ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ τύπου Ι

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ τύπου Ι"

Αμάραντος Βουγιουκλάκης
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Τμήμα Νοσηλευτικής Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη» ΜΑΘΗΜΑ «ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ» ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ τύπου Ι Μιχαήλ Α. Δανιηλίδης Καθηγητής Παθολογίας - Ανοσολογίας Ιατρικής Σχολής Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης A Παθολογική Kλινική A.Π.Θ., Π.Γ.N AXEΠA

2 Αυτοάνοσα Νοσήματα Το ώριμο ανοσοποιητικό σύστημα του υγιούς ανθρώπου δεν αντιδρά σε ουσίες (πρωτεΐνες) τις οποίες γνώρισε κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής του ζωής και οι οποίες αναγνωρίζονται ως «εαυτές» ( self ). έκφραση «ανοχής» : ανοσιακή ανοχή (Immunological Tolerance): απουσία αντίδρασης σε ουσίες (αντιγόνα) και ιστούς του ίδιου του οργανισμού μας παρά την επάρκεια των αμυντικών μηχανισμών. Διαταραχή ανοχής: εμφάνιση αντιδράσεων εναντίον στοιχείων του ίδιου του οργανισμού και πρόκληση αυτοάνοσων διαταραχών & νοσημάτων.

3 Aυτοάνοσα Νοσήματα > 70 αυτοάνοσες διαταραχές (3-8% πληθυσμού) δυνατόν να προσβάλλουν σχεδόν κάθε σύστημα. 2,5-3% πληθυσμού: 1 αυτοάνοση διαταραχή. χαρακτηρίζονται από ετερογένεια στην κλινική και ιστοπαθολογική εικόνα, στην πορεία και στην ανταπόκριση στη θεραπεία. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί απόλυτα σε καμία από τις αυτοάνοσες παθήσεις.

4 Αίτια εμφάνισης Αυτοανοσίας Υπερενεργοποίηση των αυτοδραστικών Τ βοηθητικών (CD4+)λεμφοκυττάρων Γενετικοί παράγοντες- κληρονομικότητα (Γονίδια του συστήματος HLA) Ιογενείς λοιμώξεις Ορμονικοί & περιβαλλοντικοί παράγοντες Άλλα γονίδια & παράγοντες

5 Joerg Ermann & C. Garrison Fathman. Nature Immunology (2001): 2,

6 Ειδική ανοσιακή απάντηση

8 Οι δύο τύποι Αυτοανοσίας

9 Συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) και νεανική ΡΑ (ΝΡΑ) (αρθρώσεις, πιο σπάνια πνεύμονας, δέρμα) Λύκος (συστηματικός ερυθηματώδης) (δέρμα,αρθρώσεις, νεφροί, καρδιά, εγκέφαλος, ερυθροκύτταρα, άλλα) Συστηματικό Σκληρόδερμα (δέρμα, έντερα, πιο σπάνια πνεύμονας) Σύνδρομο Sjögren's (σιελογόνοι αδένες, δακρυϊκοί αδένες, αρθρώσεις) Σύνδρομο Goodpasture (πνεύμονες, νεφροί) Κοκκιωμάτωση Wegener (αιμοφόρα αγγεία, κόλποι, πνεύμονες, νεφροί) Ρευματική πολυμυαλγία (μεγάλες μυϊκές ομάδες) Σύνδρομο Guillain-Barre (νευρικό σύστημα)

10 Οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήματα Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου Ι (νησίδια παγκρέατος) Θυρεοειδίτιδα Hashimoto (θυρεοειδής) Νόσος Graves (θυρεοειδής) Κοιλιοκάκη, νόσος Crohn, Ελκώδης κολίτις (γαστρεντερικός σωλήνας) Νόσος Addison (επινεφρίδια) Πρωτοπαθής χολική κίρρωση, σκληρωτική χολαγγειίτιδα, αυτοάνοση ηπατίτιδα (ήπαρ) Κροταφική αρτηρίτιδα /αρτηρίτιδα γιγαντιαίων κυττάρων (αρτηρία κεφαλής και τραχήλου) Λεύκη (μελανινοκύτταρα του δέρματος) Γυροειδής Αλωπεκία (θύλακας της τρίχας) Πολλαπλή σκλήρυνση*

11 Σακχαρώδης Διαβήτης: οι πρωτοπόροι Αιγυπτιακός πάπυρος 1550 π.χ. :...σπάνια νόσος, με μεγάλη και γρήγορη απώλεια βάρους, συχνουρία Αρεταίος ( μ.χ.): «ΠΕΡΙ ΔΙΑΒΕΤΕΩ» Πολυδιψία, πολυουρία «διαβήτης» Γαληνός ( μ.χ.): συμμετοχή νεφρών; Το μυστήριο του Μεσαίωνα Avicenna: η πρώτη σαφής αναφορά της νόσου Paul Langerhans (1869): λοβιώδη κύτταρα, κύτταρα των νησιδίων Opie (1901) νεκροτομή σακχαροδιαβητικής γυναίκας αλλοιώσεις νησ.langerhans The Jackson Laboratory - Sacramento, CA USA

12 Διαβήτης τύπου I: συχνότητα Συνολική συχνότητα: 2 1,69 κάτω των 20 ετών κάθε χρόνο, 18 από τα άτομα κάτω των 20 ετών, θα διαγνωσθούν με διαβήτη τύπου I. 7 ανά (0,07 ) κάτω των 14 ετών Ο χαρακτηρισμός του ως νεανικός διαβήτης, οφείλεται στο γεγονός ότι κατά κανόνα εμφανίζεται σε παιδιά και εφήβους, χωρίς βέβαια να αποκλείεται και η εμφάνιση αυτής της μορφής σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα.

