EE - EP B1. Immunogeensed kompositsioonid
|
|
- Σάρρα Αλαφούζος
- 6 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1
2 Immunogeensed kompositsioonid 2 Käesolev patenditaotlus on seotud immunogeensete kompositsioonide ja vaktsiinidega, mis sisaldavad Hib sahhariidi konjugaati ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati; meetoditega selliste immunogeensete kompositsioonide ja vaktsiinide valmistamiseks, ja immuniseerimismeetodite ning nende kasutusega, mis hõlmavad immunogeenset kompositsiooni ja vaktsiini. On näidatud, et bakteriaalsed polüsahhariidid on olnud vaktsiinides kasutatuna efektiivsed immunogeenid, eriti kui konjugeeritud tugivalgu külge. Kaubanduslikud konjugaat-vaktsiinid on saadaval Haemophilus influenzae b (Hibtiter Wyeth- Lederle), pneumokoki polüsahhariidide (Prevnar -Wyeth-Lederle) ja meningokoki polüsahhariidide (Meningitec - Wyeth-Lederle ja Menactra - Sanofi) vastu. Ka on kirjeldatud immunogeenseid kompositsioonisid ja vaktsiine, mis sisaldavad Hib konjugaati ja veel ka bakteriaalsete sahhariidide konjugaate. Näiteks patent WO 02/00249 avaldab immunogeensed kompositsioonid, mis hõlmavad Hib PRP konjugaati ja veel ka polüsahhariid- või oligosahhariid-konjugaate, milles polüsahhariid-konjugaadid ei ole adsorbeerunud abiainele, täpsemalt alumiiniumsooladele. Esitatud kliiniliste katsete tulemused kasutavad kõikide bakteriaalsete polüsahhariidide puhul samu doose. Autorite Choo et al. artikkel ajakirjas Pediatr. Infect. Dis. J. (00) 19; kirjeldab väikeste laste vaktsineerimist 7-valentse pneumokoki konjugaatvaktsiiniga, mis on segatud Haemophilus influenzae b (hib) konjugaat-vaktsiiniga, mida tuntakse kui HbOC. Manustatud hib konjugaadi doos oli korda kangem kui iga manustatud pneumokoki polüsahhariid-konjugaadi doos. Ajakirjas Vaccine (0) 23; kirjeldavad Tamm et al. DtwPHib-CRM197-konjugaatvaktsiini kliinilist uurimust, kus olid vaatluse all Hib-CRM197 väikeste dooside kasutus. Käesolev leiutis puudutab kombineeritud vaktsiini valmistamist, mis hõlmab Hib konjugaati ja täiendavaid bakteriaalseid sahhariid-konjugaate, mis on võimelised
3 2 esile kutsuma täiustatud immunogeense vastuse tänu Hib konjugaadi ja teiste bakteriaalsete polüsahhariid-konjugaatide dooside optimeerimisele. Vastavalt on leiutise esimeseks eesmärgiks immunogeense kompositsiooni andmine, mis sisaldab Hib sahhariid-konjugaati ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati, milles Hib konjugaat esineb väiksema sahhariid-doosi kujul kui keskmiselt sahhariidi doos kõigis (vähemalt kahes) bakteriaalsetes sahhariid-konjugaatides. DETAILNE KIRJELDUS 2 Leiutise immunogeenne kompositsiooni hõlmab Hib sahhariid-konjugaati ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati, milles Hib konjugaat esineb väiksemal sahhariid-doosi kujul kui sahhariidi doos keskmiselt vähemalt kahes täiendavas bakteriaalse sahhariidi konjugaadis. Alternatiivjuhul esineb Hib konjugaat väiksemal sahhariid-doosi kujul kui sahhariidi doos igas vähemalt kahes täiendavas bakteriaalse sahhariidi konjugaadis. Näiteks võib Hib konjugaadi doos olla vähemalt %, %, 30%, 40%, 0%, 60%, 70% või 80% väiksem kui keskmine või nõrgeim sahhariidi doos vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariidi konjugaadi puhul. Mõiste sahhariid hõlmab polüsahhariide või oligosahhariide. Polüsahhariidid saadakse bakteritest või isoleeritakse bakteritest ja töödeldakse tuntud meetoditega (vt näiteks EP49724 ja EP4972) ja valikuliselt mikrofluidisatsiooniga. Polüsahhariidide suurust võib muuta, et vähendada viskoossust polüsahhariidide proovides ja/või, et parandada konjugeeritud produktide filtritavust. Oligosahhariididel on väike arv korduvelemente (tüüpiliselt -30 korduvelementi) ja nendeks on tavaliselt hüdrolüüsitud polüsahhariidid. Keskmine doos määratakse nii, et liidetakse kõigi täiendavate polüsahhariidide doosid ja jagatakse see täiendavate polüsahhariidide arvuga. Doos on immunogeense kompositsiooni või vaktsiini kogus, mis inimesele manustatakse. Polüsahhariidide suurust muudetakse valikuliselt kuni 1,; 2, 4, 6, 8,, 12, 14, 16, 18 või korda võrreldes polüsahhariidi suurusega, mis isoleeritud bakterist.
4 Muudetud faktoriga kuni x2 tähendab, et polüsahhariid on allutatud meetodile, mis mõeldud vähendama selle suurust, ent säilitama rohkem kui poolt algse polüsahhariidi suurusest. X3, x4 jne tuleb tõlgendada samal viisil, st polüsahhariidi on töödeldud nii, et vähendada selle suurust, ent säilitada suurus, mis oleks vastavalt enam kui kolmandik või neljandik algse polüsahhariidi suurusest. MenA sahhariidi suurus on näiteks -0 kda, - kda, - kda, -30 kda, -40 kda, kda, kda, kda või kda. Men C sahhariidi suurus on näiteks -0 kda,- kda, - kda, - kda, -0 kda, 0-0 kda, 0-0 kda, 0-2 kda. MenW sahhariidi suurus on näiteks -0 kda, - kda, - kda, -0 kda, 0-0 kda, 0-0 kda või kda. MenY sahhariidi suurus on näiteks -0 kda, - kda, - kda, -0 kda, 0-0 kda, kda, kda või kda, nagu määratud aparaadiga MALLS. Ühe variandi puhul on sahhariidide polüdisperssuse indeks 1-1,; 1-1,3; 1-1,2; 1-1,1; või 1-1,0 ja pärast konjugeerimist tugivalgule on konjugaadi polüdisperssus 1,0-2,0; 1,0-1,; 1,0-1,2 või 1,-2,0. Kõik polüdisperssuse mõõtmised on tehtud MALLS-iga. Meningokoki sahhariidide MALLS analüüsi jaoks võib kasutada kombineerituna kaht kolonni (TSKG6000 ja 000PWxl TOSOH Bioscience) ning sahhariidid elueeritakse vees. Sahhariide tuvastatakse, kasutades valgusthajutavat detektorit (näiteks Wyatt Dawn DSP, mis varustatud mw argoonlaseriga 488 nm juures) ja inferomeetrilist refraktomeetrit (näiteks Wyatt Otilab DSP, mis varustatud P0 elemendiga ja punase filtriga 498 nm juures). Hib sahhariid on Haemophilus influenzae b polüribosüülfosfaadist (PRP) kapslipolüsahhariid või oligosahhariid. Vähemalt kaks täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati viitab vähemalt kahele sahhariid-konjugaadile, milles sahhariidid erinevad Hib-st ja üksteisest. Need vähemalt kaks täiendavat sahhariid-konjugaati võivad olla pärit ühest või enamast järgmistest bakteritest: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Group A Streptococci, Group B Streptococci, S. typhi,
5 Staphylococcus aureus või Staphylococcus epidermidis. Ühe leiutise variandi puhul sisaldab immunogeeniline kompositsiooni kapsli polüsahhariide või oligosahhariide, mis saadud ühest või enamast Neisseria meningitidis bakteri serogruppidest A, B, C, W13 ja Y. Leiutise veel üks variant hõlmab bakterilt Streptococcus pneumoniae saadud kapsli polüsahhariide või oligosahhariide. Pneumokoki kapsli polüsahhariidide või oligosahhariidide antigeenid valitakse valikuliselt serotüüpidest 1, 2, 3, 4,, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, A, 11A, 12F, 14, B, 17F, 18C, 19A, 19F,, 22F, 23F ja 33F (näiteks serotüüpidest) 1, 3, 4,, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ja 23F). Veel üks leiutise vorm hõlmab Staphylococcus aureus e kapsli polüsahhariidide või oligosahhariidide tüüpe, 8 või 336. Leiutise täiendav variant hõlmab Staphylococcus epidermidis e kapsli polüsahhariidide tüüpe I, II või III. Järgmine variant sisaldab bakterilt S. typhi pärinevat Vi sahhariidi (polü- või oligosahhariid). Üks variant sisaldab grupp B streptokoki kapsli polüsahhariidide või oligosahhariidide tüüpe Ia, Ic, II või III. Täiendav variant hõlmab grupp A streptokoki kapsli polüsahhariide või oligosahhariide, sisaldades täiendavalt valikuliselt vähemalt üht M-proteiini või mitut tüüpi M-proteiini. Ühe variandi puhul hõlmab leiutise immunogeeniline kompositsiooni täiendavalt antigeeni bakteri N. meningitidis serogrupist B. See antigeen on valikuliselt N. meningitidis bakteri serogrupi N (Men B) kapsli polüsahhariid või tollest saadud muudetud suurusega polüsahhariid või oligosahhariid. Antigeeniks on valikuliselt N. meningitidis bakteri serogrupp B välismembraani vesiikuli preparaat, nagu kirjeldatud patentides EP301992, WO 01/0930, WO 04/14417, WO 04/14418 ja WO 04/ Ühe leiutise variandi puhul sisaldavad vähemalt kaks täiendavat bakteriaalse sahhariidi konjugaati valikuliselt N. meningitidis bakteri serogrupp C kapsli sahhariidi (Men C), serogrupp C ja Y kapsli sahhariide (MenCY), serogrupp C ja A kapsli sahhariide (Men AC), serogrupp C ja W kapsli sahhariide (MenCW), serogrupp A ja Y kapsli sahhariide (MenAY), serogrupp A ja W kapsli sahhariide (MenAW), serogrupp W ja Y kapsli sahhariide (MenWY), serogrupp A, C ja W kapsli sahhariide (MenACW), serogrupp A, C ja Y kapsli sahhariide (MenACY); serogrupp A, W13 ja Y kapsli sahhariide (MenAWY), serogrupp C, W13 ja Y kapsli sahhariide (MenCWY); või serogrupp A, C, W13 ja Y kapsli sahhariide
6 2 30 (MenACWY), serogrupp B ja C kapsli sahhariide (MenBC), serogrupp B, C ja Y kapsli sahhariide (MenBCY), serogrupp B, C ja A kapsli sahhariide (MenABC), serogrupp B, C ja W kapsli sahhariide (MenBCW), serogrupp A, B ja Y kapsli sahhariide (MenABY), serogrupp A, B ja W kapsli sahhariide (MenABW), serogrupp B, W ja Y kapsli sahhariide (Men BWY), serogrupp A, B, C ja W kapsli sahhariide (MenABCW), serogrupp A, B, C ja Y kapsli sahhariide (MenABCY), serogrupp A, B, W13 ja Y kapsli sahhariide (MenABWY), serogrupp B, C, W13 ja Y kapsli sahhariide (MenBCWY); või serogrupp A, B, C, W13 ja Y kapsli sahhariide (MenABCWY). Leiutise immunogeeniline kompositsioon sisaldab valikuliselt Hib sahhariidi konjugaati sahhariidi doosis, mis jääb vahemikku 0,1 ja 9 µg, 1 ja µg, või 2 ja 3 µg, või umbkaudu või täpselt 2, µg, ja kummagi vähemalt kahe täiendava sahhariid-konjugaadi doosid jäävad vahemikku 2 ja µg, 3 ja µg, või 4 ja 7 µg või umbkaudu või täpselt µg. Ümmarguselt või umbkaudu on defineeritud kui arv, mis erineb käesoleva leiutise eesmärke täitvast numbrist % võrra enam või vähem. Leiutise immunogeeniline kompositsioon sisaldab Hib sahhariidi konjugaadi sahhariidi doosi, mis on näiteks väiksem kui 90%, 80%, 7%, 70%, 60%, 0%, 40%, 30%, % või % vähemalt kahe täiendava sahhariid-konjugaadi keskmisest sahhariidi-doosist. Hib sahhariidi sahhariidi-doos on näiteks vahemikus % ja 60%, 30% ja 60%, 40% ja 60% või umbkaudu või täpselt 0% vähemalt kahe täiendava sahhariidi konjugaadi keskmisest sahhariidi doosist. Leiutise immunogeenne kompositsioon sisaldab Hib sahhariidi konjugaadi sahhariidi doosi, mis on näiteks vähem kui 90%, 80%, 7%, 70%, 60%, 0%, 40%, 30%, % või % vähemalt kahe täiendava sahhariid-konjugaadi nõrgeimast sahhariidi-doosist. Hib sahhariidi sahhariidi-doos on näiteks vahemikus % ja 60%, 30% ja 60%, 40% ja 60% või umbkaudu või täpselt 0% vähemalt kahe täiendava sahhariid-konjugaadi nõrgeimast sahhariidi doosist. Ühe leiutise variandi puhul on mõlema kahe või enama täiendava sahhariidi doos valikuliselt sama, või umbkaudu sama.
