Ανοσολογικοί µηχανισµοί Ειδικοί ανοσολογικοί µηχανισµοί (επίκτητη ανοσία) εξαρτώνται από την ειδική αναγνώριση από τα λεµφοκύτταρα της ξένης ουσίας ή κυττάρου Φυσική Ανοσία Μηχανισµοί φυσικής (µη ειδικής) ανοσίας προστατεύουν απέναντι σε εισβολείς χωρίς να αναγνωρίζουν την ειδική τους ταυτότητα δεν είναι µοναδικοί για µία συγκεκριµένηουσίαήκύτταρο αναγνωρίζουν την ιδιότητα του ξένου διατηρηµένη εξελικτικά εξασφαλίζουν την πρωταρχική διάκριση των στοιχείων του περιβάλλοντος σε παθογόνα και µη Η φυσική ανοσία αναγνωρίζει µοριακούς σχηµατισµούς: απαραίτητοι για την επιβίωση παθογόνων απόντες από τον ανθρώπινο οργανισµό LPS, τειχοϊκό οξύ, µη µεθυλιωµένη CpG-ακολουθία βακτηριακού DNA, διπλής έλικας RNA σε ιούς Ουδετερόφιλα: φαγοκυττάρωση, απελευθέρωση ουσιών που εµπλέκονται στη φλεγµονή Μονοκύτταρα: πρόδροµα µακροφάγων φαγοκυττάρωση & έκκριση κυτταροκινών Μακροφαγοµιµητικά: << << Κυτταροκίνες: κυτταρική ανάπτυξη συµµετοχή στη φυσική & ειδική ανοσία Κυτταροκίνες & Βιολογική δράση µεσολαβητές της φυσικής ανοσίας ρυθµιστικοί παράγοντες της ενεργοποίησης, πολ/σιασµού & διαφοροποίησης λεµφοκυττάρων ρυθµιστικοί παράγοντες της ανοσιακής φλεγµονής διεγέρτες του πολ/σιασµού & διαφοροποίησης των λευκοκυττάρων Κυτταροκίνη Ιντερφερόνες τύπου Ι (IFN-α, IFN-β) Παράγοντας νέκρωσης των όγκων (TNF) Ιντερλευκίνη-1 (IL-1) Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) Ιντερλευκίνη-2 (IL-2) Ιντερλευκίνη-4 (IL-4) TGF-β Ιντερφερόνη-γ (IFN-γ) CSFs Πηγή Όλατακύτταρα Μακροφάγα, ΝΚ Τ-κύτταρα Μονοπύρηνα Άλλα κύτταρα Μονοπύρηνα Άλλα κύτταρα Μονοπύρηνα Τ-κύτταρα Άλλα κύτταρα ΝΚ, Τ-κύτταρα ιάφορα κύτταρα ράση Αντι-ιική δράση ιακυτ. τοξικές αλληλεπιδράσεις,ρύθµιση λειτουργίας λευκο-& ενδοθηλιακών κυττάρων, παραγωγή κυτταροκινών, συστηµατικές εκδηλώσεις (πυρετός, APR), αντικαρκινική δράση Ανοσορυθµιστική, συστηµατικές εκδηλώσεις (πυρετός, APR) Παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης, ανοσοκατασταλτική & αντιφλεγµονώδης δράση ιαφοροποίηση των Τα-κυττάρων, αύξηση δραστηριότητας ΝΚ & µακροφάγων Ρύθµιση αλλεργικών αντιδράσεων, αναστολή ενεργοποίησης µακροφάγων Κυτταροκίνες Η δράσητουςείναιµη ειδική & δεν εξαρτάται από το αντιγόνο Είναι δυνατόν µία κυτταροκίνη να παράγεται από και να δρα σε διαφορετικά είδη κυττάρων (πλειοτροπισµός) Οι βιολογικές τους δράσεις αλληλεπικαλύπτονται - συνέργια Επηρεάζουν τη σύνθεση & δράση άλλων κυτταροκινών- δίκτυα (καταρράκτης) Αυτοκρινής Παρακρινής Ενδοκρινής δράση ρουν µέσω υποδοχέων
