Metabolický syndróm a UDCA

Transcript

1 Metabolický syndróm a UDCA Prednáška MUDr. S. Dražilovej, PhD. z Oddelenia vnútorného lekárstva s metabolickou JIS Nemocnice Poprad, a.s., bola venovaná metabolickému syndrómu a UDCA. Ako uviedla v jej úvode nealkoholová tuková choroba pečene (non-alkoholic fatty liver disease, NAFLD)/nealkoholová steatohepatitída (non-alkoholic steatohepatitis, NASH) je pečeňovou manifestáciou metabolického syndrómu (MS) % dospelej populácie EÚ má NAFLD. To už je nielen zdravotnícky, ale aj celospoločenský problém. MS je systémové ochorenie. Asociácie sú široké a viazané prakticky na všetky orgánové systémy. Škála postihnutí sa týka hypertenzie, rakoviny, syndrómu polycystických ovárií, NAFLD, demencie, obezity, DM 2. typu, dyslipidémie, inzulínovej rezistencie a kardiovaskulárnych ochorení. NAFLD má dva subtypy s odlišnou prognózou. Prvým je nealkoholová steatóza (non-alkoholic fatty liver, NAFL), ktorú sme veľmi dlho vnímali ako benígny fenotyp. Druhým je nealkoholová steatohepatitída (non-alkoholic steatohepatitis, NASH). Dnes už vieme, že ani NAFL nie je úplne benígny proces a cirhóza môže vzniknúť aj bez NASH a pacient z fázy NAFL môže prejsť do fázy hepatocelulárneho karcinómu (hepatocellular carcinoma, HCC) (Diapozitív). NAFLD Two Sub-types with Differential Prognosis U pacientov s DM je prevalencia NAFLD % a prevalencia NASH %. U obéznych pacientov je prevalencia NAFLD 80 % a prevalencia NASH %. Títo pacienti sú multiodboroví. Stretávajú sa s nimi hepatológovia, internisti, diabetológovia a lekári iných špecializácií. Alarmujúca je skutočnosť, že napriek tomu, že o NAFLD vieme a stále hovoríme, má jej prevalencia stále stúpajúci trend. U obéznych pacientov bola v roku %, v roku % a v súčasnosti je 60 %. U neobéznych pacientov bola v roku %, v roku % a v súčasnosti je 36 %. Aká je prevalencia NAFLD na Slovensku? V štúdii Ľ. Skladaného a spol., prezentovanej v roku 2013 na EASL, bolo 393 pacientov s cirhózou pečene podrobených surveillance HCC s ďalším sledovaním (follow-up) v trvaní 39 mesiacov. Prevalencia NASH bola 15 %. V ešte nepublikovanej štúdii S. Dražilovej a V. Suchej bola prevalencia NAFLD 8 % u 2305 pacientov z Bratislavy, vyšetrených v roku 2015, a 25 % u 3352 pacientov z Popradu, vyšetrených v tom istom roku. NAFLD sa netýka len dospelých pacientov. Naopak, začína sa čím ďalej tým viac týkať aj našich detí. Z výsledkov štúdie H. Hagstroma a spol., prezentovanej v roku 2015 na AASLD, vyplynulo, že vysoké BMI v adolescencii je prediktorom pokročilej pečeňovej choroby v dospelosti. NASH sa stáva čím ďalej tým častejšie indikáciou na transplantáciu pečene (liver tranplantation, LTx). Vyplynulo to z výsledkov štúdie R. J. Wonga a spol., publikovanej v roku 2015 v časopise Gastroenterology. Kým indikácie pre chronickú hepatitídu C (HCV) stúpli v USA od roku 2004 do roku 2013 o 14 %, indikácie pre NASH stúpli v rovnakom období až o 170 %. Môžeme očakávať, že do budúcnosti sa NASH stane najčastejšou indikáciou pre transplantáciu pečene. V ešte nepublikovanej štúdii Ľ. Skladaného a J. Badinkovej bola etiológia transplantácie pečene v transplantačnom centre v Banskej Bystrici v rokoch u 155 pacientov nasledovná: ALD 43 %, HCC 10 %, AIH 9 %, PBC 9 %, NASH 8 %, PSC 7 %, HCV 7 %, HBV

2 2 %, ostatné 5 %. NASH bola príčinou transplantácie pečene v 8 %. Je však treba si uvedomiť, že NAFLD je kofaktorom aj iných etiológií. Stretávame sa s ňou aj u pacientov s vírusovými hepatitídami (HCV, HBV), alkoholovou chorobou pečene (ALD). Poukázala na to ešte nepublikovaná retrospektívna analýza J. Badinkovej a spol. u pacientov po transplantácii pečene v rokoch , ktorá hodnotila prítomnosť NAFLD na základe FLI indexu (FLI index >60 zodpovedá NAFLD). Z jej výsledkov vyplynulo, že až u 43 % pacientov, ktorí boli transplantovaní pre inú diagnózu ako NAFLD, bola NAFLD kofaktorom. Rozvoj NAFLD prebieha od zdravej pečene cez NAFL, NASH, fibrózu, cirhózu až po hepatocelulárny karcinóm alebo transplantácia pečene/smrť. S jej