7 6 Leiutise immunogeensete kompositsioonide näideteks on kompositsioonid, mis hõlmavad või sisaldavad: Hib konjugaati ja MenA konjugaati ja MenC konjugaati, valikuliselt sahhariid-doosi suhtega 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1::, 1:6:6 (mass/mass). Valikuliselt on MenA sahhariidi-doos suurem kui MenC sahhariidi-doos. Hib konjugaati ja MenC konjugaati ja MenY konjugaati, valikuliselt sahhariid-doosi suhtega 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1::, 1:6:6 (mass/mass). Valikuliselt on MenC sahhariidi-doos suurem kui MenY sahhariidi-doos. Hib konjugaati ja MenC konjugaati ja MenW konjugaati, valikuliselt sahhariid-doosi suhtega 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1::, 1:6:6 (mass/mass). Valikuliselt on MenC sahhariid-doos suurem kui MenW sahhariid-doos. 2 Hib konjugaati ja MenA konjugaati ja MenW konjugaati, valikuliselt sahhariid-doosi suhtega 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1::, 1:6:6 (mass/mass). Valikuliselt on MenA sahhariid-doos suurem kui MenW sahhariid-doos. Hib konjugaati ja MenA konjugaati ja MenY konjugaati, valikuliselt sahhariid-doosi suhtega 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1::, 1:6:6 (mass/mass). Valikuliselt on MenA sahhariid-doos suurem kui MenY sahhariid-doos. Hib konjugaati ja MenW konjugaati ja MenY konjugaati, valikuliselt sahhariid-doosi suhtega 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2, 1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3:6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1::, 1:6:6 (mass/mass). Valikuliselt on MenY sahhariid-doos suurem kui MenW sahhariid-doos. Hib ja vähemalt kaks täiendavat sahhariidi, mis sisalduvad leiutise farmatseutilistes kompositsioonides, konjugeeritakse tugivalgule, nagu nt teetanustoksoidile, teetanustoksoidi fragmendile C, teetanustoksiini
8 mittetoksilistele mutantidele, difteeriatoksoidile, mutandile CRM197, teistele difteeriatoksiini mittetoksilistele mutantidele [nagu nt CRM176, CRM197, CRM228, CRM4 (Uchida et al. J. Biol. Chem. 218; , 1973); mutantidele CRM 9, CRM4, CRM2, CRM3 ja CRM7 ning teistele mutatsioonidele, mis kirjeldatud Nicholls & Youle, Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel Dekker Inc, 1992 poolt; deletsioonile või mutatsioonile Glu-148 ühendist Asp ks; Gln või Ser ja/või Ala 8 muutumisele aminohappeks Gly ja teistele mutatsioonidele, mis kirjeldatud patentides US või US ; vähemalt ühele või enamale Lys 16, Lys 26, Phe 30 ja/või Lys 34 jt mutatsioonidele, mis mainitud patentides US või US 64673; või fragmendile, mis avaldatud patendis US ] pneumokoki pneumolüsiinile, OMPC-le (meningokoki välismembraaniproteiin ekstraheeritakse tavaliselt N. meningitidis bakteri serogrupist B patent EP037201), sünteetilistele peptiididele (EP , EP ), kuumašoki valkudele (WO 93/17712, WO 94/038), läkaköha proteiinidele (WO 98/8668, EP ), tsütokiinidele, lümfokiinidele, kasvufaktoritele või hormoonidele (WO 91/01146), tehisproteiinidele, mis hõlmavad mitmeid inimese CD4+ T-raku epitoope, mis pärinevad mitmesugustest patogeenist tuletatud antigeenidest (Falugi et al. (01) Eur J Immunol 31; ), nagu nt N19 proteiin (Baraldoi et al. (04) Infect Immun 72; ), pneumokoki pinnaproteiinile PspA (WO 02/091998), pneumolüsiinile (Kuo et al. (199) Infect Immun 63; ), rauda omastavatele proteiinidele (WO 01/72337), bakteri C. difficile (WO 00/61761) toksiinile A või B, või proteiinile D (US ). Leiutise ühe variandi puhul kasutab leiutise immunogeeniline kompositsiooni sama tugivalku (valitud sõltumatult) Hib konjugaadis ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati, valikuliselt Hib konjugaadis ja kummaski vähemalt kahes täiendavas bakteriaalses sahhariid-konjugaadis (nt kõik ülejäänud sahhariid-konjugaadid, mis immunogeenilises kompositsioonis paiknevad). Leiutise ühe variandi puhul sisaldab immunogeeniline kompositsiooni valikuliselt Hib sahhariidi konjugaati ja MenA polüsahhariidi konjugaati, Hib sahhariidi konjugaati ja MenC polüsahhariidi konjugaati, Hib sahhariidi konjugaati ja MenW polüsahhariidi konjugaati, Hib sahhariidi konjugaati ja MenY polüsahhariidi
9 8 konjugaati, Hib sahhariidi konjugaati ja MenA ja MenC polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenA ja MenW polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenA ja MenY polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenC ja MenW polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenC ja MenY polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenW ja MenY polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenA, MenC ja MenW polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenA, MenC ja MenY polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenA, MenW ja MenY polüsahhariidi konjugaate, Hib sahhariidi konjugaati ja MenC, MenW ja MenY polüsahhariidi konjugaate või Hib sahhariidi konjugaati ja MenA, MenC, MenW ja MenY polüsahhariidi konjugaate. Ühe leiutise variandi puhul võib üks tugivalk kanda rohkem kui üht sahhariidi antigeeni (WO 04/08321). Näiteks võib üks tugivalk olla konjugeeritud antigeenidele Hib ja MenA, Hib ja MenC, Hib ja MenW, Hib ja MenY, MenA ja MenC, MenA ja MenW, MenA ja MenY, MenC ja MenW, MenC ja MenY või Men W ja MenY. Ühe leiutise variandi puhul hõlmab leiutise immunogeeniline kompositsiooni Hib sahhariidi, mis konjugeeritud tugivalgule, olles valitud grupist, mis sisaldab TT, DT, CRM197, TT fragmenti C ja proteiini D. 2 Kui Hib ja vähemalt kahe täiendava sahhariidi tugivalguks on TT või selle fragment, on tugivalgu ülddoos vahemikus 2,-2 µg, 3- µg, 4- µg, -12, µg, - µg, µg või µg. Leiutise ühe variandi puhul hõlmab leiutise immunogeeniline kompositsioon vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariidi, mis konjugeeritud tugivalgule, mis valitud rühmast, mis hõlmab TT, DT, CRM197, TT fragmenti C ja proteiini D. Leiutise immunogeeniline kompositsioon hõlmab valikuliselt Hib sahhariidi konjugaati, mille Hib suhe tugivalku jääb vahemikku 1: ja :1, 1:2 ja 2:1, 1:1 ja 1:4, 1:2 ja 1:3,; või umbes või täpselt 1:2, või 1:3 (mass/mass). 30 Leiutise immunogeeniline kompositsioon hõlmab valikuliselt vähemalt üht meningokoki sahhariidi (näiteks MenA ja/või MenC ja /või MenW ja/või MenY)
10 9 konjugaati, mille Men sahhariidi suhe tugivalku on vahemikus 1: ja :1, 1:2 ja :1, 1:0, ja 1:2, või vahemikus 1:1,2 ja 1:2, (mass/mass) Konjugaadis eksisteeriva sahhariidi suhte tugivalku (mass/mass) saab määrata, kasutades steriliseeritud konjugaati. Proteiinikogus määratakse Lowry meetodiga (näiteks Lowry et al. (191) J. Biol. Chem. 193, või Peterson et al. Analytical Biochemistry 0, 1-2 (1979)) ning sahhariidi kogus määratakse MenA jaoks ICPOES meetodit (induktiivselt sidestatud plasma aatomiemissioonspektromeetria), MenC jaoks DMAP meetodit ja MenW ja MenY jaoks Resortsinool-meetodit (Monsigny et al. (1988) Anal. Biochem. 17, 2-30). Ühe leiutise variandi puhul konjugeeritakse leiutise immunogeenilise kompositsiooni Hib sahhariid tugiproteiinile linkeri, näiteks kahefunktsioonilise linkeriga. Linker on valikuliselt heterobifunktsionaalne või homobifunktsionaalne, omades näiteks reaktiivset aminorühma ja reaktiivset karoboksüülhapperühma, kaht reaktiivset aminorühma või kaht reaktiivset karboksüülhapperühma. Linkeril on näiteks vahemikus 4 kuni, 4 kuni 12, kuni süsinikuaatomit. Üheks võimalikuks linkeriks on ADH. Teised linkerid hõlmavad B-propioonamido (WO 00/99), nitrofenüül-etüülamiini (Gever et al. (1979) Med. Microbiol. Immunol. 16; ), haloalküülhaliide (US40768), glükosiidsidemeid (US467374, US ) ja 6-aminoheksaanhapet (US449286). Leiutise immunogeenilistes kompositsioonides olevaid sahhariidi konjugaate võib valmistada ükskõik millise tuntud seondumistehnikaga. Näiteks võib sahhariidi ühendada tioeetersideme kaudu. Konjugeerimismeetod võib põhineda sahhariidi aktiveerimisel 1-tsüano-4-dimetüülamino püridiin tetrafluoroboraadiga (CDAP), et moodustuks tsüanaatester. Aktiveeritud sahhariidi võib seega ühendada otse või vahelüli (linker) rühma kaudu tugivalgu aminorühmale. Valikuliselt on tsüanaatester ühendatud heksaandiamiiniga või ADH-ga ja amino-tuletatud sahhariid konjugeeritakse tugivalgule, kasutades heteroligeerimiskeemiat, mis sisaldab tioeetersideme moodustamist, või konjugeeritakse tugivalgule, kasutades karbodiimiidi (nt EDAC või EDC) kemismi. Sellised konjugaadid on kirjeldatud patendikoostöölepingu järgi avalikustatud taotlustes WO 93/760 (Uniformed Services University), WO 9/08348 ja WO 96/29094.