13 Τα πειραματικά πρότυπα Non Obese Diabetic mice (NOD-mice) Εμφάνιση ΣΔ ανάλογη με ανθρώπου (Höglund et al.1999, Cantor & Haskins, 2006) Παρουσία αυτοαντισωμάτων Αυτοαντιδραστικά Τ λεμφοκύτταρα (autoreactive T cells) Μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (Η2) (Anderson and Bluestone, 2005)

14 ΑΝΟΣΟΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΔτ1 Καταστροφή-βλάβη β-κυττάρων παγκρεατικών Παρουσίαση αντιγόνων Επαγωγή αυτοάνοσης ανοσοαπάντησης (Th1 τύπου) Aνοσογενετική προδιάθεση HLA-DQ HLA-DR3 HLA-DR4

15 Οι Iοί ως αίτιο αυτοανοσίας Νόσος Ιός Οικογένεια ή ομάδα Αυτοάνοση Ηπατίτιδα Epstein Barr virus Hepatitis A virus Herpesviridae, dsdna Picornaviridae, ss(+)rna Πολλαπλή σκλήρυνση Epstein Barr virus Herpes simplex virus HHV-6 Varicella zoster virus Herpesviridae, dsdna Herpesviridae, dsdna Herpesviridae, dsdna Herpesviridae, dsdna Μυασθένεια Gravis Hepatitis C virus Flaviviridae, ss(+)rna Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Epstein Barr virus Herpesviridae, dsdna Σ. Διαβήτης τύπου Ι CV-B Human cytomegalovirus Endogenous retrovirus Mumps virus Rota virus Rubella virus Picornaviridae, ss(+)rna Herpesviridae, dsdna Retroviridae, dsdna Paramyxoviridae, ss( )RNA Reoviridae, dsrna Togaviridae, ss(+)rna

16 INS PTPN22 IL2RA SH2B3 ERBB3 PTPN2 CLEC16A CTLA4 IL18RAP PTPN2 CCR5 IFIH1 CTSH CD226 IL2RA PRKCQ IL2 BACH2 UBASH3A RGS1 IL7RA INS PTPN22 IL2RA SH2B3 ERBB3 PTPN2 CLEC16A CTLA4 IL18RAP PTPN2 CCR5 IFIH1 CTSH CD226 IL2RA PRKCQ IL2 BACH2 UBASH3A RGS1 CIQTNF6 TNFAIP3 TNFAIP3 TAGAP IL7RA CIQTNF6 TNFAIP3 TNFAIP3 TAGAP HLA INS PTPN22 IL2RA SH2B3 ERBB3 PTPN2 CLEC16A CTLA4 IL18RAP PTPN2 CCR5 IFIH1 CTSH CD226 IL2RA PRKCQ IL2 BACH2 UBASH3A RGS1 IL7RA CIQTNF6 TNFAIP3 TNFAIP3 TAGAP Odds ratio Odds ratio Odds Ratio Odds ratio Genome-wide Associations in Type 1 Diabetes Locus Insulin production and metabolism Immunity cell apoptosis protection Unknown function Insulin Insulin production and and metabolism Locus Locus Immunity cell cell apoptosis protection Unknown function Modified from Concannon, Rich, Nepom NEJM 360:

19 Σ. Διαβήτης τ.1: HLA απλότυποι προδιάθεσης (Disease susceptible HLA-haplotypes) Japanese DRB1*0405-DQB1*0401 (DR4) DRB1*0901-DQB1*0303 (DR9) Caucasians DRB1*0301-DQB1*0201 (DR3) DRB1*0401-DQB1*0302 (DR4) Very high risk genotype: DRB1*0301 /0401 (DR3/4)

20 DR4 SUBTYPES Heirarchy of IDDM risk: 0405>0402>0401>0404>0403 observed DR4 allele distribution in Caucasian AFBAC controls % % % % % % % J. Noble

21 Σ. Διαβήτης τ.1 και κληρονομικότητα: ο ρόλος των HLA τάξης ΙΙ DRB1 *0401 / *015 DRB1 *0301 / *011 DRB1*0401/*0301 DRB1*0401/*011 DRB1*015/*0301 DRB1*015/*011

22 Ανοσογενετική του ΣΔτ1 HLA τάξης ΙΙ και κληρονομικότητα DRB1 *0401 / *011 DRB1 *0401 / *0301 DRB1*0401/*0401 DRB1*0401/*03 DRB1*011/*0401 DRB1*011/*03