progresiou dochádza k nárastu kardiovaskulárnych ochorení, komplikácií a mortality. NAFLD predstavuje významný nezávislý rizikový faktor vzniku a rozvoja aterosklerózy a kardiovaskulárnych ochorení. Aký je vzťah NAFLD a kardiovaskulárnych chorôb? Pacienti s NAFLD majú častejší výskyt endotelovej dysfunkcie, zväčšenie hrúbky intima-media v karotídach, častejší výskyt plakov v karotídach, častejší výskyt ICHS, častejší výskyt CMP, častejší výskyt nefatálnych aj fatálnych akútnych infarktov myokardu (acute myocardial infarction, AMI) a častejší výskyt kardiálnej smrti. NAFLD ovplyvňuje priebeh stabilnej koronárnej choroby srdca (coronary heart disease, CHD). Z výsledkov štúdie I. Vakalyuka a spol., prezentovanej na EASL 2017 vyplynulo, že pacienti s CHD a NAFLD majú pri NASH vyšší výskyt infarktu myokardu (IM), destabilizácie CHD a arytmií (Diapozitív). NAFLD ovplyvňuje priebeh stabilnej koronárnej choroby srdca V štúdii K. Wijarnpreechu a spol., prezentovanej na EASL 2017, boli nezávislými rizikovými faktormi kardiovaskulárneho úmrtia u 4508 pacientov s NAFLD vek (HR 1,09; 95 % CI 1,08 1,11), ženské pohlavie (HR 0,73; 95 % CI 0,58 0,92), hispánska rasa (HR 0,70; 95 % CI 0,51 0,95), vzdelanie bez strednej školy (HR 1,33; 95 % CI 1,05 1,68), hypertenzia (HR 1,37; 95 % CI 1,06 1,76), DM (HR 1,90; 95 % CI 1,48 2,42), bývalé fajčenie (HR 1,27; 95 % CI 1,03 1,57), súčasné fajčenie <balíčka/deň (HR 2,83; 95 % CI 1,99 4,01), súčasné fajčenie 1 balíčka/deň (HR 2,32; 95 % CI 1,69 3,17) a anamnéza kardiovaskulárneho ochorenia (HR 1,71; 95 % CI 1,39 2,09). Aký je vzťah NAFLD a artériovej hypertenzie? NASH je rizikový faktor vzniku artériovej hypertenzie. NASH je rizikový faktor prehypertenzie. Vyššie hodnoty systolického krvného tlaku sú asociované s vyšším rizikom vzniku NAFLD nezávisle od iných faktorov. Aký je vzťah MS a hepatokarcinogenézy? Z výsledkov metaanalýzy E. E. Calleho a spol., publikovanej v roku 2003 v časopise New England Journal of Medicine, vyplynulo, že relatívne riziko úmrtia na zhubný nádor podľa BMI u amerických mužov v Cancer Prevention Study II, ktorá prebiehala v rokoch 1982 až 1998, bolo pri prostate ( 35 rokov) 1,34, pri Non-Hodgkinovom lymfóme ( 35 rokov) 1,49, pri všetkých ( 40 rokov) 1,52, pri všetkých ostatných ( 30 rokov) 1,68, pri obličke ( 35 rokov) 1,70, pri mnohopočetnom myelóme ( 35 rokov) 1,71, pri žlčníku ( 30 rokov) 1,76, pri kolone a rekte ( 35 rokov) 1,84, pri pažeráku ( 30 rokov) 1,91, pri žalúdku ( 35 rokov) 1,94, pri pankrease ( 35 rokov) 1,94 a pri pečeni ( 35 rokov) 4,52. Ciele liečby NAFLD sú: 1. zníženie biochemickej aktivity (ALT, AST, GMT) ako negatívnych prediktívnych faktorov fibrogenézy; 2. zníženie akumulácie tuku v pečeni; 3. ovplyvnenie fibrogenézy (regresia, resp. zastavenie alebo spomalenie progresie). Mali by sme si ale stanoviť za cieľ aj ovplyvnenie kardiovaskulárnej morbidity a mortality týchto pacientov. V stratégii liečby sa uplatňuje: * ovplyvnenie tukového metabolizmu (hypolipidemiká [statíny, fibráty], omega-3 mastné kyseliny); * ovplyvnenie oxidačného stresu (UDCA, vitamín E); * zvýšenie inzulínovej senzitivity (diéta, cvičenie, bariatrická chirurgia, inzulínové senzitizéry), nakoľko inzulínová rezistencia je jeden z kľúčových procesov, ktoré sa v patogenéze uplatňujú. Rozhodujúce v liečbe NAFLD sú nefarmakologické opatrenia modifikácia životného štýlu. Úprava životného štýlu vedúca k redukcii telesnej hmotnosti signifikantne znižuje množstvo tuku v pečeni, znižuje hepatálne testy, zlepšuje inzulínovú senzitivitu a zlepšuje histologický nález. Pokles hmotnosti vedie k regresii fibrózy. Do štúdie E. Vilar-Gomeza a spol. bolo zaradených 293 pacientov s histologicky verifikovanou NASH, ktorí dostávali počas 52 týždňov nízkotukovú diétu plus cvičenie s následnou rebiopsiou. U 88 (33 %) pacientov došlo k redukcii hmotnosti o viac ako 5 %, u 72 (25 %) pacientov došlo k rezolúcii NASH, u 138 (47 %) pacientov došlo k redukcii NAS a u 56 (19 %) pacientov došlo k regresii fibrózy. K