11 Teised sobilikud tehnikad kasutavad karbiiniide, hüdrasiide, aktiivestreid, norboraani, p-nitrobensoehapet, N-hüdroksüsuktsiinimiidi, S-NHS, EDC, TSTU. Paljud on kirjeldatud patendis WO 98/ Konjugeerimine võib hõlmata karbonüüllinkerit, mida võib moodustada, pannes reageerima sahhariidi vaba hüdroksüülrühma CDI-ga (Bethell et al. J. Biol. Chem. 1979, 24; 272-4, Hearn et al. J. Chromatogr ; 09-18), millele järgneb reaktsioon proteiiniga, et moodustada karbamaadiside. See võib hõlmata anomeerse otsa redutseerimist primaarseks hüdroksüülrühmaks, primaarse hüdroksüülrühma reaktsiooni (primaarse hüdroksüülrühma reageerimine CDI-ga, et moodustada CDI-karbamaat vaheühend) valikulist protekteerimist/deprotekteerimist, ja CDI karbamaat vaheühendi sidumist proteiini aminorühmaga. Konjugaate saab valmistada ka otseste taandavate amiinimismeetoditega, nagu kirjeldatud patentides US (Jennings) ja US (Anderson). Teised meetodid on kirjeldatud dokumentides EP , EP-837 ja EP Täiendav meetod hõlmab tsüanogeenbromiidiga (või CDAP-ga) aktiveeritud sahhariidi (tuletatud adipiinhappe hüdrasiidiga (ADH)) sidumist proteiini kandjale karbodiimiid-kondenseerimise teel (Chu C. et al. Infect. Immunity, ), kasutades näiteks EDAC ühendit Ühe leiutise variandi puhul on sahhariidi hüdroksüülrühm seotud proteiini aminovõi karboksüülrühmaga kas otse või kaudselt (läbi linkeri). Kui linker on olemas, on sahhariidi hüdroksüülrühm valikuliselt seotud linkeri aminorühmaga, näiteks kasutades CDAP konjugeerimist. Linkeri täiendav aminorühm, näiteks ADH, võib olla konjugeeritud proteiini karobksüülhappe rühma külg, näiteks kasutades karbodiimiidi keemiat, nagu nt ühendiga EDAC. Ühe leiutise variandi puhul konjugeeritakse Hib või vähemalt kaks täiendavat sahhariidi linkeriga enne, kui linker konjugeeritakse tugivalgule. Ühe leiutise variandi puhul on Hib sahhariid konjugeeritud tugivalgule, kasutades CNBr, või CDAP, või CDAP ja karbodiimiidi keemia (nagu nt EDAC ühendi) kombinatsiooni, või CNBr ja karbodiimiidi keemia kombinatsiooni (nagu nt EDAC). Valikuliselt konjugeeritakse Hib, kasutades CNBr-i ja karbodiimiidi keemiat (nagu
12 11 nt EDAC ühend). Näiteks kasutatakse CNBr-i, et ühendada sahhariid linkeriga, ja seejärel karbodiimiidi keemiat, et ühendada linker proteiini kandjaga. Ühe leiutise variandi puhul konjugeeritakse vähemalt üks vähemalt kahest täiendavast sahhariidist otse tugivalgule, valikuliselt Men W ja/või MenY ja/või MenC sahhariid(id). Näiteks MenW; MenY; MenC; MenW ja MenY; MenW ja MenC; MenY ja MenC; või MenW, MenY ja MenC on otse ühendatud tugivalgule. Valikuliselt vähemalt üks vähemalt kahest täiendavast sahhariidist on otse konjugeeritud CDAP poolt. Näiteks MenW; MenY; MenC; MenW ja MenY; MenW ja MenC; MenY ja MenC; või MenW, MenY ja MenC seotakse otse tugivalgule CDAP poolt (vt WO 9/08348 ja WO 96/29094). Ühe leiutise variandi puhul on MenW ja/või Y sahhariidi suhe tugivalku vahemikus 1:0, ja 1:2 (mass/mass) või on MenC suhe kandjavalku vahemikus 1:0, ja 1:2 või 1:1,2 ja 1:1, või 1:0, ja 1:1 (mass/mass), eriti kui need sahhariidid on otse seotud proteiinile, kasutades valikuliselt CDAP-d. Ühe leiutise variandi puhul on vähemalt üks vähemalt kahest täiendavast sahhariidist konjugeeritud tugivalgule linkeri abiga, näiteks bifunktsionaalse linkeriga. Linker on valikuliselt heterobifunktsionaalne või homobifunktsionaalne, omades näiteks reaktiivset aminorühma ja reaktiivset karboksüülhapperühma, kaht reaktiivset aminorühma või kaht reaktiivset karboksüülhapperühma. Linkeril on näiteks vahemikus 4 kuni, 4 kuni 12, kuni süsinikuaatomit. Võimalikuks linkeriks on ADH. Ühe leiutise variandi puhul on MenA; Men C; või MenA ja MenC konjugeeritud tugivalgule linkeriga. 2 Ühe variandi puhul on täiendav sahhariid konjugeeritud tugivalgule linkeri abil, kasutades CDAP-d ja EDAC-d. Näiteks MenA; MenC; või MenA ja MenC konjugeeritakse proteiinile linkeriga (näiteks need, millel kaks aminorühma otstes, nagu nt ADH puhul), kasutades CDAP-d ja EDAC-d, nagu kirjeldatud ülal. Näiteks CDAP-d kasutatakse, et konjugeerida sahhariid linkerile, ning EDAC-d, et konjugeerida linker proteiinile. Valikuliselt tekitab linkeri kasutamine
13 12 konjugeerimisel sahhariidi-tugivalgu suhte vahemikus 1:0, ja 1:6, 1:1 ja 1: või 1:2 ja 1:4, MenA; MenC; või MenA ja MenC puhul. Leiutise ühe variandi puhul hõlmab immunogeeniline kompositsioon bakteri N. meningitidis kapsli polüsahhariide vähemalt ühest, kahest, kolmest või neljast serogrupist A, C, W ja Y, mis konjugeeritud tugivalgule, mille puhul vähemalt üks, kaks, kolm või neli või iga N. meningitidis polüsahhariid on kas algne polüsahhariid või muudetud suurusega faktori x2, x3, x4, x, x6, x7, x8, x9, x või x võrra. Näiteks vähemalt ühe, kahe, kolme või nelja või iga N. meningitidis bakteri polüsahhariidi keskmine suurus on rohkem kui 0kDa, 60kDa, 7kDa, 0kDa, 1kDa, 1kDa või 130kDa. Algne polüsahhariid viitab polüsahhariidile, mida pole veel allutatud protsessile, mille eesmärgiks on vähendada selle suurust. 2 Üheks leiutise eesmärgiks on immunogeeniline kompositsioon, mis hõlmab N. meningitidis bakteri kapsli polüsahhariide vähemalt ühest, kahest, kolmest või neljast serogrupist A, C, W ja Y, mis konjugeeritud tugivalgule, mille puhul vähemalt üks, kaks, kolm või neli või iga N. meningitidis polüsahhariid on algne polüsahhariid. Üheks leiutise eesmärgiks on immunogeeniline kompositsioon, mis hõlmab N. meningitidis bakteri kapsli polüsahhariide vähemalt ühest, kahest, kolmest või neljast serogrupist A, C, W ja Y, mis konjugeeritud tugivalgule, mille puhul vähemalt üks, kaks, kolm või neli või iga N. meningitidis polüsahhariid on muudetud suurusfaktoriga kuni x2, x3, x4, x, x6, x7, x8, x9 või x. Ühe leiutise variandi puhul on vähemalt ühe, kahe, kolme, nelja või iga N. meningitidis polüsahhariidi keskmine suurus (kui esineb) vahemikus 0KDa ja 00kDa, 0kDa ja 00kDa, 0 kda ja 300 KDa, 1kDa ja 00kDa, 1kDa ja 00kDa, 1kDa ja 300kDa, nagu määratud MALLS-iga. Ühe leiutise variandi puhul on MenA sahhariidi (kui esineb) molekulmass 0-00kDa, 0-0kDa, 0-00kDa, -90KDa, 60-70kDa või 70-80kDa või 60-80kDa.
14 13 Ühe leiutise variandi puhul on MenC sahhariidi (kui esineb) molekulmass 0-0kDa, 0-0kDa, 0-0kDa, 1-130kDa, 0-2kDa või 180-2kDa. Ühe leiutise variandi puhul on MenY sahhariidi (kui esineb) molekulmass kDa, kDa, kDa, kDa, 0-0kDa või 1-140kDa, 0-0kDa, 0-140kDa, kDa või 0-160kDa. Ühe leiutise variandi puhul on MenW sahhariidi (kui esineb) molekulmass kDa, kDa, kDa, kDa, 0-0kDa, 1-140kDa, 0-0kDa või 1-140kDa. Sahhariidi molekulmassid viitavad polüsahhariidi molekulmassile, mis mõõdetud enne konjugeerimist (mõõdetud MALLS-iga). Ühe variandi puhul on ükskõik millised olemasolevad N. meningitidis sahhariidid algsed polüsahhariididid, või algsed polüsahhariidid, mille suurust on vähendatud tavalise ekstraheerimisprotsessi käigus. 2 Ühe leiutise variandi puhul on kõikide olemasolevate N. meningitidis sahhariidide suurust muudetud mehaanilise lõikamise teel, näiteks mikrofluidisatsiooni või sonikeerimise teel. Mikrofluidisatsiooni ja sonikeerimise eeliseks on see, et need vähendavad suuremate algsete polüsahhariidide suurust piisavalt, et tagada filtritav konjugaat. Ühe leiutise variandi puhul on sahhariidi polüdisperssus 1-1,; 1-1,3; 1-1,2; 1-1,1 või 1-1,0, ning pärast konjugeerimist tugivalgule, on konjugaadi polüdisperssus 1,0-2,; 1,0-2,0; 1,0-1,; 1,0-1,2; 1,-2,; 1,7-2,2 või 1,-2,0. Kõik polüdisperssuse mõõtmised on teostatud MALLS-iga. Meningokoki sahhariidide MALLS analüüsiks võib kombineerituna kasutada kaht kolonni (TSKG6000 ja 000PWxl TOSOH Bioscience) ja sahhariide elueerida vees. Sahhariide detekteeritakse, kasutades valgusthajutavat detektorit (näiteks Wyatt Dawn DSP, mis varustatud mw argoonlaseriga 488 nm juures) ja inferomeetrilist refraktomeetrit (näiteks Wyatt Otilab DSP, mis varustatud P0 elemendiga ja punase filtriga 498 nm juures).
