Κλινική Ανοσολογία Ανοσολογία της λοίμωξης Immunology of infection Π. Σκένδρος Λέκτορας Παθολογίας ΔΠΘ pskendro@med.duth.gr The Immunology Knight Ανοσολογική απόκριση Γενετική Ηλικία Συνοσηρότητα Περιβάλλον διαβίωσης Φάρμακα Λοιμογόνος δράση (PAMPS) Μηχανισμοί διαφυγής Προσαρμογή Χρόνιος παρασιτισμός ~10.000 διαφορετικά είδη βακτηρίων/gr εδάφους ~1.000 αποικίζουν τις επιφάνειες του δέρματος και των βλεννογόνων συμβιώνοντας με τον ξενιστή ~100 είναι παθογόνα είδη βακτηρίων 1
Λοίμωξη: φλεγμονώδης απάντηση σε μικροοργανισμούς ή εισβολή μικροοργανισμών σε, υπό φυσιολογικές συνθήκες, στείρους ιστούς Bacteria cell wall plasma membrane cytoplasm circular DNA Viruses envelope capsid nucleic acid 2
PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) ομάδα οντογενετικά διατηρημένων (conserved) μοριακών δομών, χωρίς αντιγονική μεταβλητότητα, που σχετίζονται με την επιβίωση και τη λοιμογόνο δράση των παθογόνων λιποπολυσακχαρίτης (LPS) πεπτιδογλυκάνη (PG) λιποπρωτεΐνη λιποτειχοϊκό οξύ μαννάνες μη μεθυλιωμένη CpG-ακολουθία DNA dsrna zymosan 3
Εξωκυττάρια βακτήρια Επαγωγή φλεγμονής...ιστική καταστροφή (πχ σήψη) Παραγωγή τοξινών - ενδοτοξίνες (κυτταρικό τοίχωμα)...πχ LPS - εξωτοξίνες (διαλυτές ουσίες)...πχ SEB E. coli S. aureus Εξωκυττάρια βακτήρια _φυσική ανοσία Ενεργοποίηση συμπληρώματος Φαγοκυττάρωση Φλεγμονώδης απόκριση 4
5
Membrane Attack Complex (MAC) 6
Χημειοταξία και φαγοκυττάρωση Δύο φαγοκκυταρικά συστήματα Πολυμορφοπυρηνικό (PMN) Μονοκυττάρων/Μακροφάγων Η χημειοταξία των PMN στην περιοχή της λοίμωξης γίνεται: Προϊόντα μικροβίων (f-m-l-p) Αναφυλατοξίνες (C5a) Χημειοκίνες (IL-8, MCP-1, RANTES) Φτάνοντας στην περιοχή της λοίμωξης προσκολλώνται στο αγγειακό τοίχωμα μέσω των ιντεγκρινών του συστήματος CD11/CD18 και διαπηδούν. Οψωνινοποίηση Απαραίτητη διαδικασία για την φαγοκυττάρωση αποτελεί η οψωνινοποίηση, η σύνδεση δηλαδή του λοιμογόνου παράγοντα με αντισώματα (IgG) ή το C3b προϊόν διάσπασης του συμπληρώματος, προκειμένου να γίνει η αναγνώριση από το φαγοκύτταρο Η αναγνώριση γίνεται από τους Fcγ και CR1 υποδοχείς αντίστοιχα Η φαγοκυττάρωση μπορεί να επιτευχθεί και χωρίς οψωνινοποίηση, μέσω αναγνώρισης από τους TLRs 7
Φαγοκυττάρωση Ουδετερόφιλα Αποτελούν το 50-70% των κυκλοφορούντων λευκών Έλκονται χημειοτακτικά (C5a, IL-8) στη περιοχή της λοίμωξης Η δράση τους επάγεται από IL-17 (Th17) Φαγοκυτταρώνουν και θανατώνουν εξωκυττάρια παθογόνα Βραχύβια κύτταρα, νεκρώνονται κατά τη μικροβιοκτονία Περιέχουν κοκκία που περιέχουν ένζυμα με μικροβιοκτόνο δράση (MPO) Neutrophil Extracellular Traps (NETs) MPO Control DAPI MERGE www.inflathrace.gr 8
MPO E.coli DAPI MERGE www.inflathrace.gr 9