najvýznamnejšej regresii fibrózy došlo u pacientov, ktorí schudli o 10 %. Efektívnou metódou, ako dosiahnuť redukciu telesnej hmotnosti, je bariatrická chirurgia. V štúdii G. Lassaillyho a spol., publikovanej v roku 2015 v časopise Gastroenterology, 109 pacientov s NASH absolvovalo bandáž žalúdka alebo gastrický bypass. Po roku 82/109 pacientov podstúpilo rebiopsiu. Ukázalo sa, že redukcia hmotnosti, ku ktorej došlo po výkone bariatrickej chirurgie, prispela k zlepšeniu histologického nálezu v zmysle regresie fibrózy. Ako redukcia telesnej hmotnosti ovplyvňuje histologický nález? Z výsledkov štúdie W. N. Hannaha a spol., publikovanej v roku 2016 v časopise Digestive Diseases and Sciences, vyplynulo, že redukcia hmotnosti o 3 5 % zlepšuje steatózu, redukcia hmotnosti o 5 7 % zlepšuje zápal a balónovanie a redukcia hmotnosti o >10 % zlepšuje fibrózu. Zlatým štandardom v liečbe NAFLD by teda mala byť kombinácia hypokalorickej stravy (o kcal/ deň menej ako je denná energetická potreba) a mierneho fyzického pohybu (najmenej 150 minút za týždeň). Ale redukcia hmotnosti o 5 % v priebehu 48 týždňov zlepšila skóre aktivity NAFLD (NAFLD Activity Score, NAS), balónovanie hepatocytov a lobulárny zápal, ale neredukovala progresiu do cirhózy u pacienta s NASH

3 s bridging fibrózou (V. Ratziu a spol., EASL 2017) a dlhodobá adherencia pacienta ku diéte a cvičeniu je nízka (J. Abellán Alemán a spol., Nutrients 2016). Boj o adherenciu pacientov k diéte a cvičeniu zostáva kľúčový. Napriek tomu väčšine pacientov s NASH je predpísaná farmakologická intervencia. V štúdii S. A. Harrisona a spol., prezentovanej na AASLD 2014, bol podiel pacientov v starostlivosti lekára, ktorým bolo predpísané farmakum, nasledovný: metformín 50 %, pioglitazón 29 %, vitamín E 53 %, UDCA 27 %, statíny 57 %, ostatné 41 %. Aký je mechanizmus účinku UDCA pri chorobách pečene? UDCA je terciárna žlčová kyselina. Má priamy hepato-cytoprotektívny efekt (stabilizácia membrán, aktivácia intracelulárnych metabolických ciest), ovplyvňuje enterohepatálnu cirkuláciu zásob (pool) solí žlčových kyselín, má choleretický efekt a má imunomodulačný efekt (znižuje absorpciu endotoxínu v čreve, zvyšuje endocytózu endotoxínu Kupfferovými bunkami, znižuje reabsorpciu endotoxínu epitelom žlčových ciest, znižuje počet CD8+ cytotoxických T-lymfocytov). Stratégia liečby NASH spočíva v ovplyvnení fibrogenézy a využití protizápalového, antioxidačného, imunomodulačného, antiapoptotického a antifibrotického účinku UDCA. Prehľad štúdií, ktoré poukázali na to, ako UDCA ovplyvňuje biochemickú aktivitu a histologický nález u pacientov s NAFLD, uvádza diapozitív. UDCA MUDr. Dražilová poukázala na to, ako by bolo možné UDCA ovplyvniť proces aterogenézy. Aterogenéza je zápal, ktorý vzniká v dôsledku ukladania cholesterolových kryštálov pochádzajúcich z apolipoproteínu B do steny cievy s následným vznikom aterosklerotického plátu a jeho disrupciou. UDCA je schopná zvýšiť solubilitu cholesterolu a môže prispieť k disolúcii cholesterolových kryštálov. V štúdii N. Bodeho a spol., publikovanej v roku 2016 v časopise Biochemical and Biophysical Research Communications, UDCA navodzovala intracelulárnu disolúciu cholesterolových kryštálov, zabraňovala vývoju aterosklerotických plátov a viedla k regresii vaskulárnych lézií u myší. V štúdii T. Tsuchidu a spol., publikovanej v roku 2012 v časopise Metabolism, UDCA znižovala hyperglykémiu nalačno, hyperinzulinémiu, hladiny cholesterolu a triacylglycerolov indukciou exkrécie hepatálnych lipidov u KK-A y myší krmených vysokotučnou diétou. Autori ukázali, že UDCA môže byť efektívna v liečbe diabetu sprevádzajúceho steatózu. V štúdii J. Chuna a spol., publikovanej v roku 2016 v časopise PLOS ONE vykazovala UDCA antiaterogénne účinky inhibíciou RAGE signalizácie pri diabetickej ateroskleróze na bunkových kultúrach. Autori ukázali, že UDCA je potenciálne terapeutická látka na prevenciu a liečbu diabetickej aterosklerózy. Do štúdie B. D. Ozel Coskuna a spol., publikovanej v roku 2015 v časopise