15 14 Ühe leiutise variandi puhul on MenA sahhariid (kui esineb) vähemalt osaliselt O- atsetüülitud nii, et vähemalt 0%, 60%, 70%, 80%, 90%, 9% või 98% korduvelementidest on O-atsetüülitud ja vähemalt üks O-atsetüülimise positsioon paikneb vähemalt O-3 asendis. Ühe leiutise variandi puhul on MenC sahhariid (kui esineb) vähemalt osaliselt O- atsetüülitud nii, et vähemalt 30%. 40%, 0%, 60%, 70%, 80%, 90%, 9% või 98% (α2->9) reastatud NeuNAc korduvelementidest on O-atsetüülitud vähemalt ühest või kahest positsioonist. O-atsetüülimine eksisteerib näiteks O-7 ja/või O8 positsioonis. Ühe leiutise variandi puhul on MenW sahhariid (kui esineb) vähemalt osaliselt O- atsetüülitud nii, et vähemalt 30%, 40%, 0%, 60%, 70%, 80%, 90%, 9% või 98% korduvelementidest on O-atsetüülitud vähemalt ühes või kahes positsioonis. O- atsüülimine esineb näiteks O-7 ja O-9 positsioonides. Ühe variandi puhul on MenY sahhariid (kui esineb) vähemalt osaliselt O-atsüülitud nii, et vähemalt 40%, 0%, 60%, 70%, 80%, 90%, 9% või 98% korduvelementidest on O-atsüülitud vähemalt ühest või kahest positsioonist. O- atsüülimine eksisteerib 7. ja /või 9. positsioonis. O-atsüülimise protsent viitab korduvelementide, mis sisaldavad O-atsüülimist, protsendile. Seda saab mõõta sahhariidis vahetult enne ja/või pärast konjugeerimist. Leiutise täiendav eesmärk on vaktsiin, mis hõlmab leiutise immunogeenilist kompositsiooni ja farmatseutiliselt sobivat abiainet. 2 Valikuliselt sisaldab immunogeenne kompositsioon või vaktsiin sellises koguses abiainet, mis oleks küllaldane immuunvastuse võimendamiseks immunogeenile. Sobivad abiained hõlmavad, ent ei piiritle, alumiinium sooli (alumiiniumfosfaat või alumiiniumhüdroksiid), skvaleenisegusid (SAF-1), muramüülpeptiidi, saponiiniderivaate, mycobacterium i rakuseina preparaate, monofosforüüllipiid A- d, mükoolhappederivaate, mitteioonseid blokk-kopolümeer pindaktiivseid aineid, Quil A, kooleratoksiini B subühikut, polfosfaseeni ja selle derivaate, ja
16 immunostimuleerivaid kompleksühendeid (ISCOMs), nagu näiteks Athose, mida kirjeldanud Takashi et al., (1990) Nature 344: Ülalkirjeldatud Hib-Men kombinatsioonide puhul võib olla soodsam mitte kasutada ühtki alumiiniumsoola abiainet, või mitte ühtki abiainet. Ühe leiutise variandi puhul hõlmab immunogeenne kompositsioon Hib sahhariidi, mis konjugeeritud teetanustoksoidi külge linkeri abil ja MenC sahhariidi, mis konjugeeritud teetanustoksoidi külge kas otse või läbi linkeri, ja MenY sahhariidi, mis konjugeeritud teetanustoksoidile. Ühe leiutise variandi puhul on leiutise immunogeenne kompositsioon puhverdatud või kohandatud ph vahemikule 7,0 kuni 8,0; 7,2 kuni 7,6 või umbes või täpselt 7,4. Leiutise immunogeensed kompositsioonid või vaktsiinid on valikuliselt lüofiliseeritud stabiliseeriva agensi juuresolekul, näiteks polüooliga, nagu sukroos või trehaloos Nagu kõigi immunogeensete kompositsioonide või vaktsiinide puhul, peab immunogeenide immunoloogiliselt efektiivsed kogused määrama kogemuslikult. Arvestatavate tegurite hulka kuuluvad immunogeensus, kas immunogeen moodustab kompleksi või kovalentse sideme abiainega või tugivalguga või teise kandjaga; manustamisviis ja manustatavate immuniseerivate dooside arv. Sellised faktorid on vaktsiinide valdkonnas tuntud ja immunoloogide pädevuses on teha selliseid valikuid ilma liigsete katseteta. Aktiivne agens võib esineda leiutise farmatseutilistes kompositsioonides või vaktsiinides mitmesugustes kontsentratsioonides. Tüüpiliselt on aine miinimumkontsentratsiooniks kogus, mis vajalik, et saavutada selle eesmärgipärane kasutus, samas kui maksimumkontsentratsioon on maksimaalne kogus, mis jääb lahusesse või homogeenselt suspendeerituna algsesse kompositsioonisse. Näiteks on terapeutilise agensi minimaalne kogus see, mis tagab üksinda terapeutiliselt efektiivse doosi. Bioaktiivsete ainete puhul on miinimumkontsentratsiooniks kogus, mis vajalik bioaktiivsuseks lähteaine taastamisel, ja maksimaalne kontsentratsioon on punkt, kus homogeenset suspensiooni ei õnnestu säilitada. Üksikdoosi ühikute puhul on kogus mõeldud
17 ühekordseks terapeutiliseks kasutuseks. Üldiselt on eeldatav, et iga doos hõlmab 1-0 µg valgu antigeeni, näiteks -0 µg või -2 µg. Ühe variandi puhul on individuaalsed bakteriaalsete sahhariidide doosid - µg, - µg, -2, µg või 2,-1 µg. Aine eelistatud kogus varieerub ainete kaupa, ent on kergesti määratav valdkonnas vilunu jaoks. Käesoleva leiutise vaktsiinipreparaate võib kasutada, et kaitsta või ravida imetajat (näiteks inimpatsienti), kes on vastuvõtlik infektsioonile, mainitud vaktsiini manustamisel süsteemselt või limaskesta kaudu. Need manustamisviisid võivad hõlmata süstimist intramuskulaarselt, kõhukelmesiseselt, nahasiseselt või nahaaluseliselt; või läbi limaskesta manustamist suhu/seedekulglasse, hingamisteedesse, kusesuguteedesse. Kopsupõletiku või keskkõrvapõletiku ravi puhul on eelistatud vaktsiinide manustamine intranasaalselt (kuna on paremini välditav pneumokokkide edasikandumine ninaneelu kaudu, seega nõrgendades infektsiooni selle varases staadiumis). Kuigi leiutise vaktsiini võib manustada üksikdoosina, võib selle komponente manustada koos samal ajal või erinevatel aegadel (näiteks kui vaktsiinis esinevad sahhariidid, tuleks neid manustada eraldi samal ajal või 1-2 nädalat peale bakteriaalse valguvaktsiini manustamist, et saada immuunvastuste optimaalne kooskõla üksteise suhtes). Lisaks ühtsele manustamisviisile võib kasutada kaht erinevat manustamismeetodit. Näiteks võib viiruslikke antigeene manustada ID (intradermaalselt), samas kui bakteriaalseid proteiine võib manustada IM (intramuskulaarselt) või IN (intranasaalselt). Kui vaktsiinis esinevad sahhariidid, võib neid manustada IM (või ID) ja bakteriaalseid proteiine võib manustada IN (või ID). Lisaks võib leiutise vaktsiine manustada IM algdooside ja IN võimendusdoosidena. Vaktsiinide valmistamine on üldiselt kirjeldatud trükises Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (toimetanud Powell M.F. & Newman M.J.) (199) Plenum Press New York). Kapseldamine liposoomidesse on kirjeldatud Fullerton i poolt patendis US Patent Leiutise täiendav eesmärk on vaktsiinikomplekt kaasnevaks või järjestikuliseks manustamiseks, hõlmates kaht multivalentset immunogeenset kompositsiooni võrdlevaks kaitseks peremehes haiguse vastu, mida põhjustavad Bordetella pertussis,
18 17 Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae ja Neisseria meningitidis. Näiteks sisaldab komplekt valikuliselt esimest pudelit, mis hõlmab üht või enamat järgnevatest: teetanus toksoid (TT), difteeria toksoid (DT), ja täisrakulise või rakutu läkaköha haigustekitajate komponente ja teist pudelit, mis hõlmab kas: Hib sahhariidi konjugaati, ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariidi konjugaati, mille puhul Hib konjugaat esineb väiksemas sahhariid-doosis kui kõigi vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariid-konjugaadi keskmine sahhariid-doos; või 2 Hibsahhariid-konjugaati, ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalse sahhariidi konjugaati, mille puhul Hib konjugaat esineb nõrgemas sahhariid-doosis kui ükski vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariidi konjugaat (näiteks väiksema sahhariid-doosiga kui ükski sahhariid, mis kompositsioonis esineb). Hib konjugaadi ja vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariid-konjugaadi näitekd on kirjeldatud ülal. Käesoleva leiutise veel üks täiendav eesmärk on vaktsiinikomplekt kaasnevaks või järjestikuliseks manustamiseks, mis hõlmab kaht multivalentset immunogeenset kompositsiooni, et tagada võrdlev kaitse peremehes haiguse vastu, mida põhjustavad Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ja Neisseria meningitidis. Näiteks hõlmab komplekt valikuliselt esimest pudelit, milles sisaldub: 8, üks või enam tugivalgu ja kapslisahhariidi konjugaati, mis pärineb bakterilt Streptococcus pneumoniae [milles kapsli sahhariid(id) on valikuliselt pneumokoki serotüüpi, valituna grupist, mis hõlmab 1, 2, 3, 4,, 6A, 6B, 7F,
19 18 9N, 9V, A, 11A, 12F, 14, B, 17F, 18C, 19A, 19F,, 22F, 23F ja 33F]; ja teist pudelit, mis hõlmab kas: Hib sahhariidi konjugaati, ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalse sahhariidi konjugaati, milles Hib konjugaat esineb väiksemas sahhariidi doosis kui kõigi vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariid-konjugaadi doosid; või Hib sahhariidi konjugaati, ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalse sahhariidi konjugaati, milles Hib konjugaat esineb väiksemas sahhariid-doosis kui ükski vähemalt kahest täiendavast bakteriaalse sahhariidi konjugaadist (nt väiksemas sahhariidi doosis kui ükski sahhariid, mis kompositsioonis esineb). Hib konjugaadi ja vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariidi konjugaadi näited on kirjeldatud ülal. 2 Tüüpiliselt hõlmab käesoleva leiutise vaktsiinikomplektis olev Streptococcus pneumoniae vaktsiin polüsahhariid-antigeene (valikuliselt konjugeeritud), mille puhul polüsahhariidid on saadud vähemalt neljast pneumokoki serotüübist, mis valitud rühmast, mis hõlmab 1, 2, 3, 4,, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, A, 11A, 12F, 14, B, 17F, 18C, 19A, 19F,, 22F, 23F ja 33F. Valikuliselt sisaldavad neli serotüüpi 6B, 14, 19F ja 23F. Veel enam valikuliselt, vähemalt 7 serotüüpi sisalduvad kompositsioonis, näiteks need, mis tuletatud serotüüpidest 4, 6B, 9V, 14,18C, 19F ja 23F. Valikuliselt on kompositsioonis rohkem kui 7 serotüüpi, näiteks vähemalt, 11, 12, 13 või 14 serotüüpi. Näiteks sisaldab ühe leiutise variandi kompositsiooni 11 kapsli polüsahhariidi, mis tuletatud serotüüpidest 1, 3, 4,, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ja 23F (valikuliselt konjugeeritud). Ühe leiutise variandi puhul on hõlmatud vähemalt 13 polüsahhariid-antigeeni (valikuliselt konjugeeritud), kuigi ka täiendavad polüsahhariid-antigeenid, näiteks 23-valentsed (nagu serotüübid 1, 2, 3, 4,, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, A, 11A, 12F, 14, B, 17F, 18C, 19A, 19F,, 22F, 23F ja 33F) on käesoleva leiutise vaatluse all.
20 19 Pneumokoki sahhariidid konjugeeritakse ükskõik millisele tuntud tugivalgule, näiteks CRM197-le, teetanus toksoidile, difteeria toksoidile, proteiinile D või ükskõik millisele teisele tugivalgule, mis mainitud ülal. Valikuliselt sisaldavad leiutise vaktsiinikomplektid kolmandat komponenti. Näiteks sisaldab komplekt valikuliselt esimest pudelit, mis hõlmab üht või enamat järgnevatest: teetanus toksoid (TT), difteeria toksoid (DT), ja täisrakulise või rakutu läkaköha haigustekitajate komponente; ja teist pudelit, mis sisaldab: üht või enamat bakterilt Streptococcus pneumoniae pärinevat tugivalgu ja kapslisahhariidi konjugaati [kus kapslisahhariid on valikuliselt võetud pneumokoki serotüübist, mis valitud rühmast, mis hõlmab 1, 2, 3, 4,, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, A, 11A, 12F, 14, B, 17F, 18C, 19A, 19F,, 22F, 23F ja 33F]; ja kolmandat pudelit, mis hõlmab: Hib sahhariidi konjugaati, ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalse sahhariidi konjugaati, milles Hib konjugaat esineb väiksemas sahhariid-doosis kui kõigi vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariid-konjugaadi keskmine sahhariid-doos; või Hib sahhariidi konjugaati, ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalse sahhariidi konjugaati, milles Hib konjugaat esineb väiksemas sahhariidi doosis kui kumbki vähemalt 2 kahest täiendavast bakteriaalse sahhariidi konjugaadist (nt väiksemas sahhariid-doosis kui ükski sahhariid, mis kompositsioonis esineb).
