a autoimunitné choroby

Transcript

1 AUTOIMUNITA a autoimunitné choroby Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

2 Buc, M.: Autoimunita a autoimunitné choroby. Bratislava : Veda, 2005, 492 strán, 87 tabuliek, 107 obrázkov. Recenzenti Prof. MUDr. Terezie Fučíková, DrSc. Prof. MUDr. Jindřich Lokaj, DrSc. Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc. Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby

3 OBSAH (Krátené) PREDHOVOR CHARAKTERISTIKA IMUNITNÉHO SYSTÉMU Míľniky vývoja imunológie Vlastnosti imunitnej odpovede Morfológia imunitného systému HLA-komplex Diferenciačné antigény Cytokíny Zápal Význam imunitných mechanizmov v obranyschopnosti jedinca Literatúra AUTOIMUNITNÉ PROCESY Historický a všeobecný úvod Faktory zapríčiňujúce indukciu autoimunitných procesov Imunopatologické mechanizmy autoimunitných procesov Experimentálne autoimunitné ochorenia Literatúra VZŤAH HLA-MOLEKÚL K CHOROBÁM Asociácia chorôb s molekulami HLA-komplexu Príčiny asociácie chorôb s HLA-molekulami Využitie asociácií chorôb s HLA-molekulami v medicíne Literatúra Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

4 4 IMUNOTERAPIA Imunomodulácia Ďalšie používané terapeutické prístupy a perspektíva imunoterapie Systémová enzymoterapia Literatúra AUTOIMUNITNÉ CHOROBY V ENDOKRINOLÓGII Autoimunitný diabetes mellitus Autoimunitné choroby štítnej žľazy Literatúra AUTOIMUNITNÉ CHOROBY GASTROINTESTINÁLNEHO TRAKTU Celiakia Crohnova choroba a ulcerózna kolitída Literatúra AUTOIMUNITNÉ CHOROBY PEČENE Autoimunitná hepatitída Primárna biliárna cirhóza Primárna sklerotizujúca cholangitída Literatúra AUTOIMUNITNÉ CHOROBY KOŽE A SLIZNÍC Pľuzgierové autoimunitné choroby kože a slizníc Nepľuzgierové autoimunitné choroby kože a slizníc Literatúra AUTOIMUNITNÉ CHOROBY OBLIČIEK Akútne glomerulonefritídy Chronické glomerulonefritídy Nefrotický syndróm Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby

5 9.4 Tubulointerstíciová nefropatia Literatúra AUTOIMUNITNÉ CHOROBY HEMATOPOETICKÉHO SYSTÉMU Autoimunitné hemolytické anémie Autoimunitná trombocytopénia Autoimunitné neutropénie Aplastická anémia Perniciózna anémia Autoimunitné koagulopatie Literatúra AUTOIMUNITNÉ CHOROBY NERVOVÉHO SYSTÉMU Sclerosis multiplex Myastenia gravis Guillainov-Barrého syndróm Literatúra AUTOIMUNITNÉ CHOROBY KARDIOVASKULÁRNEHO SYSTÉMU Ateroskleróza Reumatická horúčka Literatúra SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS Genetická podmienenosť vývoja SLE Hormonálne faktory pri vývoji SLE Poruchy imunity Charakter autoprotilátok Klinické príznaky podmienené patogenetickým pôsobením protilátok Terapia Literatúra Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

6 14 SYSTÉMOVÁ SKLERÓZA (SKLERODERMIA) Imunopatogenéza a genetická determinácia choroby Terapia a prognóza Literatúra SJÖGRENOV SYNDRÓM Imunopatogenéza a genetická determinácia Klinický obraz choroby a liečba Literatúra REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA Genetická determinácia choroby Imunopatogenéza RA Vplyv hormónov na vývoj a priebeh choroby Imunoterapia pri RA Literatúra JUVENILNÁ IDIOPATICKÁ ARTRITÍDA Genetická determinácia a imunopatogenéza Klinický obraz a liečba Literatúra ANKYLOZUJÚCA SPONDYLITÍDA Imunopatogenéza a terapia pri AS Literatúra IDIOPATICKÉ ZÁPALOVÉ MYOPATIE Genetická determinácia a imunopatogenéza Klinický obraz Laboratórna diagnostika Liečba a prognóza Literatúra Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby

7 20 VASKULITÍDY Vaskulitídy veľkých ciev Vaskulitídy stredných ciev Vaskulitídy malých ciev Imunopatogenéza vaskulitíd Terapeutické postupy pri liečbe vaskulitíd Literatúra ANTIFOSFOLOPIDOVÝ SYNDRÓM Antifosfolipidové protilátky a genetická determinácia ich vzniku Klinický obraz Liečba APS Literatúra SLOVNÍK Literatúra PRÍLOHY Zoznam diferenciačných antigénov človeka Ligandy TNF-veľkorodiny Receptory TNF-veľkorodiny SKRATKY REGISTER ZOZNAM OBRÁZKOV, TABULIEK A SCHRÁNOK Zoznam obrázkov Zoznam tabuliek Zoznam schránok Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