23 Σ. ΔΙΑΒΗΤΗΣ τ1 & AΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ: 4505 Washington schoolchildren Autoantibodies to ICA, GAD, IA2/ICA512, and insulin were tested 12/4505 children (m-age 14 y): >1 t1d -associated autoantibody, 6 developed t1d at an 8-year follow-up. No child with one or no autoantibodies developed diabetes. the presence of two autoantibodies was over 99.5% specific and gave a 50% positive predictive value. LaGasse JM, Brantley MS, Leech NJ, et al. Washington State diabetes prediction study. Successful prospective prediction of type 1 diabetes in schoolchildren through multiple defined autoantibodies: An 8-year follow-up of the Washington State diabetes prediction study. Diabetes Care 2002;25:

24 Number of autoantibodies in the blood & T1D development in the following ten years. (studies on first-degree relatives, i.e. parents, siblings or children of T1D pts) If tested positive for three autoantibodies : 80% risk of T1D during the next 10 years. (Notkins and Åke Lernmark, 2001, p.1249).

25 Σ. ΔΙΑΒΗΤΗΣ τ1: πρώιμη διάγνωση της νόσου; (θεραπευτική αντιμετώπιση;) Ο συνδυασμός HLA και αυτοαντισωμάτων αυξάνει την ειδικότητα και την ευαισθησία στην πρώιμη διάγνωση της νόσου. Συνολικά: υψηλό κόστος επιβάλλεται αναζήτηση αυτοαντισωμάτων, τουλάχιστον στα άτομα υψηλού κινδύνου

26 Association of the HLA with early atheromatosis in subjects with type 2 diabetes mellitus HLA A3: Associated with less vascular damage, as expressed by carotid wall thickness in subjects with type 2 DM. Diamantopoulos E.J. et al. Int Angiol, 2006

27 Qin et al. Proc. Nat. Acad. Sc. of the USA, 2011; 108, 5: KIR 3DL1, autoantigen-specific regulatory T cells and inhibition of type 1 diabetes Diabetes and Metabolic Disease Research Dept, Beckman Research Institute, Duarte, CA, USΑ - Study: expression of inh. KIR3DL1 in a nonobese diabetic (NOD) mousederived autoag- specific Treg (2D2), which protects from t1dm. - Methods: shrna to down - regulate KIR3DL1 expression. - We find that: - KIR3DL1 down-regulation enhances Tregs function in vitro. - Ab blockade of IL-10 but not IL-4 partially abrogated suppressive function. - KIR transfer into 10-wk-old mice prevented spontaneous insulitis & T1D - inh. effect => improved if transferred earlier into 6-wk-old NOD mice. - KIR3DL1 expression may negatively regulate Treg function and suggest a previously undescribed target for improving immune tolerance - potential treatment of T1D.

28 Υποπληθυσμοί Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων FOXP3+CD4+CD25+ T λεμφοκύτταρα Τype 1 regulatory (Tr1) cells Th3 CD8+CD28- T suppressors Natural Killer T (NKT) cells αβτ-cell receptor (TCR)+CD3+CD4-CD8- double negative T cells Ερευνητικές Προοπτικές ;; genes, proteins, peptides protecting / inducing diabetes

29 Ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στον Σακχαρώδη Διαβήτη Ερευνητικές Προοπτικές.the total number of diabetic patients will increase from 171 million in 2000 to 366 million by the year (Wild et al., 2004, p.1047) the life expectancy of diabetics is reduced. (Manuel and Schultz, 2004) Ανάγκη έρευνας: - Suppression of rejection mechanisms of transplanted cells -Tolerance induction - pre / post-natal screening & treatments - genes, proteins, peptides protecting / inducing diabetes - Overstimulation of immune cells attacking pancreas - Regulatory T-cell induction

30 Ανοσολογία και Ανοσογενετική Σακχαρώδη Διαβήτη τ.ι: ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Συσχετίσεις με γονιδιακά συστήματα Μέγιστη προβλεπτική ικανότητα: γονίδια HLA (Δυνατότης πρόγνωσης). Περιβαλλοντικοί παράγοντες, κύηση Τ λεμφοκυτταρικές ανοσοαπαντήσεις: διευκολύνονται από συνδυασμούς αυτοαντισωμάτων Πρώιμες Τ λεμφοκυτταρικές ανοσοαπαντήσεις: οι σημαντικότερες Αυξημένες θεραπευτικές δυνατότητες. Προοπτικές γονιδιακής θεραπείας.

Σχετικά έγγραφα

Αυτοάνοσα νοσήματα. Χ.Μ. Μουτσόπουλος

Αυτοάνοσα νοσήματα. Χ.Μ. Μουτσόπουλος Αυτοάνοσα νοσήματα Χ.Μ. Μουτσόπουλος Καθηγητής Παθολογίας στην Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Η έγκαιρη αντιμετώπιση αποτελεί «κλειδί» για τον έλεγχο των αυτοάνοσων ασθενειών- της μεγάλης αυτής κατηγορίας