21 2 Immunogeensed kompositsioonid, mis hõlmavad meningokoki konjugaate, näiteks HibMenC, HibMenAC, HibMenAW, HibMenAY, HibMenCW, HibMenCY, HibMenWY, MenAC, MenAW, MenAY, MenCW, MenCY, MenWY või MenACWY, sealhulgas komplektid, mis sarnanevad ülalkirjeldatutele, sisaldavad valikuliselt antigeene leetritest ja/või mumpsist ja/või punetistest ja/või tuulerõugetest. Näiteks meningokoki immunogeenne kompositsioon sisaldab antigeene leetritest, mumpsist ja punetistest, või leetritest, mumpsist, punetistest ja tuulerõugetest. Ühe leiutise variandi puhul esinevad need viiruslikud antigeenid valikuliselt samas pudelis kui meningokoki ja/või Hib sahhariidi konjugaadid. Ühe variandi puhul on need viiruslikud antigeenid lüofiliseeritud. Leiutise täiendavaks eesmärgiks on leiutise immunogeense kompositsiooni valmistamise meetod, mis hõlmab etappi, kus segatakse Hib sahhariidi konjugaat vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariidi konjugaadiga, et moodustuks kompositsioon, milles Hib konjugaat esineb väiksemas sahhariid-doosis kui vähemalt kahe täiendava bakteriaalse sahhariid-konjugaadi keskmine sahhariiddoos. Vaktsiini valmistamine on üldiselt kirjeldatud trükises Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (toimetanud Powell M.F. & Newman M.J.) (199) Plenum Press, New York). Kapseldamine liposoomidesse on kirjeldatud Fullerton i poolt, patendis US Patent Leiutise veel üheks täiendavaks eesmärgiks on pakkuda välja meetod inimesest peremeesorganismi vaktsineerimiseks haiguste vastu, mida põhjustavad Haemophilus influenzae ja valikuliselt N. meningitidis nakkus, hõlmates peremeesorganismile leiutise vaktsiini või komplekti või immunogeense kompositsiooni immuunvõimekust kaitsva doosi manustamist. Leiutise täiendavaks eesmärgiks on leiutise immunogeenne kompositsioon, mida kasutatakse Haemophilus influenzae ja valikuliselt N. meningitidis poolt põhjustatud haiguste raviks või ennetamiseks.
22 21 Veel üheks leiutise eesmärgiks on leiutise immunogeense kompositsiooni või vaktsiini või komplekti kasutus medikamendi tootmiseks, et ravida või ennetada haigusi, mida põhjustavad Haemophilus influenzae ja valikuliselt N. meningitidis. Siinkohal kasutatud mõisted hõlmates, hõlmavad ja hõlmab on leiutajate poolt igal võimalikul juhul mõeldud olema vastavalt valikuliselt asendatavad mõistetega sisaldades, sisaldavad ja sisaldab. Leiutis on illustreeritud kaasaskäivate näidete poolt. Allpool olevad näited on viidud läbi, kasutades standardseid meetodeid, mida tuntakse hästi ja mis on tavalised valdkonnas vilunutele, v.a. kui märgitud detailsemalt. Näited on illustreerivad, ent ei piira leiutise võimalusi. NÄITED Näide 1 polüsahhariid-konjugaatide valmistamine 2 30 Haemophilus influenzae (Hib) PRP polüsahhariidi kovalentne sidumine TT ga viidi läbi seondumiskeemia abil, mis arendatud välja Chu et al. poolt (Infection and Immunity 1983, 40 (1); 24-26). Hib PRP polüsahhariid aktiveeriti, lisades CNBr ja inkubeerides ph, juures 6 minutit. ph taandati väärtusele 8,7, lisati adipiinhappe dihüdrasiidi (ADH) ja inkubeerimine jätkus veel täiendavalt 90 minutit. Aktiveeritud PRP seoti puhastatud teetanus toksoidiga karbodiimiid kondenseerimise teel, kasutades 1-etüül-3-(3-dimetüül-aminopropüül)karbodiimiidi (EDAC). EDAC lisati aktiveeritud PRP-le, et saada lõplik määr 0,6 mg EDAC / mg aktiveeritud PRP kohta. ph kohandati väärtusele,0 ja puhastatud teetanus toksoidi lisati, et saavutada 2 mg TT-d / mg aktiveeritud PRP kohta. Resultaatlahus jäeti kolmeks päevaks mõõdukale segamisele. Pärast filtreerimist läbi 0,4 µm membraani puhastati konjugaat sephacryl S00HR (Pharmacia, Rootsi) kolonnil, mis oli balansseeritud 0,2 M NaCl lahuses. MenC-TT konjugaadid valmistati, kasutades algseid polüsahhariide (mille mass oli suurem kui 0 kda, nagu mõõdetud MALLS-iga). MenA-TT konjugaadid valmistati, kasutades kas algseid polüsahhariide või kergelt mikrofluideeritud polüsahhariidi, mille mass oli suurem kui 60 kda, nagu mõõdetud MALLS meetodiga näites 2. MenW ja MenY-TT konjugaadid valmistati, kasutades
23 22 muudetud suurustega polüsahhariide, mille mass oli umbkaudu 0-0 kda, nagu mõõdetud MALLS-iga (vt näide 2). Suuruste kohandamine teostati mikrofluidisatsiooniga, kasutades homogenisaator-aparaati Emulsiflex C-0. Polüsahhariidid filtreeriti seejärel läbi 0,2 µm filtri Aktiveerimine ja seondumine viidi läbi nagu kirjeldatud patentides WO96/29094 ja WO 00/6360. Lühidalt, polüsahhariid, kontsentratsiooniga - mg/ml, mis oli lahustatud 2 M NaCl lahuses, ph-ga,-6,0, segati CDAP lahusega (0 mg/ml värskelt valmistatud atsetonitriil/wfi lahuses 0/0), kuni saadi lõplik CDAP/polüsahhariidi suhe 0,7/1 või 1,/1. Pärast 1, minutit tõsteti ph naatriumhüdroksiidiga väärtusele,0. Pärast kolme minuti möödumist lisati teetanus toksoidi, et saavutada proteiini/polüsahhariidi suhe 1,/1 MenW, 1,2/1 MenY, 1,/1 MenA või 1,/1 MenC puhul. Reaktsioon kestis 1-2 tundi. Pärast seondumisetappi lisati glütsiini, et saada lõppmääraks glütsiin/ps (mass/mass) 7,/1, seejärel kohandati ph väärtusele 9,0. Mikstuur jäeti 30 minutiks seisma. Konjugaat puhastati, kasutades µm Kleenpak filtrit ja seejärel kanti Sephacryl S400HR kolonnile, kasutades elueerimispuhvrina 0 mm NaCl, mm või mm Tris ph 7,. Kliinilised partitsioonid filtreeriti Opticap 4 steriliseeriva membraaniga. Lõpp-konjugaatide keskmine polüsahhariid:proteiini suhe oli 1:1-1: (mass/mass). Selleks, et konjugeerida MenA kapsli polüsahhariidi teetanus toksoidile läbi vaheühendi, kasutati järgmist meetodit. Polüsahhariidi ja vaheühendi (ADH) kovalentne sidumine viidi läbi seondumiskeemia abil, mille puhul polüsahhariid aktiveeritakse kontrollitud tingimustes tsüanüleeriva agensiga, 1-tsüano-4- dimetüülamino-püridiin tetrafluoroboraadiga (CDAP). Vaheühend reageerib tsüanüleeritud PS-ga selle hüdrasiinrühmade kaudu, et moodustada stabiilne isouurea link vaheühendi ja poüsahhariidi vahele. mg/ml MenA lahust töödeldi värskelt valmistatud 0 mg/ml CDAP lahusega atsetonitriilis/vees (0/0 ruumala/ruumala), et saada CDAP/MenA suhe 0,7 (mass/mass). Pärast 1, minutit tõsteti ph väärtusele,0. Kolm minutit hiljem lisati ADH, et saada ADH/MenA suhe 8,9. Lahuse ph langetati väärtusele 8,7 ning reaktsioon jätkus 2 tundi. Enne konjugeerimisreaktsiooni lahjendati
24 23 puhastatud TT lahust ja PSAAH lahust, et saada kontsentratsioon mg/ml PSAAH kohta ja mg/ml TT kohta. PSAAH lahusele lisati EDAC, et saada lõppsuhe 0,9 mg EDAC / mg PSAAH kohta. ph kohandati väärtusele,0. Puhastatud teetanus toksoidi lisati peristaltilise pumbaga (60 minuti jooksul), et saavutada 2 mg TT/mg PSAAH kohta. Lõpplahus jäeti 60 minutiks toatemperatuurile (2 C) segamisele, et saada lõplikuks seondumisajaks 1 minutit. Konjugaat puhastati, kasutades µm filtrit ja Sephacryl S400HR kolonni. Näide 2 molekulaarmassi määramine MALLS-i kasutades Detektorid seondati HPLC suurusvälistus kolonnile, millest elueeriti proovid. Ühest küljest mõõtis laseriga valgusthajutav detektor valgusintensiivsust, mis oli hajutatud 16 nurga all makromolekulaarse lahuse poolt, ja teisalt võimaldas võrguga ühendatud interferomeetriline refraktomeeter elueeritud proovi kvantiteedi määramist. Nende väärtuste abil sai määrata lahuse makromoleklide suuruse ja kuju. Massikeskmine molekulaarmass (Mw) on defineeritud kui kõigi osakeste masside summa, mis korrutatud nende vastava molekulaarmassiga ja jagatud kõigi osakeste masside summaga. a) massikeskmine molekulaarmass: Mw b) arvkeskmine molekulaarmass: Mn c) ruutkeskmine raadius: Rw ja R 2 w on defineeritud kui,
25 24 m i on hajutava keskme i mass ja r i on kaugus hajutava keskme i ja makromolekuli gravitatsioonilise keskme vahel d) Polüdisperssus on väljendatav kui Mw/Mn suhe. Meningokoki polüsahhariide analüüsiti MALLS-iga, tõstes need kahele HPLC kolonnile (TSKG6000 ja 000PWxl), mida kasutati kombineeritult. 2 µl polüsahhariidi kanti kolonnile ja elueeriti 0,7 ml filtritud veega. Polüsahhariide detekteeriti, kasutades valgusthajutavat detektorit (Wyatt Dawn DSP, varustatud mw argoonlaseriga 488 nm juures) ja inferomeetrilise refraktromeetriga (Wyatt Otilab DSP, varustatud P0 elemendiga ja punase filtriga 498 nm juures). Molekulaarmasside polüdisperssus ja kõigi proovide taastumine arvutati Debye meetodiga, kasutades polünoom-sobitust 1 Astra 4,72 tarkvaraga. Näide 3: HibMenAC-TT konjugaadi vaktsiiniga segatud DTPw-HepB faas II kliiniline katse Uuringu ülesehitus: avatud, juhuslikustatud (1:1:1:1:1) üksikkeskme uuring rühmaga. Viis rühma olid järgmisel vaktsineerimisrežiimil, vastavalt 6, ja 14 nädala vanuselt: Tritanrix -HepB/Hib-MenAC 2, / 2, / 2,: edaspidi viidatud kui 2, / 2, / 2, Tritanrix -HepB/Hib-MenAC 2, / / : edaspidi viidatud kui 2, / / Tritanrix -HepB/Hib-MenAC //: edaspidi viidatud kui // Tritanrix -HepB + Hiberix : edaspidi viidatud kui Hiberix Tritanrix -HepB/Hiberix + Meningitec : edaspidi viidatud kui Meningitec. Vereproovid võeti esmase vaktsineerimisdoosi saamisel (Pre) ja 1 kuu pärast kolmandat vaktsiinidoosi (Post-dose 3). Tritanrix on DTPw vaktsiin, mida turustab GlaxoSmithKiine Biologicals S.A. 2 Igas viies rühmas oli katsealust, mis andis uuringuks 2 katsealust.