Φυσική Ανοσία Αµυντικοί µηχανισµοί της επιφάνειας του σώµατος Φλεγµονή Ουσίες που καταστρέφουν τους εισβολείς (συµπλήρωµα) Ιντερφερόνες ΝΚ λεµφοκύτταρα Αµυντικοί µηχανισµοίτηςεπιφάνειαςτουσώµατος φραγµός από τις επιφάνειες που εκτίθενται στο εξωτερικό περιβάλλον εκκρίσεις αδένων βλέννα τρίχες αντανακλαστικά βήχα και πταρµού όξινες εκκρίσεις στοµάχου και µήτρας αβλαβή µικρόβια του σώµατος Stomach- barrier Φλεγµονή Εντοπισµένη απόκριση του οργανισµού στη µόλυνσηήτοντραυµατισµό Πυροδοτείται από εισβολή µικροοργανισµών, κυτταρικό ή ιστικό τραυµατισµό Σκοπός η καταστροφή ή απενεργοποίηση των εισβολέων και η εγκατάσταση επιδιόρθωσης της βλάβης των ιστών Μηχανισµός της φυσικής ανοσίας & στοιχείο ειδικών ανοσολογικών µηχανισµών Κύριορόλοδιαδραµατίζουν τα Ουδετερόφιλα/ Μονοκύτταρα Μακροφάγα/ Μακροφαγοµιµητικά κύτταρα Ουδετερόφιλα/ Μονοκύτταρα Μακροφάγα Μακροφαγοµιµητικά κύτταρα Σε όλους τους ιστούς & τα όργανα Ιδιότητες παρόµοιες µεαυτέςτωνµακροφάγων ιαπίδυση Αµοιβαδοειδής κίνηση Χηµειοταξία Φαγοκυττάρωση Χηµικοί µεσολαβητές των γεγονότων στη φλεγµονή Inflammation Πεπτίδια που παράγονται στο σηµείο της φλεγµονής µέσω ενζυµικής δράσεις από πρωτεΐνες του πλάσµατος Κινίνες Συµπλήρωµα Παράγοντες της πήξης Ουσίες που εκκρίνονται στο εξωκυττάριο υγρό Ισταµίνη (µαστοκύτταρα) Εικοσανοειδή (πολλοί τύποι κυττάρων) Παράγοντας ενεργοποίησης αιµοπεταλίων (πολλοί τύποι κυττάρων) Κυτταροκίνες (µονοκύτταρα, µακροφάγα, ουδετερόφιλα, λεµφοκύτταρα, κύτταρα εκτός ανοσοποιητικού -ενδοθηλιακά, ινοβλάστες) Λυσοσωµικά ένζυµα ΝΟ, παράγωγα Ο 2 (ουδετερόφιλα, µακροφάγα) Πλειοτροπισµός & Επικάλυψη: κάθε γεγονός µπορεί να επάγεται από πολλούς µεσολαβητές & κάθε µεσολαβητής να επάγει περισσότερα του ενός γεγονότα
Αγγειοδιαστολή και Αύξηση της ιαπερατότητας σε Πρωτεΐνες στη Φλεγµονώδη Αντίδραση Προκαλείται από ποικιλία µεσολαβητών Μηχανισµός αύξησης διαπερατότητας: Συστολή των ενδοθηλιακών κυττάρων στα τοπικά τριχοειδή και φλεβίδια Ανοίγµατα µεταξύ των κυττάρων Μετακίνηση πρωτεϊνών Προσαρµοστική αξία των αγγειακών αλλαγών: η αυξηµένη αιµατική ροή αυξάνει τη µεταφορά πρωτεϊνών και κυττάρων στην περιοχή της φλεγµονής η αυξηµένη διαπερατότητα εξασφαλίζει τη µεταφορά πρωτεϊνών από το πλάσµα στοµεσοκυττάριο υγρό, όπου συµµετέχουν στη φλεγµονή Συνέπειες των αλλαγών στη µικροκυκλοφορία: ερυθρότητα αύξηση της θερµοκρασίας διήθηση πλάσµατος και σχηµατισµός οιδήµατος Χηµειοταξία Τα ουδετερόφιλα κινούνται έξω από το αίµα, διασχίζουν το ενδοθήλιο των αγγείων και εισέρχονται στην περιοχή της φλεγµονής Μόρια προσκόλλησης (ουδετερόφιλα & ενδοθηλιακά κύτταρα) Χηµειοτακτικοί παράγοντες (από τα κύτταρα στην περιοχή που έχει υποστεί βλάβη) Χηµειοταξία 1ο στάδιο: χαλαρή πρόσδεση του ουδετερόφιλου στα ενδοθηλιακά κύτταρα, κύλισµα κατάµήκος της επιφάνειας του αγγείου, έκθεση σε χηµειοτακτικούς παράγοντες, επαγωγή της εµφάνισης νέας τάξης µορίων προσκόλλησης, ισχυρή δέσµευση µε αντίστοιχα µόρια στα ενδοθηλιακά κύτταρα 2ο στάδιο: στενή προβολή του ουδετερόφιλου στο διάστηµα µεταξύ δύο ενδοθηλιακών κυττάρων, συµπίεση ολόκληρου του ουδετερόφιλου προς το µεσοκυττάριο υγρό Χηµειοταξία υφίστανται επίσης τα µονοκύτταρα (µετατροπή σε µακροφάγα ), τα λεµφοκύτταρα (ειδικοί αµυντικοί µηχανισµοί), τα βασεόφιλα και ηωσινόφιλα. Εκλεκτική και ευέλικτη διαδικασία (πολλά βήµατα):διαφορετικά µόρια προσκόλλησης και χηµειοτακτικοί παράγοντες για την κάθε οµάδα λευκοκυττάρων Χηµειοκίνες: οι κυτταροκίνες που έχουν δράση χηµειοτακτικών παραγόντων Εξολόθρευση από Φαγοκύτταρα Ενδοκυττάρια καταστροφή (Φαγοκύτωση) Επαφή φαγοκυττάρου-µικροοργανισµού Αναγνώριση υδατανθράκων ή λιπιδίων στο κυτταρικό τοίχωµα - Ανάγκη οψωνοποίησης-οψωνίνες Εγκόλπωση Φαγόσωµα Σύντηξη φαγοσώµατος-λυσοσώµατος Φαγολυσόσωµα ιάσπαση των µακροµορίων του µικροοργανισµού: Λυσοσωµικά ένζυµα Παραγωγή ΝΟ & Η 2 Ο 2 Απελευθέρωση τελικών προϊόντων macrophage Εξωκυττάρια καταστροφή Απελευθέρωση αντιµικροβιακών ουσιών στο εξωκυττάριο υγρό Καταστροφή των µικροοργανισµών χωρίς να προηγηθεί φαγοκύτωση
Ρόλος των Φαγοκυττάρων στη Φυσική Ανοσία Ηαπάντησητωνµακροφάγων & ουδετερόφιλων στη φλεγµονή Η κινητοποίηση των διαφόρων τύπων φαγοκυττάρων κατά τη φλεγµονή ακολουθεί το παρακάτω σχήµα: Ενεργοποίηση των µακροφάγων των ιστών, µεγέθυνση, έναρξη φαγοκυττάρωσης Εισβολή ουδετερόφιλων στην περιοχή ης φλεγµονής, άµεση φαγοκυττάρωση Κινητοποίηση των ουδετερόφιλων από το µυελό των οστών, αύξηση των ουδετερόφιλων στο αίµα Εισβολή µονοκυττάρων στην περιοχή ης φλεγµονής, ωρίµανση σε µακροφάγα Επαγωγή της παραγωγής ουδετερόφιλων και µονοκυττάρων στο µυελό των οστών Ιστική Επιδιόρθωση Σχηµατισµός πύου: τα ουδετερόφιλα και πολλά µακροφάγα νεκρώνονται αφού φαγοκυτταρώσουν µεγάλο αριθµό µικροβίων και νεκρωτικό ιστό σχηµατίζεται στους φλεγµαίνοντες ιστούς κοιλότητα που περιέχει τµήµατα από νεκρωθέντα ιστό, νεκράουδετερόφιλακαινεκράµακροφάγα (πύο). Μετά την καταστολή της φλεγµονής τα νεκρά κύτταρα υφίστανται βαθµιαία αυτόλυση και απορροφώνται από τους γύρω ιστούς Είναι δυνατό να συµβεί πολλαπλασιασµός των ειδικών για τον ιστό κυττάρων (κυτταρική διαίρεση). Π.