European Journal of Gastroenterology & Hepatology, bolo zahrnutých 30 pacientov s histologicky verifikovaným NASH, ktorí boli liečení UDCA v dávke 15 mg/kg/deň počas 6 mesiacov. UDCA signifikantne redukovala hrúbku intima-media karotíd, HOMA index a zvýšila hladiny HDL-cholesterolu a Apo-A1. Randomizovaná, dvojito slepá, placebom kontrolovaná štúdia s prekrížením (crossover) S. von Haehlinga a spol., publikovaná v roku 2012 v časopise Journal of the American College of Cardiology, hodnotila UDCA u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (CHSZ). Z jej výsledkov vyplynulo, že UDCA u pacientov s CHSZ zlepšuje endotelovú funkciu a periférny tok krvi, zlepšuje hepatálne enzýmy a je dobre tolerovaná. Ako uviedla na záver MUDr. Dražilová, NAFLD ako hepatálna manifestácia MS predstavuje systémové ochorenie. Pacient s NAFLD je okrem hepatálnej morbidity a mortality ohrozený rizikom vzniku kardiovaskulárnej príhody. Modifikácia životného štýlu, ktorá vedie k redukcii telesnej hmotnosti, je základným liečebným postupom. UDCA má svoje miesto v liečbe NASH, na overenie jej kardioprotektívnych účinkov sú potrebné rozsiahle štúdie na humánnych modeloch. MUDr. Dávid Martinický, PhD.

4 UDCA v liečbe ochorení pečene Témou prednášky MUDr. M. Ráca z Hepatologickej ambulancie FN Nitra bola kyselina ursodeoxycholová (ursodeoxycholic acid, UDCA) v liečbe ochorení pečene. Ako uviedol v jej úvode, UDCA je jednou z kľúčových molekúl v hepatológii. Jan Jessenius vo svojej publikácii Anatomiae z roku 1600 uviedol: V bruchu najväčšia a najvznešenejšia je pečeň. Ľudia oddávajúci sa nenásytnosti majú pečeň veľkú. Terapeutický potenciál UDCA je pomerne široký. Terapeutické indikácie UDCA, uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku (Summary of Product Characteristics, SPC) sú: * rozpúšťanie cholesterolových žlčových kameňov u pacientov s vysokým operačným rizikom a u pacientov po litotrypsii; * primárna biliárna cirhóza (PBC); * primárna sklerotizujúca cholangoitída (PSC); * hepatitída rôznej etiológie s cholestatickým syndrómom; * biliárna dyspepsia; * žlčová refluxná gastritída a ezofagitída. V pediatrickej populácii sú to poruchy pečene a žlčových ciest pri cystickej fibróze u detí. Cholestáza z hľadiska poruchy tvorby/odtoku žlče môže vznikať na úrovni hepatocytu, cholangiocytu alebo oboch. Z hľadiska príčiny vzniku sa môže jednať o sekrečný defekt hepatocytu a/alebo cholangiocytu, obštrukciu žlčovodu (litiáza, cholangiocelulárny karcinóm atď.) alebo kombinovanú príčinu (PBC, PSC atď.). Hepatocelulárna cholestáza zahŕňa: * sepsou alebo endotoxémiou indukovanú cholestázu; * cholestatickú formu vírusovej hepatitídy; * alkoholovú chorobu pečene (alcoholic liver disease, ALD)/nealkoholovú tukovú chorobu pečene stukovatenie pečene (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD); * liekmi navodené poškodenie pečene (drug-induced liver injury, DILI); * parenterálnou nutríciou indu- kovanú cholestázu; * genetické príčiny (BRIC, PFIC, deficit ABCB4); * intrahepatálna cholestáza gravidných (intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP); * porfýriu; * neoplázie pečene primárne aj sekundárne; * benígne infiltratívne poruchy (amyloidóza, sarkoidóza pečene, tezaurizmózy atď.); * paraneoplastické prejavy (Hodgkinova choroba, karcinóm z obličkových buniek); * kongenitálnu fibrózu pečene; * nodulárnu regeneratívnu hyperpláziu; * vaskulárne choroby (Buddov-Chiariho syndróm, venookluzívne choroby, kongestívna hepatopatia); * cirhózu. Cholangiocelulárna cholestáza zahŕňa: * PBC, PSC, overlap syndróm PBC a PSC plus autoimunitnú hepatitídu; * s IgG4 asociovanú cholangitídu; * idiopatickú duktopéniu dospelých; * biliárny hamartóm, Caroliho syndróm; * cystickú fibrózu, DILI; * chorobu štepu proti hostiteľovi (graft versus host disease, GvHD); * sekundárne sklerotizujúce cholangitídy (cholangiolithiasis, ischemická cholangiopatia [polyarteriitis nodosa, iná vaskulitída]); * infekčnú cholangitídu pri AIDS, eventuálne pri imunosupresii. Akákoľvek chronická choroba pečene má za svoj následok a každá pečeňová bunka, ktorá trpí nejakým nedostatkom, sa snaží optimalizovať svoj metabolizmus a vyťažiť z množstva energie, ktoré má k dispozícii, čo najviac. Od úvodných štádií akejkoľvek chronickej hepatitídy sa deje tzv. metabolická remodelácia. To znamená, že stúpa množstvo energie, ktorú získava pečeňová bunka glyko-