26 2 Tabel 1 Komponente doosi kohta (0, ml) 2, / 2, / 2,* 2, / / // Hib kapsli polüsahhariid PRP, konjugeerituna 2, µg 2, µg µg teetanus toksoidile (TT) Neisseria meningitidis A kapsli polüsahhariid 2, µg 2, µg µg (PSA), konjugeeritud TT külge Neisseria meningitidis C kapsli polüsahhariid 2, µg µg µg (PSC), konjugeerituna TT külge * 2, / 2, / 2, vaktsiin oli dooslahjendus GSK Biologicals Hib-MenAC // vaktsiinist, sisaldades PRP-TT, MenA-TT ja MenC-TT, igaüht 2, µg. Hib-MenAC vaktsiini mikstuurid segati ettevalmistamata Tritanirix-HepB ga. GSK Biologicals kombineeritud difteeria-teetanus-täisrakulise Bordetella pertussis hepatiit B (DTPw-HB) vaktsiin (Tritanrix-HepB) sisaldab mitte vähem kui 30 rahvusvahelist ühikut (IU) difteeria toksoidi, mitte vähem kui 60 IU teetanus toksoidi, mitte vähem kui 4 IU surmatud bakterit Bordetella pertussis ja µg rekombinantset hepatiit B pinnaantigeeni. Referentsravi, doos, manustamisviis, partii nr: Vaktsineerimise graafik/asukoht: üks rühm sai Tritanrix-HepB vaktsiini intramuskulaarselt vasakusse reide ja Hiberix i intramuskulaarselt paremasse reide 6, ja 14 nädala vanuselt. Teine rühm sai Tritanrix -HepB/Hiberix vaktsiini intramuskulaarselt vasakusse reide ja Meningitec vaktsiini intramuskulaarselt paremasse reide 6, ja 14 nädala vanuselt. Vaktsiini/kompositsiooni/doosi/partii number: kasutatud Tritanrix -HepB vaktsiini kirjeldati ülal. Üks doos (0, ml) GSK Biologicals Haemophilus influenzae B konjugaadi vaktsiini Hiberix sisaldas µg PRP konjugeeritud teetanus toksoidi. Hiberix katserühmas segati seda steriilse lahustiga ja Meningitec rühmas segati seda Tritanrix -HepB ga.
27 26 Üks doos (0, ml) Wyeth Lederle s MENINGITEC vaktsiini sisaldas: µg meningokoki rühma C kapsli polüsahhariidi, mis konjugeeritud µg Corynebacterium diphteria CRM197 valgule ja alumiiniumile sooladena. Tulemused Hib, MenA ja MenC suhtes tekitatud immuunvastused:
28 27 Tabel 2a Anti-PRP (µg/ml) Rühm 2, / 2, / 2, 2, / / // Hiberix Meningitec % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 0, 0 96, 0 99,0 94, , , , 0 GMC,80,96 227, 22,62 17,72 28,88 19,36,33 24,46 38, 29,93 49,64,94 8,62 13,88 Tabel 2b SBA-MenC Rühm 2, / 2, / 2, 2, / / // Hiberix Meningitec % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 1: , , , 0 2,9 0,6 8,4 0 96, 0 GMT ,7 3,9,
29 28 Tabel 2c SBA-MenA Rühm 2, / 2, / 2, 2, / / // Hiberix Meningitec % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/TT LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 1:8 99,7 91,9 99,7 0 9, ,2 0 6,8 2, 14,3 9,1 4,0 17,1 GMT 316,7 21,4 398,9 418, 38,6 488, 363 3, 424,4,6 4,3 7,4,6 4,4 7,2 Tabel 2d Anti-PSC (µg/ml) Rühm 2, / 2, / 2, 2, / / // Hiberix Meningitec % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 9%CL GMC/T LL UL % 0,3 0 96, , , 0 8,2 3,6,6 0 96, 0 GMC 49,03 43,24,9 71,11 62,49 80,92 61,62 4,88 69, 0,17 0, 0,19 8,02 1,42 6,46
Käesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini.
EE EP1968631 B1 Vaktsiin LEIUTISE VALDKOND Käesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini. TEHNIKA TASE 1 2 Alla kaheaastastel lastel ei teki immuunvastust enamikule
Διαβάστε περισσότεραHAPE-ALUS TASAKAAL. Teema nr 2
PE-LUS TSL Teema nr Tugevad happed Tugevad happed on lahuses täielikult dissotiseerunud + sisaldus lahuses on võrdne happe analüütilise kontsentratsiooniga Nt NO Cl SO 4 (esimeses astmes) p a väärtused
Διαβάστε περισσότεραVektorid II. Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale
Vektorid II Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale Vektorid Vektorid on arvude järjestatud hulgad (s.t. iga komponendi väärtus ja positsioon hulgas on tähenduslikud) Vektori
Διαβάστε περισσότερα4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks
4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks 4.2.5.1 Ülevaade See täiustatud arvutusmeetod põhineb mahukate katsete tulemustel ja lõplike elementide meetodiga tehtud arvutustel [4.16], [4.17].
Διαβάστε περισσότεραI. Keemiline termodünaamika. II. Keemiline kineetika ja tasakaal
I. Keemiline termdünaamika I. Keemiline termdünaamika 1. Arvutage etüüni tekke-entalpia ΔH f lähtudes ainete põlemisentalpiatest: ΔH c [C(gr)] = -394 kj/ml; ΔH c [H 2 (g)] = -286 kj/ml; ΔH c [C 2 H 2 (g)]
Διαβάστε περισσότεραEhitusmehaanika harjutus
Ehitusmehaanika harjutus Sõrestik 2. Mõjujooned /25 2 6 8 0 2 6 C 000 3 5 7 9 3 5 "" 00 x C 2 C 3 z Andres Lahe Mehaanikainstituut Tallinna Tehnikaülikool Tallinn 2007 See töö on litsentsi all Creative
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA SISUKORD 8 MÄÄRAMATA INTEGRAAL 56 8 Algfunktsioon ja määramata integraal 56 8 Integraalide tabel 57 8 Määramata integraali omadusi 58
Διαβάστε περισσότεραRuumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule
Kodutöö nr.1 uumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule Ülesanne Taandada antud jõusüsteem lihtsaimale kujule. isttahuka (joonis 1.) mõõdud ning jõudude moodulid ja suunad on antud tabelis 1. D
Διαβάστε περισσότερα9. AM ja FM detektorid
1 9. AM ja FM detektorid IRO0070 Kõrgsageduslik signaalitöötlus Demodulaator Eraldab moduleeritud signaalist informatiivse osa. Konkreetne lahendus sõltub modulatsiooniviisist. Eristatakse Amplituuddetektoreid
Διαβάστε περισσότεραGeomeetrilised vektorid
Vektorid Geomeetrilised vektorid Skalaarideks nimetatakse suurusi, mida saab esitada ühe arvuga suuruse arvulise väärtusega. Skalaari iseloomuga suurusi nimetatakse skalaarseteks suurusteks. Skalaarse
Διαβάστε περισσότεραLokaalsed ekstreemumid
Lokaalsed ekstreemumid Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne maksimum, kui leidub selline positiivne arv δ, et 0 < Δx < δ Δy 0. Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne miinimum,
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA SISUKORD 57 Joone uutuja Näited 8 58 Ülesanded uutuja võrrandi koostamisest 57 Joone uutuja Näited Funktsiooni tuletisel on
Διαβάστε περισσότεραGraafiteooria üldmõisteid. Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid
Graafiteooria üldmõisteid Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid Orienteerimata graafid G(x i )={ x k < x i, x k > A}
Διαβάστε περισσότεραATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND
1 ATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb atsetüül-coa karboksülaasi(de) inhibiitoritena toimivaid asendatud pürasolospiroketooniühendeid ja nende
Διαβάστε περισσότεραKompleksarvu algebraline kuju
Kompleksarvud p. 1/15 Kompleksarvud Kompleksarvu algebraline kuju Mati Väljas mati.valjas@ttu.ee Tallinna Tehnikaülikool Kompleksarvud p. 2/15 Hulk Hulk on kaasaegse matemaatika algmõiste, mida ei saa
Διαβάστε περισσότεραFunktsiooni diferentsiaal
Diferentsiaal Funktsiooni diferentsiaal Argumendi muut Δx ja sellele vastav funktsiooni y = f (x) muut kohal x Eeldusel, et f D(x), saame Δy = f (x + Δx) f (x). f (x) = ehk piisavalt väikese Δx korral
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND
Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb uudseid β 2 adrenergilise retseptori agoniste. Leiutis käsitleb ka ravimkoostisi, mis koosnevad taolistest
Διαβάστε περισσότεραPLASTSED DEFORMATSIOONID
PLAED DEFORMAIOONID Misese vlavustingimus (pinegte ruumis) () Dimensineerimisega saab kõrvaldada ainsa materjali parameetri. Purunemise (tugevuse) kriteeriumid:. Maksimaalse pinge kirteerium Laminaat puruneb
Διαβάστε περισσότερα[0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/ suhtes, mis esitati 11. detsembril 2002.
SEOTUD PATENDITAOTLUSED [0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/432 49 suhtes, mis esitati 11. detsembril 02. LEIUTISE TAUST [0002] Entekaviir, [1S-(1α, 3α,
Διαβάστε περισσότεραITI 0041 Loogika arvutiteaduses Sügis 2005 / Tarmo Uustalu Loeng 4 PREDIKAATLOOGIKA
PREDIKAATLOOGIKA Predikaatloogika on lauseloogika tugev laiendus. Predikaatloogikas saab nimetada asju ning rääkida nende omadustest. Väljendusvõimsuselt on predikaatloogika seega oluliselt peenekoelisem
Διαβάστε περισσότερα2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon
2.2. MAATRIKSI P X OMADUSED 19 2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon Maatriksi X (dimensioonidega n k) veergude poolt moodustatav vektorruum (inglise k. column space) C(X) on defineeritud järgmiselt: Defineerides
Διαβάστε περισσότεραDEF. Kolmnurgaks nim hulknurka, millel on 3 tippu. / Kolmnurgaks nim tasandi osa, mida piiravad kolme erinevat punkti ühendavad lõigud.
Kolmnurk 1 KOLMNURK DEF. Kolmnurgaks nim hulknurka, millel on 3 tippu. / Kolmnurgaks nim tasandi osa, mida piiravad kolme erinevat punkti ühendavad lõigud. Kolmnurga tippe tähistatakse nagu punkte ikka
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 16. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja 0. klass) 6. november 2002. a.. ) 2a + 2 = a 2 2 2) 2a + a 2 2 = 2a 2 ) 2a + I 2 = 2aI 4) 2aI + Cl 2 = 2aCl + I 2 5) 2aCl = 2a + Cl 2 (sulatatud
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 270 010 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb pürrolobensodiasepiine (PBD-sid) ja eriti C2-asendatud ühendite sünteesil kasulikke pürrolobensodiasepiine. Leiutise taust [0002] Mõnedel
Διαβάστε περισσότεραI LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Prevenar 13 süstesuspensioon Pneumokokkidevastane konjugeeritud polüsahhariidvaktsiin (13-valentne, adsorbeeritud) 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE
Διαβάστε περισσότεραEcophon Line LED. Süsteemi info. Mõõdud, mm 1200x x x600 T24 Paksus (t) M329, M330, M331. Paigaldusjoonis M397 M397
Ecophon Line LED Ecophon Line on täisintegreeritud süvistatud valgusti. Kokkusobiv erinevate Focus-laesüsteemidega. Valgusti, mida sobib kasutada erinevates ruumides: avatud planeeringuga kontorites; vahekäigus
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 1 891 011 B1 KIRJELDUS LEIUTISE TAUST [0001] Leiutise eesmärgiks oli leida uudsed väärtuslike omadustega ühendid, eriti sellised ühendid, mida on võimalik kasutada ravimite valmistamiseks. [0002]
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 43. keemiaolümpiaad
Eesti koolinoorte 4. keeiaolüpiaad Koolivooru ülesannete lahendused 9. klass. Võrdsetes tingiustes on kõikide gaaside ühe ooli ruuala ühesugune. Loetletud gaaside ühe aarruuala ass on järgine: a 2 + 6
Διαβάστε περισσότεραPlaneedi Maa kaardistamine G O R. Planeedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kera. Joon 1
laneedi Maa kaadistamine laneedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kea. G Joon 1 Maapinna kaadistamine põhineb kea ümbeingjoontel, millest pikimat nimetatakse suuingjooneks. Need suuingjooned, mis läbivad
Διαβάστε περισσότεραKirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika
Operatsioonsemantika Kirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika kirjeldab kuidas j~outakse l~oppolekusse Struktuurne semantika
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 035 047 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb ristseotud fibrinogeeni või selle derivaati sisaldava ekstratsellulaarse maatriksi kompositsiooni valmistamise meetodit, nimetatud meetodiga
Διαβάστε περισσότεραKEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Nooem aste (9. ja 10. klass) Tallinn, Tatu, Kuessaae, Nava, Pänu, Kohtla-Jäve 11. novembe 2006 Ülesannete lahendused 1. a) M (E) = 40,08 / 0,876 = 10,2 letades,
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused klass
2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused 11. 12. klass 18 g 1. a) N = 342 g/mol 6,022 1023 molekuli/mol = 3,2 10 22 molekuli b) 12 H 22 O 11 + 12O 2 = 12O 2 + 11H 2 O c) V = nrt p d) ΔH
Διαβάστε περισσότεραAndmeanalüüs molekulaarbioloogias
Andmeanalüüs molekulaarbioloogias Praktikum 3 Kahe grupi keskväärtuste võrdlemine Studenti t-test 1 Hüpoteeside testimise peamised etapid 1. Püstitame ENNE UURINGU ALGUST uurimishüpoteesi ja nullhüpoteesi.