Εξωκυττάρια βακτήρια _ειδική ανοσία Χυμική ανοσία (προστατευτική).πρωτεΐνικά και πολυσακχαριδικά Ag Εξουδετέρωση μικροβίων και τοξινών (IgG, IgM, IgA) Οψωνινοποίηση και Φαγοκυττάρωση (IgG) Ενεργοποίηση κλασσικής οδού συμπληρώματος (IgG, IgM) Κυτταρική ανοσία (βοηθητική).πρωτεΐνικά Ag Th1, Th17, Th2 και σχετιζόμενες κυτταροκίνες ΧΥΜΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Εξωκυττάρια βακτήρια Διαφυγή από την ανοσολογική άμυνα Πολυσακχαριδική κάψα με σιαλικό οξύ 10
SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome): συστηματική απάντηση του ανοσιακού συστήματος του ξενιστή σε ποικιλία βλαπτικών παραγόντων (Bone 1992) θερμοκρασία >38,3 0 C ή <36 0 C (στο ορθό) σφύξεις >90/min αναπνοές >20/min ή pco 2 <32 mmhg, ή ανάγκη MV λευκά >12.000/mm 3 ή <4.000/mm 3 ή >10% άωρα > 2 κριτήρια Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Σήψη: συστηματική φλεγμονώδης απάντηση (SIRS) οφειλόμενη σε ύποπτη ή επιβεβαιωμένη λοίμωξη Σοβαρή Σήψη: δυσλειτουργία οργάνων γαλακτική οξέωση ολιγουρία μεταβολή επιπέδου συνείδησης Σηπτική Καταπληξία: υπόταση μη αναστρέψιμη με την χορήγηση υγρών - ΣΑΠ <90 ή μείωση ΣΑΠ >40 mmhg ινότροπα ή αγγειοσυσπαστικά Σύνδρομο Ανεπάρκειας Πολλών Οργάνων (MODS) Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008 Βακτήρια Άλλα Λοίμωξη Μύκητες Σήψη Τραύμα Παράσιτα Ιοί Άλλα Παγκρεατίτιδα Έγκαυμα 11
Cases/100,000 Περιπτώσεις σοβαρής σήψης Deaths/Year Συνολικός USA πληθυσμός/1,000 22/12/2013 Σύγκριση με άλλες μείζονες παθήσεις Επίπτωση Σοβαρής Σήψης Θνητότητα Mortality από of Severe Σοβαρή Sepsis Σήψη 300 250 200 150 100 50 0 AIDS* Colon Breast Cancer CHF Severe Sepsis 250.000 200.000 150.000 100.000 50.000 0 AIDS* Breast AMI Cancer Severe Sepsis National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001;29(7):1303-1310. Αύξηση της ετήσιας επίπτωσης 1,5% 1,800,000 1,600,000 1,400,000 Περιπτώσεις σοβαρής σήψης Πληθυσμός USA 600,000 500,000 1,200,000 400,000 1,000,000 300,000 800,000 600,000 200,000 400,000 100,000 200,000 2001 2025 2050 Έτος Angus et al. Crit Care Med 2001 Η αυξανόμενη επίπτωση της σήψης αποτελεί παγκόσμιο φαινόμενο (51-95 περιπτώσεις/100.000 σε διάφορες χώρες) Παγκοσμίως καταγράφονται 18 εκατομμύρια περιπτώσεων ετησίως, τα οποία προκαλούν 1.400 θανάτους καθημερινά (θνητότητα 20-50%) USA: ετήσιες δαπάνες ~ 17 δισεκατομμύρια $ Angus et al. Crit Care Med 2001 Martin et al. N Engl J Med 2003 Dombrovskiy et al. Crit Care Med 2007 12
Παράγοντες κινδύνου για σήψη Μη επαρκές ή σε καταστολή ανοσιακό σύστημα (χημειοθεραπεία, μεταμόσχευση, αυτοανοσία) Χειρουργημένοι Υπό μηχανικό αερισμό ή IV γραμμές Γενετική προδιάθεση http://www.survivingsepsis.org/ Σήψη: υποψία από τον κλινικό όταν υψηλό πυρετό ή υποθερμία ανεξήγητη ταχυκαρδία ανεξήγητη ταχύπνοια σημεία περιφερικής αγγειοδιαστολής ανεξήγητο shock αλλαγή στο επίπεδο συνειδήσεως Σήψη: υποψία από τον κλινικό όταν συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις, όγκο παλμού κατανάλωση οξυγόνου λευκοκυττάρωση / ουδετεροπενία γαλακτική οξέωση μεταβολή στον εργαστηριακό έλεγχο νεφρών, ήπατος θρομβοκυτταροπενία, ΔΕΠ προκαλσιτονίνη (PCT), CRP 13