5 lýzou a beta-oxidáciou mastných kyselín, a klesá mitochondriálna respirácia. To má za následok množstvo patologických procesov, ktoré úzko súvisia s nekroinflamáciou a fibrogenézou. Kľúčovú úlohu v riadení metabolizmu zohrávajú žlčové kyseliny. Samozrejme, že kľúčové sú v tom jadrovom metabolickom fenotype (core metabolic phenotype, CMP) žlčové kyseliny, ktorých koncentrácia stúpa. Tam je vidieť ich regulačný potenciál. v myšej pečeni, čo je možnou úlohou zníženia kyseliny β-muricholovej, antagonistu farnezoid X receptora. Problémom pri PBC je jej etiopatogenéza, interindividuálne rozdiely v progresii choroby a odpoveď (suboptimálna odpoveď versus žiadna odpoveď). A. C. Cheung a spol. vo svojej štúdii, publikovanej v roku 2017 v časopise Alimentary Pharmacology and Therapeutics, poukázali na skutočnosť, že kombinácia UDCA a fenofibrátu u pacientov s PBC s neúplnou odpoveďou na UDCA môže zlepšovať výsledky. UDCA zostáva kľúčovou molekulou v tejto indikácii. R. Tang a spol. vo svojej štúdii, publikovanej v roku 2017 v časopise Gut, poukázali na skutočnosť ze črevný mikrobiálny profil je alterovaný pri PBC a čiastočne obnovený po terapii UDCA. Mikrobióm pri PBC reflektuje redukciu druhov a mikrobiálnu diverzitu oproti zdravým osobám. Mikrobiologický profil bol zmenený a zahŕňal 12 rodov v asociácii s PBC. Mikrobiálna dysbióza bola parciálne ameliorovaná UDCA. MUDr. Rác uviedol trochu históre UDCA. Ako uviedol, UDCA je liečivo staré 3000 rokov. V Číne ju v období dynastie Tang označovali ako shorea. V 20. storočí Hammarsten (Švédsko) popísal kryštalizáciu žlčových kyselín (bile acids, BA). V roku 1927 Shoda (Japonsko) izoloval UDCA. V roku 1961 Hagey a Igimi (Japonsko) publikovali prvú zmienku o terapii hepatopatie UDCA. V liečbe žlčových kameňov sa v roku 1882 zaviedla cholecystektómia, v roku 1987 laparoskopická cholecystektómia a v roku 1972 litolýza s použitím BA (chenodeoxycholová kyselina [chenodeoxycholic acid, CDCA]). V roku 1989 Leuschner po prvýkrát použil UDCA v indikácii PBC a PSC. Na hodnotenie terapeutickej odpovede použitím UDCA pri PBC máme viacero skórovacích systémov (Barcelona, Paris, Global PBC SG). Rozhodujúcu úlohu v nich majú biochemické parametre a časový rámec. Ktorékoľvek si vezmeme, biochemická odpoveď na UDCA je najsilnejším prediktorom smrti a transplantácie pečene (liver transplantation, LTx). Ďalším markerom prognózy pacientov, ktorý je vyzdvihovaný na ostatných fórach, je tranzientná elastografia pečene (TELP). C. Corpechot a spol. vo svojej štúdii, publikovanej v roku 2012 v časopise Hepatology, poukázali na to, že pacienti, ktorí nemajú dobrú terapeutickú odpoveď a zvyšuje sa im tuhosť pečene, majú vysokú pravdepodobnosť skráteného prežívania alebo zaradenia do transplantačného programu (Diapozitív). TELP a prognóza pacientov MUDr. Rác uviedol z databázy PubMed 44 prác na tému UDCA z roku 2017(január až apríl). Najviac (19) ich bolo venovaných PBC, menej PSC. 2 články boli venované metabolickému syndrómu. Po 1 článku bolo venovaných gravidite, korozívnej ezofagitíde, idiopatickýckým črevným zápalom a infarktu myokardu (u myší). K. Fujita a spol. vo svojej štúdii, publikovanej v roku 2017 v časopise Lipids poukázali na skutočnosť, že UDCA potláča lipogenézu

