i mogli bi da dovedu do kardiovaskularnog kolapsa u odsustvu dejstva kortikosteroida

28 Glukokortikoidi - sutra Selektivni agonisti glukokortikoidnih receptora (SEGRA): disocirani glukokortikoidi, koji bi se vezivali za receptor i prevodili ga u konformaciju koja stupa u proteinprotein interakcije sa drugim transkripcionim faktorima (NF-kB, AP-1), a ne vezuju se za responsivne elemente DNK GR-dimer GR GRE GRE + GR Anti-inflamatorni proteini Kortikosteroidi Glukokortikoidni receptor Transaktivacija Neželjena dejstva (metabolička, endokrina) Transrepresija - TF GR-monomer GR Inflamatorni proteini: citokini, enzimi, adhezioni molekuli