8 Prof. MUDr. Milan Buc, DrSc. (1944) vedie Imunologický ústav na Lekárskej fakulte Univerzity Komenského v Bratislave. Doteraz napísal 4 monografie, z nich vo VEDE, vydavateľstve Slovenskej akadémie vied, vyšli tri: HLA-komplex v biológii a medicíne, 1989; Klinická imunológia, 1997; Imunológia, Okrem toho je autorom samostatných kapitol v 11 rôznych monografiách, 4 vysokoškolských skrípt, autorom a spoluautorom okolo 200 vedeckých a odborných článkov v našich i zahraničných časopisoch a spoluprekladateľom dvoch odborných kníh. Za svoju publikačnú činnosť monografie vydané vydavateľstvom VEDA, získal trikrát cenu Literárneho fondu SR. Je vysokoškolským pedagógom a od r už mal možnosť podieľať sa na vzdelávaní niekoľkých stoviek poslucháčov medicíny, farmaceutickej a prírodovedeckej fakulty, ako aj odborníkov zvyšujúcich si svoju kvalifikáciu. S postavením vysokoškolského pedagóga sa spája aj výskumná a odborná činnosť. Prof. Milan Buc sa vo svojej vedeckej práci zameral predovšetkým na imunogenetiku hlavného histokompatibilného komplexu človeka (HLA) a transplantačnú imunológiu, kde patrí k jednému zo zakladateľov tejto problematiky na Slovensku. Svojimi prednáškami vystúpil na početných vedeckých a odborných podujatiach doma i zahraničí. Odrazom jeho vedeckej a odbornej práce je jeho aktivita vo viacerých redakciách časopisov, grantových agentúrach, vedeckých radách a rôznych odborných komisiách a Cena ministra zdravotníctva SSR (1979). Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby

9 V najnovšej monografii profesora Milana Buca sa opisuje súčasný stav poznatkov o procesoch autoimunity a poukazuje sa na imunopatogenetické mechanizmy tých chorôb, na ktorých vzniku sa jednoznačne podieľajú. Najprv sa rozoberajú všeobecné princípy autoimunitných procesov, ich genetická podmienenosť a liečba, potom sa prechádza už na jednotlivé choroby, tie, ktoré sú pre postihnutie daného orgánu či tkaniva najcharakteristickejšie a kde poznatky o imunopatologických procesoch už tak pokročili, že mu umožnili podať pomerne ucelený pohľad na celý problém. Čitateľom, ktorí by si potrebovali občerstviť vedomosti zo základnej imunológie, to umožní úvodná kapitola, v ktorej sa v stručnosti uvádzajú jednotlivé pojmy a vzťahy medzi nimi. Do textu niektorých kapitol sú vsadené aj samostatné schránky, ktoré podrobnejšie osvetľujú daný problém uvádzaný v texte len v základných črtách. Zrozumiteľnosti preberanej tematiky napomáhajú aj početné obrázky, tabuľky a slovník. Predkladaná kniha je určená predovšetkým lekárom jednotlivých medicínskych odborov, vysokoškolsky vzdelaným pracovníkom nemedicínskych odborov ako pomoc pri ich svojej vedecko-výskumnej či laboratórno-diagnostickej praxi a poslucháčom lekárskych, farmaceutických a iných fakúlt, či už pri príprave na skúšku zo samotnej imunológie alebo na doplnenie si celkového obrazu o danej chorobe pri štúdiu iných predmetov. Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

10 Vychádza so súhlasom majiteľa autorských práv. Pre potreby reprintu je text podkapitoly a obsah mierne krátený. Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby

11 4.2.1 Systémová enzymoterapia (Krátené) Enzýmy sú najvýznamnejšie biokatalyzátory, v živých organizmoch umožňujú a regulujú všetky biochemické procesy. Rozdeľujeme ich do 6 skupín, z ktorých medicínsky najvýznamnejšia je skupina hydroláz. Hydrolázy dokážu štiepiť zložité biologické látky, vrátane bielkovín. Táto ich vlastnosť pritiahla záujem lekárov o ich využitie v liečbe rôznych ochorení. Skutočne, záznamy o enzymoterapii siahajú do dávnoveku využívali sa pri liečbe rán a zápalov aj mnohých celkových ochorení. Aj modernej medicíne nie je enzymoterapia neznáma. Enzýmy, resp. ich zmesi sa využívajú pri poruchách trávenia, k trombolýze akútnych infarktov aj ďalších trombotických a embolických príhod; využíva sa aj lokálna aplikácia. V ostatnej dobe sa začala vo väčšej miere používať aj systémová enzymoterapia (SET). Ide o liečebný postup, pri ktorom sa chorým podávajú perorálne vysoké dávky cielene zostavených kombinácií proteolytických enzýmov živočíšneho pôvodu (pankreatický extrakt, trypsín, chymotrypsín) a rastlinného pôvodu (bromelaín, papaín). Najbohatšie zloženie má WOBENZYM (pankreatín, trypsín, chymotrypsín, papaín, bromelaín, amyláza, lipáza a rutín). PHLOGENZYM obsahuje bromelaín, trypsín a rutín, preparát WOBE-MUGOS E sa skladá sa z trypsínu, chymotrypsínu a papaínu. Rozmach systémovej enzymoterapie umožnil najmä dôkaz, že črevnou stenou môže prechádzať značná časť perorálne podaných enzýmov nielen vo forme fragmentov, ale aj v pôvodnej makromolekulovej a funkčne aktívnej forme. Protizápalové pôsobenie trypsínu, chymotrypsínu, papaínu a bromelaínu, ako aj kombinovaných enzýmových preparátov sa dokázalo v početných experimentálnych prácach. Enzýmy odbúravajú poškodené bunky a nekrotický materiál a inaktiváciou mediátorov a toxických produktov zmenšujú edém a zmierňujú bolesť. Znížením expresie adhezívnych molekúl sa znižuje prechod leukocytov stenou kapilár, Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

12 čím sa obmedzuje ich prísun do zápalového ložiska. Na druhej strane enzýmy zasa zvyšujú funkčnú aktivitu neutrofilov, čo sa prejavuje zvýšením hodnôt respiračného vzplanutia a zvyšuje sa aj cídna aktivita makrofágov. Enzýmy štiepia aj mediátory zápalu, ako je CRP, haptoglobín, bradykinín, prostaglandíny a iné. Celkové príznaky zápalu ovplyvňuje SET zásahom do porušenej cytokínovej siete. Cytokíny sa v plazme viažu (podobne ako proteázy) na antiproteázy, najmä alfa-2 makroglobulín. Väzba cytokínu na samotnú antiproteinázu nie je pevná a cytokín po svojom uvoľnení môže svoju aktivitu získať znova. Ak sa však cytokín viaže na a2-makroglobulín, na ktorý sa už predtým nadviazala proteináza, vzniká pevná väzba, ktorá cytokín inaktivuje a celý takto vzniknutý komplex (proteáza-antiproteináza-cytokín) sa rýchlo eliminuje fagocytujúcimi bunkami pečene a sleziny. Proteinázy SET takto urýchľujú elimináciu patologicky zvýšených hladín niektorých cytokínov. Znížením hladiny prozápalových cytokínov (TNF, IL-1 a IL-6) proteinázy zabraňujú nadmernej a hlavne dlhodobej aktivácii buniek a bránia tak prechodu zápalu do chronicity. Podobne dochádza aj k zníženiu hladín TGF-β, čím sa bráni progredujúcej fibróze, ktorá sa vďaka nemu pri chronickom zápale rozvíja. Urýchlenie odbúrania prozápalových cytokínov znižuje aj pravdepodobnosť protrombogénnej konverzie endotelu, čo sa spolu so znížením koncentrácie fibrinogénu a bradykinínu, znížením agregácie trombocytov a zvýšením koncentrácie plazminogénu spolupodieľa na fibrinolytickom, resp. antitrombogénnom účinku proteáz. Celkovo možno konštatovať, že enzýmy zápal nepotláčajú, ale jeho priebeh optimalizujú do vhodnej intenzity a rozsahu a bránia prechodu do chronickej formy. Komplexy antigénu s protilátkou (imunokomplexy) vznikajú v organizme pri každom stretnutí protilátky so solubilným antigénom. Imunokomplexy sa vo väčšine prípadov vychytávajú a odstraňujú bunkami mononukleárno-fagocytového systému. Za určitých okolností tvorba imunokomplexov môže mať imunopatologické dôsledky a to vtedy, ak sa vytvoria podmienky na ich deponovanie do tkaniva; ukladajú sa najmä do stien kapilár, glomerulov a synovie kĺbov a vyvolajú Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby

13 tu zápal. Klinicky sa imunokomplexový zápal prejaví ako vaskulitída, glomerulonefritída alebo artritída. V terapii imunokomplexového zápalu sa ako podporná liečba odporúča aj systémová enzymoterapia. Enzýmy už v nízkych koncentráciách znižujú hladinu imunokomplexov. Ich pôsobením sa na imunokomplexy nadviazaný C3b-fragment komplementového systému mení na inaktivovaný (ic3b). Makrofágy a neutrofily majú pre tento fragment receptory, čím sa uľahčí pohltenie komplexov ic3b-imunokomplex a následne aj ich degradácia. Postupný pokles koncentrácie imunokomplexov v krvi a tkanivách umožňuje aj obnovu klírensovej schopnosti mononukleárno-fagocytového systému, a to tým skôr, že enzýmy zvyšujú aktivitu fagocytov. Veľmi citlivá na pôsobenie enzýmov je aj druhá konštantná doména IgG. Jej porušením sa zabráni väzbe C1q na protilátku, a tým následne aktivácii komplementu. Výsledkom je, že sa zníži tvorba vazoaktívnych a chemoataktických fragmentov (C5a > C3a > C4a) a tým sa zápal utlmí. Aktivácia T-lymfocytov je kľúčovým momentom pri indukcii imunitnej odpovede antigénmi proteínovej povahy. Je známe, že na to, aby antigén navodil imunitnú odpoveď, musí sa najprv opracovať v bunkách prezentujúcich antigén (APC), ktoré ho následne prezentujú T-lymfocytom. Rozpoznanie antigénu na APC predstavuje pre T-lymfocyty prvý signál potrebný na ich aktiváciu. Druhý signál získavajú z interakcie kostimulačných molekúl kooperujúcich buniek na strane T-lymfocytov je to molekula CD28 a na strane APC diferenciačný antigén CD80 (CD86). Až presun signálu kostimulačnými dráhami vedie k ich úplnej aktivácii. Enzýmy používané v systémovej enzymoterapii špecificky znižujú množstvo molekúl CD80 v membránach kooperujúcich buniek, čím značne ovplyvňujú prahovú aktiváciu T-lymfocytov a tým tlmia imunitnú odpoveď. Druhý mechanizmus, ktorým enzýmy pri SET tlmia imunitnú odpoveď je znižovanie expresie receptora pre IL-2. T-lymfocyt po svojej aktivácii začne syntetizovať IL-2 a exprimovať receptor pre tento cytokín. V okolí bunky nachádzajúci sa IL-2 potom spätne podnieti jej proliferáciu a klonovú expanziu. Receptor pre IL-2 sa skladá z troch Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

14 reťazcov α (p55), β (p75) a γ (p65). Rôzna forma kombinácie týchto receptorov umožňuje vznik rôznych typov receptorov. Heterodimér β a γ je potrebný na prenos signálu, avšak na vznik vysokoafinitného receptora je nevyhnutná aj prítomnosť α-reťazca. Enzýmy používané pri systémovej enzymoterapii štiepia α-reťazec, čím znižujú aktivačný prah T-lymfocytov a prispievajú tak k útlmu imunitnej odpovede. Uvedené vysvetlenie pôsobenia enzýmov na zložky a funkciu imunitného systému naznačuje možnosť ich využitia v medicínskej praxi. Indikačné pole systémovej enzymoterapie je najmä pri liečbe zápalových procesov a autoimunitných chorôb. Pri liečbe zápalových procesov sa priaznivý účinok SET udáva pri terapii zápalov horných a dolných dýchacích ciest (akútna sinusitída, hnisavé bronchitídy, bronchiolitídy a peribronchitídy), adnexitíd, prostatitíd, cystitíd a cystopyelitíd, tromboflebitíd. Z autoimunitných chorôb sa systémová enzymoterapia používa pri liečbe reumatických chorôb ako aditívna liečba pre prevenciu infekcií a liečby lymfedému a pri sclerosis multiplex; z imunokomplexových chorôb najmä pri vaskulitídach a glomerulonefritídach. Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby

15 Objednávka Milan Buc AUTOIMUNITA a autoimunitné choroby Bratislava : Veda, 2005, 492 strán, 87 tabuliek, 107 obrázkov. ISBN EAN Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

16 Objednávka Záväzne si objednávam publikáciu Milan Buc AUTOIMUNITA a autoimunitné choroby počet kusov meno názov ulica Psč obec IČO DIČ tel./fax: dátum podpis a pečiatka Objednávku zasielajte na adresu: VEDA, vydavateľstvo SAV Bradáčova 7, poštový priečinok Bratislava tel.: 02/ fax: 02/ anna.markova@savba.sk VEDA, vydavateľstvo SAV VEDA, the publishing house of SAS Bradáčova 7, poštový priečinok Bratislava tel.: 02/ fax: 02/ veda@centrum.sk!!! Redakčný úsek VEDY Editorial department of VEDA Štefánikova Bratislava tel./fax: 02/ ebor@centrum.sk!!! Tlačiareň VEDY Printing house of VEDA Dúbravská cesta Bratislava tel.: 02/ fax: 02/ veda@centrum.sk!!! Odbyt, dobierková služba a expedícia pre kníhkupcov Sales, COD service and delivery for booksellers Dúbravská cesta Bratislava tel.: 02/ fax: 02/ anna.markova@savba.sk