Υπεύθυνοι μικροοργανισμοί Υπεύθυνοι μικροοργανισμοί gram (+) (~52%) gram (-) (~38%) πολυμικροβιακές λοιμώξεις (~4,5%) λοιμώξεις από μύκητες (~4,5%) αναερόβια (~1%) (Gram +) Staphylococcus aureus και Streptococcus pneumoniae (Gram -) Escherichia coli, Klebsiella spp και Pseudomonas aeruginosa Van der Poll and Opal. Lancet Infect Dis 2008 Κυτταροκίνες στη σήψη LPS TNFα IL-1β IL-6, IL-8 βακτηριακή φλεγμονή σήψη καταπληξία 14
Διαταραχή ομοιόστασης στη σήψη TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18 Σοβαρό SIRS Πρώιμο Shock ΛΟΙΜΩΞΗ Μέτριας βαρύτητας SIRS Μέτριας βαρύτητας ανοσοκαταστολή (MARS) Βαριά ανοσοκαταστολή (CARS) MARS= Mixed Anti-inflammatory Response Syndrome CARS= Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ IL-4, IL-10, IL-1Rα, TGFβ Όψιμο Shock Kinetics of various markers of the inflammatory host response after endotoxin challenge in human volunteers Reinhart et al. Crit Care Clin 2006 Λοίμωξη και ΠΜΠ φαγοκυττάρωση μεσολαβητές φλεγμονής αναπνευστική έκρηξη (ROIs) Βαρειά Σήψη και ΠΜΠ απόπτωση, παράταση επιβίωσης μειονεκτική λειτουργία προσκόλληση, χημειοταξία, αποκοκκίωση φαγοκυττάρωση, ROIs 15
Λοίμωξη και ΜΜφ φαγοκυττάρωση μεσολαβητές φλεγμονής ROIs, ΝΟ αντιγονοπαρουσίαση, επαγωγή ειδικής ανοσίας Βαρειά Σήψη και ΜΜφ καταστολή λειτουργίας απόκρισης σε βακτηριακές τοξίνες (LPS-ανοχή) ικανότητα αντιγονοπαρουσίασης ( HLA-DR) Δενδριτικά κύτταρα στη σήψη παραγωγή IL-12 ικανότητα ενεργοποίησης Τ-κυττάρων αριθμός, ειδικά στους μη επιβιώσαντες απόπτωση Guisset et al. Intensive Care Med 2007 Monneret et al. Mol Med 2008 Wang and Deng. J Mol Med 2008 Μηνιγγιτιδικοκκική σηψαιμία Stephens et al. Lancet 2007; 369: 2196 210 16
Αλληλεπίδραση μεταξύ φλεγμονής και πήξης TNFα, IL-1, IL-6 Πλασμινογόνο PAI-1 CRP ΠΜΠς Αναστολή της θρομβομοδουλίνης TF (ιστικός παράγοντας) ελαστάση Αναστολή της ινωδόλυσης Ενεργοποίηση θρομβίνης Κατανάλωση παραγόντων πήξης ΑΤ ΙΙΙ C1 αναστολέας πρωτεΐνης C ΔΕΠ Τα ουδετερόφιλα στη σήψη εκφράζουν θρομβογόνο TF μέσω των NETs www.inflathrace.gr PLoS One. 2012 Karima et al. Mol Med Today 1999 17
Σήψη...προβλήματα ανάγκη για πρώιμη διάγνωση, έγκαιρη θεραπεία μη ειδικά κλινικά ευρήματα στο SIRS 1/3 δεν αποδεικνύεται παρά την κλινική εικόνα/υποψία καλλιέργειες (+) 30-40% ειδικές ομάδες (νεογνά, χειρουργημένοι, ανοσοκατασταλμένοι) ευαίσθητοι βιολογικοί δείκτες - διάγνωση - καθορισμός πρόγνωσης - παρακολούθηση Yπεραντιγόνα (superantigens-sags) 18
Αλληλεπίδραση μεταξύ υπεραντιγόνων, TCR και MHC II Πολυκλωνική ενεργοποίηση Τ- κυττάρων από υπεραντιγόνα (superantigens-sags) TNFα, IL-1β, IL-6 IFNγ Ενδοκυττάρια βακτήρια 19