χ. πολλαπλασιασµός ηπατικών αλλά όχι µυϊκών κυττάρων Εγκατάσταση στην περιοχή ινοβλαστών έκκριση κολλαγόνου Αγγειογένεση Οι παραπάνω διεργασίες µεσολαβούνται από τοπικά παραγόµενους αυξητικούς παράγοντες Η αλληλουχία των γεγονότων σε µια τυπική φλεγµονώδη αντίδραση απέναντι σε βακτήρια 1. Αρχική είσοδος των βακτηρίων στους ιστούς 2. Αγγειοδιαστολή και αύξηση της κυκλοφορίας του αίµατος στην φλεγµαίνουσα περιοχή 3. Αύξηση της διαπερατότητας των τριχοειδών και φλεβιδίων σε πρωτεΐνες, µε αποτέλεσµα τη διάχυση των πρωτεϊνών και διήθηση του υγρού στο µεσοκυττάριο χώρο 4. Έξοδος των λευκοκυττάρων από τα φλεβίδια προς το µεσοκυττάριο υγρό στην περιοχή της φλεγµονής 5. Καταστροφή των βακτηρίων στον ιστό (φαγοκυττάρωση ή µηχανισµοί που δεν απαιτούν προηγούµενη φαγοκυττάρωση) 6. Ιστική επιδιόρθωση Καταρράκτης Ενεργοποίησης Ενζύµων Συµπλήρωµα Ανενεργός πρωτεϊνη Απόσπαση πεπτιδίου & ενεργοποίηση ραστική πρωτεϊνη
Πρωτεολυτική Ενεργοποίηση Ενεργοποίηση ενζύµων πέψης Ενεργοποίηση ινσουλίνης Απόπτωση Σχηµατισµός Θρόµβου Λύση Θρόµβου Συµπλήρωµα Ενεργοποίηση Κασπασών Συµπλήρωµα Σύστηµα από20 πρωτεΐνες-συνθέτονται κυρίως στο ήπαρ- κυκλοφορούν στο αίµα σε ανενεργό µορφή Ενεργοποιείται µε µια σειρά διαδοχικών αντιδράσεων (καταρράκτης) που λειτουργεί όπως αυτός του σχηµατισµού θρόµβου Κλασσική οδός ενεργοποιείται από τη σύνδεση αντισωµάτων στο µικροοργανισµό Εναλλακτική οδός ενεργοποιείται από πολυσακχαρίτες του βακτηριακού φακέλου Κλασσική οδός: Ησύνδεσηαντισωµάτων (IgG ή IgM) στην επιφάνεια µικροοργανισµού οδηγεί στη σύνδεση της Fc περιοχής µετον πρώτο παράγοντα C1(σύµπλεγµα): Σύνδεση του C1q Ενεργοποίηση C1r Πρωτεόλυση του C1s Εκκίνηση του καταρράκτη Η Ενεργοποίηση του Συµπληρώµατος Εναλλακτική οδός: ενεργοποιείται από πολυσακχαρίτες του βακτηριακού φακέλου (αντίδραση µε τους παράγοντες B και D) Αποτελεί την πρώτη γραµµή άµυνας µέχρι να ενεργοποιηθεί η ειδική ανοσιακή απάντηση Πολλαπλασιάζει τα αποτελέσµατα της κλασσικής οδού Επιδράσεις του συµπληρώµατος Οι πρωτεολυτικές αντιδράσεις που οδηγούν στην ενεργοποίηση του συµπληρώµατος εντοπίζονται στη µεµβράνη του εισβολέα και έτσι οι επιδράσεις του περιορίζονται στη µεµβράνη αυτή Το µεγαλύτερο φράγµα από την πρωτεόλυση του C3, το C3b δεσµεύεται οµοιοπολικά στη µεµβράνη του κυττάρου εισβολέα Οδηγεί στο σχηµατισµότουµεµβρανοεπιθετικού συµπλόκου (MAC) διαταράσσει τη δοµή της λιπιδικής διπλοστοιβάδας- σχηµατίζει πόρους στη µεµβράνη του κυττάρου- διαρροή ύδατος και ηλεκτρολυτών- λύση