6 Európska asociácia pre štúdium pečene (European Association for the Study of the Liver, EASL) vydala v roku 2017 v časopise Journal of Hepatology nové Odporúčania pre klinickú prax (Clinical Practice Guidelines, CPG) venované diagnostike a manažmentu primárnej biliárnej cholangitídy. Ciele terapie pri PBC sú prevencia komplikácií koncového štádia ochorenia pečene a manažment pridružených symptómov. V rámci stratifikácie rizika a liečby je u všetkých pacientov indikovaná UDCA v dávke mg/kg/deň. Po 1 roku sa odporúča zhodnotiť biochemickú odpoveď s cieľom identifikovať pacientov s nízkym a vysokým rizikom. U respondérov na UDCA (ochorenie s nízkym rizikom) sa odporúča individualizované ďalšie sledovanie podľa symptómovej záťaže a štádia ochorenia s monitorovaním založeným na bilirubíne, ALP, AST, albumíne, počte trombocytov a elastografii. U neadekvátnych respondérov na UDCA sa odporúča pátrať po črtách AIH a pridať terapiu druhej línie schválenú (kyselina obeticholová), off-label (napr. fibráty, budesonid) a v klinických štúdiách s monitorovaním založeným na bilirubíne, ALP, AST, albumíne, počte trombocytov a elastografii. V rámci stagingu a dohľadu sa odporúča staging ochorenia na základe sérových pečeňových testov, ultrazvuku a elastografie. Pri náleze cirhózy sa odporúča skríning hepatocelulárneho karcinómu (HCC) a varixov. Pri stúpajúcom bilirubíne a/alebo dekompenzovanom ochorení sa odporúča odoslanie do expertného centra/transplantačného centra. V rámci aktívneho manažmentu sa odporúča zhodnotenie symptómov/aktívny manažment pruritu, únavy, komplexu sicca, kostnej hustoty a koexistujúcich autoimunitných ochorení, aktívny manažment dľa odporúčaní a poskytnutie informácií o podporných skupinách pre pacientov. Pri intraktabilných symptómoch sa odporúča odoslanie do expertného centra. Vo všetkých troch pilieroch sa odporúča dodržiavať štandardy klinického auditu a európskych referenčných sietí (Diapozitív). Primárna sklerotizujúca cholangitída (PSC) je relatívne časté, progresívne, autoimunitné ochorenie žlčovodov, ktoré koinciduje s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva (inflammatory bowel disease, IBD). Problémom je progresia ochorenia do koncového štádia ochorenia pečene (end-stage liver disease, ESLD) a žiadna možnosť efektívnej farmakologickej intervencie do priebehu a progresie tejto choroby. Dáta zo štúdií s UDCA sú rozporuplné a reflektujú to aj aktuálne odporúčania pre klinickú prax. Účinnosť UDCA pri PSC je kontroverzná. K. D. Lindor et al. uvádzajú, že dlhodobá, vysokodávkovaná terapia UDCA nezlepšuje prežívanie a zvyšuje nebezpečenstvo závažných nežiaducich účinkov (severe adverse events, SAE). AASLD je aktuálne proti používaniu UDCA pri PSC. EASL odporúča jej používanie pri PSC pri kombinácii s ulceróznou kolitídou (UC). UDCA pri PSC hodnotila štúdia E. Wunsch a spol., publikovaná v roku 2017 v časopise Hepatology. Jednalo sa o prospektívnu analýzu vysadenia UDCA u pacientov s primárnou sklerotizujúcou PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS

7 cholangitídou. Premenné boli klinické, laboratórne a kvalita života (quality of life, QoL). Do štúdie bolo zaradených 29 pacientov s PSC (na základe kritérií EASL CPG). Všetci boli liečení UDCA v dávke mg/kg/deň počas posledných 12 mesiacov. Klinické údaje, dotazníky kvality života súvisiacej so zdravím (health-related quality of life, HRQoL), krvné odbery, FGF-19 a žlčové kyseliny boli odobraté 1 deň pred vysadením UDCA a 3 mesiace po vysadení UDCA. Záverom štúdie bolo, že po vysadení UDCA došlo k vysoko signifikantnému zvýšeniu markerov cholestázy (vzostup ALP o 75,6 %, GMT o 117,9 % a bilirubínu o 50,0 %) a cytolytických enzýmov (vzostup ALT o 63,9 % a AST o 45,0 %). Pripisuje sa to zmene zloženia žlčových kyselín. Zatiaľ čo pri liečbe tvorili približne polovicu zásob (množstva)(pool) žlčových kyselín glycínový konjugát UDCA (40,6 %), nekonjugovaná forma UDCA plus taurínový derivít UDCA, hodnota litocholovej kyseliny (lithocholic acid, LCA) bola iba približne 0,3 % z celkových zásob. Po prerušení UDCA došlo k poklesu UDCA a jej derivátov na 1,7 % z celkových zásob s významným vzostupom LCA. Po vysadení UDCA tvorili primárne a sekundárne žlčové kyseliny približne 98 % zásob žlčových kyselín. Vysadenie UDCA malo za následok zhoršenie/trend k deteriorácii v HRQoL (pruritus, socálna a mentálna komponenta) a zoršenie Mayo