Διαβάστε περισσότεραChk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid
Chk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ühendeid, mis on kasulikud selliste ensüümide inhibeerimisel, mis säilitavad ja parandavad geneetilise materjali
Διαβάστε περισσότεραEE-EP B1 TEHNIKAVALDKOND
TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb immunomoduleerivaid polünukleotiidide. See käsitleb ka leiutisekohaste polünukleotiidide manustamist immuunsusreaktsiooni moduleerimiseks. TEHNIKA TASE 1 2 Immuunsusreaktsiooni
Διαβάστε περισσότεραKontekstivabad keeled
Kontekstivabad keeled Teema 2.1 Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Rekursiooni- ja keerukusteooria: KV keeled 1 / 27 Loengu kava 1 Kontekstivabad grammatikad 2 Süntaksipuud 3 Chomsky normaalkuju Jaan Penjam,
Διαβάστε περισσότεραCompress 6000 LW Bosch Compress LW C 35 C A ++ A + A B C D E F G. db kw kw /2013
55 C 35 C A A B C D E F G 50 11 12 11 11 10 11 db kw kw db 2015 811/2013 A A B C D E F G 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLIX täppisteaduste olümpiaad
Eesti koolinoorte XLIX täppisteaduste olümpiaad MATEMAATIKA PIIRKONDLIK VOOR 26. jaanuaril 2002. a. Juhised lahenduste hindamiseks Lp. hindaja! 1. Juhime Teie tähelepanu sellele, et alljärgnevas on 7.
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE
Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE C-hepatiidi viirus (HCV, hepatitis C virus) on ümbritsetud, üheahelaline, positiivse polaarsusega RNA viirus, mis kuulub Flaviviridae sugukonda. HCV
Διαβάστε περισσότεραSissejuhatus mehhatroonikasse MHK0120
Sissejuhatus mehhatroonikasse MHK0120 2. nädala loeng Raavo Josepson raavo.josepson@ttu.ee Loenguslaidid Materjalid D. Halliday,R. Resnick, J. Walker. Füüsika põhikursus : õpik kõrgkoolile I köide. Eesti
Διαβάστε περισσότεραHAPNIKUTARBE INHIBEERIMISE TEST
HAPNIKUTABE INHIBEEIMISE TEST 1. LAHUSED JA KEMIKAALID 1.1 Üldised põhimõtted Lahuste valmistamiseks kasutada analüütiliselt puhtaid kemikaale. Kasutatav vesi peab olema destilleeritud või deioniseeritud
Διαβάστε περισσότερα(ii)ee-ep2132. EE-EP Bl (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE 00 EESTIVABARIIK. (10) Regislreeringu number:
PQ 00 EESTIVABARIIK (ii)ee-ep2132 188Bl PATENDIAMET (1) Int. Cl. C07D 277/34 (06,01) (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE PATENDI () Regislreeringu number: E00621 (73) Patendiomanik: (11)
Διαβάστε περισσότεραKDR-le spetsiifilised humaansed antikehad ja nende kasutamine
EE - EP1916001 B1 KDR-le spetsiifilised humaansed antikehad ja nende kasutamine TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb humaanseid antikehi, mis seonduvad KDR-iga ja blokeerivad KDR-i seondumist vaskulaarse
Διαβάστε περισσότεραEcophon Square 43 LED
Ecophon Square 43 LED Ecophon Square 43 on täisintegreeritud süvistatud valgusti, saadaval Dg, Ds, E ja Ez servaga toodetele. Loodud kokkusobima Akutex FT pinnakattega Ecophoni laeplaatidega. Valgusti,
Διαβάστε περισσότερα4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised
4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised TEHNIKAVALDKOND Selles leiutises käsitletakse vedelat ravimkoostist. TEHNIKA TASE Rahvusvahelises patenditaotluses (WO 03/029232)
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 50. bioloogiaolümpiaad. Rakubioloogia praktiline töö
Eesti koolinoorte 50. bioloogiaolümpiaad Rakubioloogia praktiline töö Eesnimi :... Perekonnanimi :... Kool :... Klass :... Rühm :... Eesmärk: klaasile kinnitunud imetajarakkudes (kopsukartsinoomi rakuliin
Διαβάστε περισσότεραSTM A ++ A + A B C D E F G A B C D E F G. kw kw /2013
Ι 47 d 11 11 10 kw kw kw d 2015 811/2013 Ι 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi 2010/30/ täiendavates määrustes () nr 811/2013,
Διαβάστε περισσότεραLisa 2 ÜLEVAADE HALJALA VALLA METSADEST Koostanud veebruar 2008 Margarete Merenäkk ja Mati Valgepea, Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus
Lisa 2 ÜLEVAADE HALJALA VALLA METSADEST Koostanud veebruar 2008 Margarete Merenäkk ja Mati Valgepea, Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus 1. Haljala valla metsa pindala Haljala valla üldpindala oli Maa-Ameti
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Täiustatud rasva kompositsioon TEHNIKAVALDKOND
EE - EP199746B1 Täiustatud rasva kompositsioon TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb rasva kompositsiooni ja rasva kompositsiooni sisaldavat täiustatud tervise- ja toiduainet, toidulisandit ja ravimit. Leiutis
Διαβάστε περισσότεραJätkusuutlikud isolatsioonilahendused. U-arvude koondtabel. VÄLISSEIN - COLUMBIA TÄISVALATUD ÕÕNESPLOKK 190 mm + SOOJUSTUS + KROHV
U-arvude koondtabel lk 1 lk 2 lk 3 lk 4 lk 5 lk 6 lk 7 lk 8 lk 9 lk 10 lk 11 lk 12 lk 13 lk 14 lk 15 lk 16 VÄLISSEIN - FIBO 3 CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS + KROHV VÄLISSEIN - AEROC CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS
Διαβάστε περισσότεραEnergiabilanss netoenergiavajadus
Energiabilanss netoenergiajadus 1/26 Eelmisel loengul soojuskadude arvutus (võimsus) φ + + + tot = φ φ φ juht v inf φ sv Energia = tunnivõimsuste summa kwh Netoenergiajadus (ruumis), energiakasutus (tehnosüsteemis)
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused klass
217/218. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 11. 12. klass 1. a) Vee temperatuur ei muutu. (1) b) A gaasiline, B tahke, C vedel Kõik õiged (2), üks õige (1) c) ja d) Joone õige asukoht
Διαβάστε περισσότεραI LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest
Διαβάστε περισσότεραLisa 1 Tabel 1. Veeproovide analüüside ja mõõtmiste tulemused Kroodi
Lisa 1 Tabel 1. Veeproovide analüüside ja mõõtmiste tulemused Kroodi Proovi nr EE14002252 EE14001020 EE14002253 EE140022980 EE14001021 9 2-6 EE14002255 2-7 EE1 4002254 10 2-8 EE140022981 Kraav voolamise
Διαβάστε περισσότεραRF võimendite parameetrid
RF võimendite parameetrid Raadiosageduslike võimendite võimendavaks elemendiks kasutatakse põhiliselt bipolaarvõi väljatransistori. Paraku on transistori võimendus sagedusest sõltuv, transistor on mittelineaarne
Διαβάστε περισσότεραHULGATEOORIA ELEMENTE
HULGATEOORIA ELEMENTE Teema 2.2. Hulga elementide loendamine Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Hulgateooria 1 / 31 Loengu kava 2 Hulga elementide loendamine Hulga võimsus Loenduvad
Διαβάστε περισσότερα28. Sirgvoolu, solenoidi ja toroidi magnetinduktsiooni arvutamine koguvooluseaduse abil.
8. Sigvoolu, solenoidi j tooidi mgnetinduktsiooni vutmine koguvooluseduse il. See on vem vdtud, kuid mitte juhtme sees. Koguvooluseduse il on sed lihtne teh. Olgu lõpmt pikk juhe ingikujulise istlõikeg,
Διαβάστε περισσότεραArvuteooria. Diskreetse matemaatika elemendid. Sügis 2008
Sügis 2008 Jaguvus Olgu a ja b täisarvud. Kui leidub selline täisarv m, et b = am, siis ütleme, et arv a jagab arvu b ehk arv b jagub arvuga a. Tähistused: a b b. a Näiteks arv a jagab arvu b arv b jagub
Διαβάστε περισσότεραKandvad profiilplekid
Kandvad profiilplekid Koosanud voliaud ehiusinsener, professor Kalju Looris ja ehnikalisensiaa Indrek Tärno C 301 Pärnu 2003 SISUKORD 1. RANNILA KANDVATE PROFIILPLEKKIDE ÜLDANDMED... 3 2. DIMENSIOONIMINE
Διαβάστε περισσότερα( ) ( ) 2008/2009 õ.a. keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 9. klass
008/009 õ.a. keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 9. klass. a) ρ ( A ) = 5,5 ρ( ) ( A ) = ( A ) = 5,5 ( ) = 5,5 g/mol = 7g/mol ( A) = = A, kloor / V 5,5 / V m m r 7/ 5,5 b) X Fe, raud A, kloor
Διαβάστε περισσότεραPüridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks
Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks Käesolev leiutis seondub farmakoloogilise aktiivsusega uudsete lämmastikku sisaldavate bitsükliliste derivaatidega, protsessidega nende
Διαβάστε περισσότεραKATEGOORIATEOORIA. Kevad 2010
KTEGOORITEOORI Kevad 2010 Loengukonspekt Lektor: Valdis Laan 1 1. Kategooriad 1.1. Hulgateoreetilistest alustest On hästi teada, et kõigi hulkade hulka ei ole olemas. Samas kategooriateoorias sooviks me
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 18. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja. klass) 8. november 2. a.. a) X C, vingugaas, Q Cl 2, Z CCl 2, fosgeen b) Z on õhust raskem, sest Q on õhust raskem, Z molekulmass on aga
Διαβάστε περισσότεραKOMBINATSIOONID, PERMUTATSIOOND JA BINOOMKORDAJAD
KOMBINATSIOONID, PERMUTATSIOOND JA BINOOMKORDAJAD Teema 3.1 (Õpiku peatükid 1 ja 3) Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Kombinatoorika 1 / 31 Loengu kava 1 Tähistusi 2 Kombinatoorsed
Διαβάστε περισσότερα,millest avaldub 21) 23)
II kursus TRIGONOMEETRIA * laia matemaatika teemad TRIGONOMEETRILISTE FUNKTSIOONIDE PÕHISEOSED: sin α s α sin α + s α,millest avaldu s α sin α sα tan α, * t α,millest järeldu * tα s α tα tan α + s α Ülesanne.