complement Σύστηµα επαφής Παράγοντας C1q Συνδέεται µετονυποδοχέα για το C3b στην κυτταρική µεµβράνη των φαγοκυττάρων- δρα ως οψωνίνη για την προσκόλληση του φαγοκυττάρου στο µικροοργανισµό Οι λειτουργίες του συµπληρώµατος Έλεγχος της δράσης του συµπληρώµατος: Αναστολείς που συνδέονται µε ή πρωτεολύουν τους ενεργοποιηµένους παράγοντες Οι ενεργοποιηµένοι παράγοντες είναι ασταθείς και απενεργοποιούνται αν δεν σχηµατίσουν σύµπλοκα µε άλλους παράγοντες
Ιντερφερόνες Οικογένεια κυτταροκινών µε αντι-ιική δράση Αναστέλλουν το διπλασιασµό του ιού µέσα στα κύτταρα του ξενιστή Μη ειδική δράση: πολλοί τύπο ιών επάγουν τη σύνθεση ιντερφερόνης η ιντερφερόνη µπορεί να αναστείλει τον πολλαπλασιασµό διαφορετικών ιών α) µόλυνση από ιό-παραγωγή και έκκριση ιντερφερόνης από το κύτταροβ) σύνδεση της ιντερφερόνης µε µεµβρανικούς υποδοχείς (στο ίδιο και σε άλλα κύτταρα, µολυσµένα και µη) γ) σύνθεση αντι-ιικών πρωτεϊνών δ) αναστολή του πολλαπλασιασµού του ιού interferon Απόκριση Οξείας Φάσης Έναρξη της Απόκρισης Οξείας Φάσης Συστηµατικές αντιδράσεις στη λοίµωξη Προσαρµοστική αντίδραση του οργανισµού ιατήρηση της οµοιόστασης ενάντια σε βλάβες των ιστών Πυρετός Η αύξηση της θερµοκρασίας του σώµατος ενισχύει προστατευτικές αποκρίσεις Ελάττωση της συγκέντρωσης σιδήρου και ψευδαργύρου στο πλάσµα Μείωση της όρεξης Καταστολή του πολλαπλασιασµού των βακτηρίων Έκκριση από το ήπαρ πρωτεϊνών οξείας φάσης Ελαχιστοποίηση της έκτασης της τοπικής ιστικής βλάβης Επιδιόρθωση των βλαβών των ιστών Καθαρισµός από κυτταρικές µεµβράνες και ενδοτοξίνες των µικροβίων Αύξηση της έκκρισης κορτιζόλης από τα επινεφρίδια Αρνητική ανάδραση στη φλεγµονή Παρακρινής: περιθωριοποίηση και χηµειοταξία κυττάρων του αίµατος, εξαγγείωση πλάσµατος και λευκοκύτταρων Ενδοκρινής: αύξηση της θερµοκρασίας του σώµατος, κινητοποίηση του υποθαλαµο-υποφυσιο-επινεφριδιακού άξονα, τροποποίηση του µεταβολισµού του ήπατος Πρωτεΐνες οξείας φάσης Πυρετός Κυτταροκίνες τύπου IL-6 + + Κυτταροκίνες τύπου IL-1 Υποθαλαµουποφυσιοεπινεφριδιακός άξονας + + TNF-α IL-1 Γλυκοκορτικοειδή + ΗΠΑΡ Πρωτεΐνεςοξείαςφάσης Παράγοντες Αναστολείς συµπληρώµατος πρωτεασών Πρωτεΐνες πήξης Μεταλλοπρωτεΐνες CRP Αρνητικές πρωτεΐνες SAA οξείας φάσης SAP Άλλες πρωτεΐνες ράση των πρωτεϊνών οξείας φάσης C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP): οψωνοποίηση βακτηρίων και ενεργοποίηση του συµπληρώµατος Συνδεόµενη µετηµαννόζη πρωτεΐνη (MBP): << << α-αµυλοειδές του ορού (SAA): πρόκληση ανοσοκαταστολής Σερουλοπλασµίνη: δέσµευση ελεύθερων ριζών Ο 2 από τα πολυµορφοπύρηνα