Risk Score (prežívanie). Záverom štúdie bolo, že vysadenie UDCA rezultuje do zrýchlenia progresie cholestázy, zhoršenia kvality života a zhoršenia Mayo Risk Score (prežívanie). Vysokodávkovanú ursodeoxycholovú kyselinu (high-dose ursodeoxycholic acid, HD-UDCA) pri NASH hodnotila randomizovaná kontrolovaná štúdia V. Ratziu a spol., publikovaná v roku 2011 v časopise Journal of Hepatology. Bolo do nej zahrnutých 126 pacientov s histologicky verifikovanou NASH, ktorí boli randomizovaní na UDCA v dávke mg/kg/deň versus placebo počas 1 roka. HD-UDCA viedla k štatisticky signifikantnému poklesu ALT v 3., 6., 9. a 12. mesiaci v porovnaní s placebom. Podiel pacientov s normalizáciou ALT (<35 IU/l) v 6. mesiaci a v 12. mesiaci (na konci liečby) bol 14,3 a 24,5 % v ramene s HD-UDCA versus 6,5 % a 4,8 % v ramene s placebom (p <0,003). Priemerný pokles v 12. mesiaci versus v 0. mesiaci pri HD-UDCA versus placebe bol pri ALT -44 % versus 0 %, pri AST -19 % versus 0 % (p <0,001) a pri GGT -62 % versus +15 %. Relatívna percentuálna zmena medzi mediánom hodnôt na začiatku štúdie a v 12. mesiaci pri HD-UDCA versus placebe bola pri hladine glukózy v sére -2,2 versus +3,9 (p = 0,002), pri hladine HbA1c -2,3 versus +5,2 (p <0,001), pri hladine inzulínu -19 versus -0,2 (p = 0,038) a pri skóre HOMA -20 versus +6 (p <0,009). Štúdia J. F. Dufoura a spol., publikovaná v roku 2006 v časopise Clinical Gastroenterology and Hepatology, hodnotila UDCA v liečbe NASH. Bolo do nej zahrnutých 48 pacientov s histologicky verifikovaným NASH, ktorí boli randomizovaní na UDCA v dávke mg/kg/deň s vitamínom E v dávke 2-krát 400 IU verus UDCA + placebo versus placebo, UDCA v dávke mg/kg/deň s vitamínom E v dávke 2-krát 400 IU viedla k signifikantnému zlepšeniu AST, ALT a indexu histologickej aktivity (histological activity index, HAI) steatózy. Intrahepatálna cholestáza gravidných (intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) je reverzibilné ochorenie, ktoré sa vyskytuje najčastejšie v 2. trimestri gravidity. V jej patogenéze sa uplatňuje genetická predispozícia a hormonálne faktory (ABCB4, ABCB11 atď.). Prezentuje sa pruritom, zvýšenou koncentráciou žlčových kyselín, zvýšenými hepatálnymi testami a zvýšenou hladinou LDL-cholesterolu, zriedkavo ikterom. Prognosticky je spojená so zvýšeným rizikom hepatobiliárnych ochorení. Liečbou prvej voľby UDCA, ktorá vedie k úprave koncentrácie žlčových kyselín, hepatálnych testov, bilirubínu a zmierneniu pruritu. Liečbou druhej voľby sú cholestyramín a antihistaminiká. ICP je benígne ochorenie pre matku, ale nie pre dieťa. Zvyšuje riziko predčasného pôrodu, intrauterinnej rastovej retardácie (intrauterine growth restriction, IUGR) a fetálneho distress syndrómu. Štúdia A. Pařízeka a spol., publikovaná v roku 2016 v časopise Annals of Hepatology, hodnotila účinnosť a bezpečnosť UDCA u pacientok s ICP. Z jej výsledkov vyplynulo, že použitie UDCA pri ICP ovplyvňuje u matiek biochémiu (ALT, AST, ALP) a symptomatológiu (pruritus, diarea) a u detí gestačný vek, pôrodnú hmotnosť, výskyt predčasných pôrodov, podiel cisárskych rezov, podiel hospitalizácií na novorodeneckej JIS a Apgarovej skóre (Diapozitív). Ako uviedol na záver MUDr. Rác, žlčové kyseliny sú kľúčové regulačné molekuly nielen hepatocytu, ale aj ostatných buniek. Viažu sa na jadrové receptory a regulujú a ovplyvňujú množstov metabolických procesov, nielen v pečeni. Odpoveď na ne sa deje cez metabolický fenotyp každej jednej bunky. Je treba mať na pamäti, že aj staré molekuly môžu mať pozitívne vlastnosti, ktoré vieme využívať do dnešného dňa veľmi efektívne. Komplexný hepatoprotektívny efekt UDCA je zrejmý či už na poli modulácie imunity, antiapoptotického, protizápalového a rôznych ďalších efektov, ktoré vieme pri podaní tejto liečby dosiahnuť. Máme dôkazy o tom, že UDCA, správne indikovaná, spomaľuje progresiu chronických cholestatických chorôb pečene, či už cholangiopatických alebo hepatopatických. Liečba je považovaná za bezpečnú, uzavrel. MUDr. Dávid Martinický, PhD.