Διαβάστε περισσότεραHSM TT 1578 EST 6720 611 954 EE (04.08) RBLV 4682-00.1/G
HSM TT 1578 EST 682-00.1/G 6720 611 95 EE (0.08) RBLV Sisukord Sisukord Ohutustehnika alased nõuanded 3 Sümbolite selgitused 3 1. Seadme andmed 1. 1. Tarnekomplekt 1. 2. Tehnilised andmed 1. 3. Tarvikud
Διαβάστε περισσότεραKoduseid ülesandeid IMO 2017 Eesti võistkonna kandidaatidele vol 4 lahendused
Koduseid ülesandeid IMO 017 Eesti võistkonna kandidaatidele vol 4 lahendused 17. juuni 017 1. Olgu a,, c positiivsed reaalarvud, nii et ac = 1. Tõesta, et a 1 + 1 ) 1 + 1 ) c 1 + 1 ) 1. c a Lahendus. Kuna
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond 4 Leidke
Διαβάστε περισσότερα5. TUGEVUSARVUTUSED PAINDELE
TTÜ EHHTROONKNSTTUUT HE00 - SNTEHNK.5P/ETS 5 - -0-- E, S 5. TUGEVUSRVUTUSE PNELE Staatika üesandes (Toereaktsioonide eidmine) vaadatud näidete ause koostada taade sisejõuepüürid (põikjõud ja paindemoment)
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded. Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond.
Διαβάστε περισσότεραKATEGOORIATEOORIA. Kevad 2016
KTEGOORITEOORI Kevad 2016 Loengukonspekt Lektor: Valdis Laan 1 1. Kategooriad 1.1. Hulgateoreetilistest alustest On hästi teada, et kõigi hulkade hulka ei ole olemas. Samas kategooriateoorias sooviks me
Διαβάστε περισσότεραFunktsioonide õpetamisest põhikooli matemaatikakursuses
Funktsioonide õpetamisest põhikooli matemaatikakursuses Allar Veelmaa, Loo Keskkool Funktsioon on üldtähenduses eesmärgipärane omadus, ülesanne, otstarve. Mõiste funktsioon ei ole kasutusel ainult matemaatikas,
Διαβάστε περισσότεραT~oestatavalt korrektne transleerimine
T~oestatavalt korrektne transleerimine Transleerimisel koostatakse lähtekeelsele programmile vastav sihtkeelne programm. Transleerimine on korrektne, kui transleerimisel programmi tähendus säilib. Formaalsemalt:
Διαβάστε περισσότεραJoonis 1. Teist järku aperioodilise lüli ülekandefunktsiooni saab teisendada võnkelüli ülekandefunktsiooni kujul, kui
Ülesnded j lhendused utomtjuhtimisest Ülesnne. Süsteem oosneb hest jdmisi ühendtud erioodilisest lülist, mille jonstndid on 0,08 j 0,5 ning õimendustegurid stlt 0 j 50. Leid süsteemi summrne ülendefuntsioon.
Διαβάστε περισσότεραKäesolevaga edastatakse delegatsioonidele dokument C(2016) 8381 final ANNEX 6.
Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 21. detsember 2016 (OR. en) 15755/16 ADD 2 SAATEMÄRKUSED Saatja: Kättesaamise kuupäev: Saaja: ENT 238 MI 809 ENV 821 DELACT 259 Euroopa Komisjoni peasekretär, allkirjastanud
Διαβάστε περισσότεραSissejuhatus. 44 th IChO Teoreetiline voor. Ametlikeesti keelne version.
Sissejuhatus Kirjutage oma nimi ja kood igale vihiku leheküljele. Teoreeiline voor koosneb 8 ülesandest ja perioodilisustabelist, kokku 49 leheküljel. Teoreetilise vooru lahendamiseks on aega 5 tundi.
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi
Eesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi lõppvoor MATEMAATIKAS Tartus, 9. märtsil 001. a. Lahendused ja vastused IX klass 1. Vastus: x = 171. Teisendame võrrandi kujule 111(4 + x) = 14 45 ning
Διαβάστε περισσότερα1 Funktsioon, piirväärtus, pidevus
Funktsioon, piirväärtus, pidevus. Funktsioon.. Tähistused Arvuhulki tähistatakse üldlevinud viisil: N - naturaalarvude hulk, Z - täisarvude hulk, Q - ratsionaalarvude hulk, R - reaalarvude hulk. Piirkonnaks
Διαβάστε περισσότεραKOMISJONI OTSUS, 21. juuni 2007, millega kehtestatakse seepidele, š
L 186/36 Euroopa Liidu Teataja 18.7.2007 KOMISJONI OTSUS, 21. juuni 2007, millega kehtestatakse seepidele, šampoonidele ja juuksepalsamitele ühenduse ökomärgise andmise ökoloogilised kriteeriumid (teatavaks
Διαβάστε περισσότερα3. LOENDAMISE JA KOMBINATOORIKA ELEMENTE
3. LOENDAMISE JA KOMBINATOORIKA ELEMENTE 3.1. Loendamise põhireeglid Kombinatoorika on diskreetse matemaatika osa, mis uurib probleeme, kus on tegemist kas diskreetse hulga mingis mõttes eristatavate osahulkadega
Διαβάστε περισσότεραVeaarvutus ja määramatus
TARTU ÜLIKOOL Tartu Ülikooli Teaduskool Veaarvutus ja määramatus Urmo Visk Tartu 2005 Sisukord 1 Tähistused 2 2 Sissejuhatus 3 3 Viga 4 3.1 Mõõteriistade vead................................... 4 3.2 Tehted
Διαβάστε περισσότερα2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Ained A on oksiidid. Tuntud metalli X võib saada vedelal kujul, kui süüdata segu, mis koosneb metalli Y ja musta oksiidi A pulbritest, kõrvalsaadusena
Διαβάστε περισσότεραKORDAMINE RIIGIEKSAMIKS V teema Vektor. Joone võrrandid.
KORDMINE RIIGIEKSMIKS V teema Vektor Joone võrrandid Vektoriaalseid suuruseid iseloomustavad a) siht b) suund c) pikkus Vektoriks nimetatakse suunatud sirglõiku Vektori alguspunktiks on ja lõpp-punktiks
Διαβάστε περισσότερα2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass
2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass 1. Andresele anti analüüsiks kolm tahket metalli, millest kaks olid väliselt väga sarnased, kolmas oli pisut tuhmim. Andres leidis, et antud
Διαβάστε περισσότεραKORDAMINE RIIGIEKSAMIKS VII teema Vektor. Joone võrrandid.
KORDMINE RIIGIEKSMIKS VII teema Vektor Joone võrrandid Vektoriaalseid suuruseid iseloomustavad a) siht b) suund c) pikkus Vektoriks nimetatakse suunatud sirglõiku Vektori alguspunktiks on ja lõpp-punktiks
Διαβάστε περισσότερα32. Rahvusvaheline keemiaolümpiaad
32. Rahvusvaheline keemiaolümpiaad Kopenhaagen Neljapäeval, 6. juulil 2000 TERIAVR TÄELEPANU! Kirjutage iga probleemi esimese lehe ülemisse nurka oma nimi ja kood. Sama probleemi järgnevatele lehtedele
Διαβάστε περισσότερα6. Boilerid ja puhverpaagid
oilerid ja puhverpaagid. oilerid ja puhverpaagid lamcol on suur valik boilereid ja puhverpaake tarbevee ja keskkütte paigaldamiseks- mõlemad emaleeritud ja roostevaba terasest 1.4521 mudelid. Valmistatud
Διαβάστε περισσότεραTuletis ja diferentsiaal
Peatükk 3 Tuletis ja diferentsiaal 3.1 Tuletise ja diferentseeruva funktsiooni mõisted. Olgu antud funktsioon f ja kuulugu punkt a selle funktsiooni määramispiirkonda. Tuletis ja diferentseeruv funktsioon.
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist.
Beeta-laktaamid kesknärvisüsteemi häirete raviks Käesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist. Neurokiniini
Διαβάστε περισσότερα2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass
2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass 1. Justus von Liebig sündis 1803. aastal Saksamaal. Koolist visati ta paugutamise pärast välja, mille järel asus tööle apteekri abina. Kui
Διαβάστε περισσότεραPakendi infoleht: teave kasutajale. Calcigran Forte D Lemon, 500 mg/800 RÜ närimistabletid kaltsium/kolekaltsiferool (D 3 -vitamiin)
Pakendi infoleht: teave kasutajale Calcigran Forte D Lemon, 500 mg/800 RÜ närimistabletid kaltsium/kolekaltsiferool (D 3 -vitamiin) Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA AJALUGU MTMM MTMM
Õppejõud: vanemteadur Mart Abel Õppejõud: vanemteadur Mart Abel Loenguid: 14 Õppejõud: vanemteadur Mart Abel Loenguid: 14 Seminare: 2 Õppejõud: vanemteadur Mart Abel Loenguid: 14 Seminare: 2 Hindamine:
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATILISEST LOOGIKAST (Lausearvutus)
TARTU ÜLIKOOL Teaduskool MATEMAATILISEST LOOGIKAST (Lausearvutus) Õppematerjal TÜ Teaduskooli õpilastele Koostanud E. Mitt TARTU 2003 1. LAUSE MÕISTE Matemaatilise loogika ühe osa - lausearvutuse - põhiliseks
Διαβάστε περισσότεραFibo Lux 88 vaheseina süsteem. Margus Tint
Fibo Lux 88 vaheseina süsteem Margus Tint 1 Fibo Lux 88 vahesein LIHTNE JA KIIRE PAIGALDADA TÄIUSLIK TERVIKLAHENDUS LAOTAKSE KIVILIIMIGA TAPID KÕIKIDEL OTSTEL HEA VIIMISTLEDA TÄIUSTATUD PROFIIL, SIIA KUULUVAD
Διαβάστε περισσότεραsin 2 α + cos 2 sin cos cos 2α = cos² - sin² tan 2α =
KORDAMINE RIIGIEKSAMIKS III TRIGONOMEETRIA ) põhiseosed sin α + cos sin cos α =, tanα =, cotα =, cos sin + tan =, tanα cotα = cos ) trigonomeetriliste funktsioonide täpsed väärtused α 5 6 9 sin α cos α
Διαβάστε περισσότεραΟξεία βρογχίτιδα. Ιωάννης Γαροφαλάκης Παθολόγος
Οξεία βρογχίτιδα Ιωάννης Γαροφαλάκης Παθολόγος Παρουσίαση τυπικού περιστατικού [1] Άνδρας 38 ετών, χωρίς ιστορικό πνευμονικής νόσου. Από 7-ημέρου, ήπια δύσπνοια κατά την άσκηση με συνοδό παραγωγικό βήχα
Διαβάστε περισσότεραTÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I
TARTU ÜLIKOOL TEADUSKOOL TÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I LAHUSED Natalia Nekrassova Õppevahend TK õpilastele Tartu 008 LAHUSED Looduses ja tehnikas lahused omavad suurt tähtsust. Taimed omandavad
Διαβάστε περισσότεραΕΜΒΟΛΙΑ ΓΙΑ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΑ ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Μηνιγγιτιδοκοκκικά εμβόλια
ΕΜΒΟΛΙΑ ΓΙΑ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΑ ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Μηνιγγιτιδοκοκκικά εμβόλια Β. Παπαευαγγέλου Καθηγήτρια Παιδιατρικής Λοιμωξιολογίας Γ Παιδιατρική κλινική ΕΚΠΑ Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ Δήλωση σύγκρουσης
Διαβάστε περισσότεραAS MÕÕTELABOR Tellija:... Tuule 11, Tallinn XXXXXXX Objekt:... ISOLATSIOONITAKISTUSE MÕÕTMISPROTOKOLL NR.
AS Mõõtelabor ISOLATSIOONITAKISTUSE MÕÕTMISPROTOKOLL NR. Mõõtmised teostati 200 a mõõteriistaga... nr.... (kalibreerimistähtaeg...) pingega V vastavalt EVS-HD 384.6.61 S2:2004 nõuetele. Jaotus- Kontrollitava
Διαβάστε περισσότερα