8 AD test otázky a možnosti odpovedí na základe prednášok prezentovaných na odbornom seminári Význam UDCA v liečbe ochorení pečene a metabolického syndrómu Vaše odpovede z AD testu vyznačte na e-learningovej stránke v sekcii AD testy v termíne od 10. októbra 2017 do 10. apríla 2018 Kredity budú pripočítané na Váš účet v elektronickom kreditnom systéme CME. Z možných odpovedí je jedna správna. 1. Vyberte správne tvrdenie o ursodeoxycholovej kyseline (UDCA): a) UDCA je jednou z kľúčových molekúl v kardiológii. b) Terapeutický potenciál UDCA je pomerne úzky. c) Terapeutické indikácie UDCA, uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku (Summary of Product Characteristics, SPC) sú rozpúšťanie cholesterolových žlčových kameňov u pacientov s vysokým operačným rizikom a u pacientov po litotrypsii, primárna biliárna cirhóza (PBC), primárna sklerotizujúca cholangoitída (PSC), hepatitída rôznej etiológie s cholestatickým syndrómom, biliárna dyspepsia, žlčová refluxná gastritída a ezofagitída. d) V pediatrickej populácii je UDCA kontraindikovaná pri poruchách pečene a žlčových ciest pri cystickej fibróze u detí. 2. Pre cholestázu neplatí: a) Cholestázu je možné rozdeliť z hľadiska úrovne poruchy tvorby/odtoku žlče alebo z hľadiska príčiny vzniku. b) Cholestáza z hľadiska poruchy tvorby/odtoku žlče môže vznikať na úrovni hepatocytu, cholangiocytu alebo oboch. c) Z hľadiska príčiny vzniku cholestázy sa môže jednať o sekrečný defekt hepatocytu a/alebo cholangiocytu, obštrukciu žlčovodu (litiáza, cholangiocelulárny karcinóm atď.) alebo kombinovanú príčinu (PBC, PSC atď.). d) Cholestáza vzniká vždy iba na úrovni hepatocytu. 3. Hepatocelulárna cholestáza zahŕňa: a) Alkoholovú chorobu pečene (alcoholic liver disease, ALD)/ nealkoholové stukovatenie pečene (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). b) PBC. c) PSC. d) Infekčnú cholangitídu pri AIDS, eventuálne pri imunosupresii. 4. Cholangiocelulárna cholestáza zahŕňa: a) Cholestatickú formu vírusovej hepatitídy. b) Chorobu štepu proti hostiteľovi (graft versus host disease, GvHD). c) Liekmi navodené poškodenie pečene (drug-induced liver injury, DILI). d) Intrahepatálnu cholestázu gravidných (intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP). 6. Vyberte nesprávne tvrdenie o nealkoholovej tukovej chorobe pečene (non-alkoholic fatty liver disease, NAFLD)/nealkoholovej steatohepatitíde (non-alkoholic steatohepatitis, NASH): a) Je pečeňovou manifestáciou metabolického syndrómu (MS). b) NAFLD majú 3 4 % dospelej populácie EÚ. c) NAFLD je nielen zdravotnícky, ale aj celospoločenský problém. d) NAFLD má dva subtypy s odlišnou prognózou. 7. Vyberte správne tvrdenie o prevalencii NAFLD: a) U pacientov s diabetes mellitus (DM) je prevalencia NAFLD %. b) U pacientov s DM je prevalencia NASH %. c) U obéznych pacientov je prevalencia NAFLD 80 %. d) U obéznych pacientov je prevalencia NASH %. 8. Pre vzťah NAFLD a kardiovaskulárnych chorôb platí: a) Pacienti s NAFLD majú častejší výskyt endotelovej dysfunkcie. b) Pacienti s NAFLD majú zmenšenie hrúbky intima-media v karotídach. c) Pacienti s NAFLD majú zriedkavejší výskyt kardiálnej smrti. d) NAFLD neovplyvňuje priebeh stabilnej koronárnej choroby srdca (coronary heart disease, CHD). 9. K cieľom liečby NAFLD nepatrí: a) Zníženie biochemickej aktivity (ALT, AST, GMT) ako negatívnych prediktívnych faktorov fibrogenézy. b) Zníženie akumulácie tuku v pečeni. c) Ovplyvnenie fibrogenézy (regresia, resp. zastavenie alebo spomalenie progresie). d) Zvýšenie kardiovaskulárnej morbidity a mortality. 10. K mechanizmom účinku UDCA pri chorobách pečene nepatrí: a) Priamy hepato-cytoprotektívny efekt. b) Ovplyvnenie enterohepatálnej cirkulácie zásob (pool) solí žlčových kyselín. c) Cholerický efekt. d) Imunomodulačný efekt. 5. Pre intrahepatálnu cholestázu gravidných (intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) neplatí: a) Je to reverzibilné ochorenie, ktoré sa vyskytuje najčastejšie v 3. trimestri gravidity. b) Prezentuje sa pruritom, zvýšenou koncentráciou žlčových kyselín, zvýšenými hepatálnymi testami a zvýšenou hladinou LDL-cholesterolu, zriedkavo ikterom. c) Prognosticky je spojená so zvýšeným rizikom hepatobiliárnych ochorení. d) Liečbou prvej voľby sú cholestyramín a antihistaminiká.