Σκένδρος Π. Διδακτορική Διατριβή 2006 Ενδοκυττάριες βακτηριακές λοιμώξεις Χρόνια ενεργό, υποτροπιάζουσα ή λανθάνουσα νόσο Απαίτηση για μακροχρόνια, συνδιασμένη αντιβιωτική θεραπεία Έλλειψη αποτελεσματικών εμβολίων Συχνότερη εμφάνιση, περισσότερες επιπλοκές ή υποτροπές σε άτομα με ανεπάρκεια της κυτταρικής ανοσίας Mycobacterium Brucella φυσικοί φραγμοί του ξενιστή αντοχή στη φυσική ανοσία αντοχή κυτταρική ανοσία προσαρμογή (lifestyle) σε συνθήκες προστασίας και ενεργειακής επάρκειας που επιτρέπουν επιβίωση, αναπαραγωγή 20
Η Φυματίωση (TB) αποτελεί μετά τον HIV/AIDS τη μεγαλύτερη παγκόσμια αιτία θανάτου οφειλόμενη σε λοιμώδες αίτιο Το 2010 8,8 εκατ. νοσήσεις και 1,4 εκ θάνατοι 1/3 του παγκόσμιου πληθυσμού μόλυνση με Μ. tuberculosis MDR-TB: reaching all corners of the world 21
Βρουκέλλωση: η κοινότερη ζωονόσος παγκόσμια 500.000 περιπτώσεις ανά έτος Pappas et al, Lancet Infect Dis 2006 Βρουκέλλωση στην Ευρώπη Pappas et al, Lancet Infect Dis 2006 Βρουκέλλωση και ζωϊκό κεφάλαιο Σκένδρος, Διδακτορική Διατριβή, ΑΠΘ, 2006 22
Ενδοκυττάρια βακτήρια_φυσική ανοσία Μακροφάγα - φαγοκυττάρωση - αυτοφαγία - TNFα, IL-12, - επαγωγή Th1 (δενδριτικά και μακροφάγα) ΝΚ κύτταρα, γδ Τ -λεμφοκύτταρα - πρώιμη παραγωγή IFNγ - κυτταροτοξικότητα Κυτταρικοί PRRs (pattern recognition receptors) PRRs σηματοδότησης (signaling): - τύπου Toll υποδοχείς (Toll Like Receptors, TLRs) - τύπου NOD υποδοχείς (NOD Like Receptors, NLRs) - τύπου RIG υποδοχείς (RIG Like Receptors, RLRs) PRRs ενδοκυττάρωσης: σύνδεση, πρόσληψη και καταστροφή των μικροοργανισμών από τα φαγοκύτταρα - υποδοχείς λεκτινών C τύπου (CLRs): μαννόζη και γλυκάνες (MR, DC-SIGN, Dectin-1, Dectin-2) - υποδοχείς καθαριστές (scavenger receptors, SRs) Mycobacterium tuberculosis 23
Brucella PAMPs (Smooth LPS) Λιποπολυσακχαρίτης (LPS) Λιποπρωτεΐνες & Πορίνες (OMPs) Κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες (CP) Huynh et al. Curr Opin Immunol. 2011 24
Ξενοφαγία (xenophagy) 25
Schmid D, Pypaert M, Münz C. Immunity 2007 Immunity 27, 505 517, September 2007 26
Selective subversion of autophagy complexes facilitates completion of the Brucella intracellular cycle. Starr T, Child R, Wehrly TD, Hansen B, Hwang S, López-Otin C, Virgin HW, Celli J. Cell Host Microbe. 2012 Jan 19;11(1):33-45. Autophagy favors Brucella melitensis survival in infected macrophages. Guo F, Zhang H, Chen C, Hu S, Wang Y, Qiao J, Ren Y, Zhang K, Wang Y, Du G. Cell Mol Biol Lett. 2012 Jun;17(2):249-57. GFP-LC3 γδ Τ-λεμφοκύτταρα (TCR: Vγ9Vδ2) σημαντικός ρόλος στην άμυνα έναντι των μυκοβακτηριδίων ανιχνεύονται κυρίως στο επιθήλιο των βλεννογόνων, ενώ στο αίμα αντιπροσωπεύουν το 1-5% των περιφερικών Τ- λεμφοκυττάρων και είναι στην πλειονότητά τους διπλοαρνητικά (CD4-/CD8-) αναγνωρίζουν φωσφο-γλυκολιπίδια της μεμβράνης των μικροβίων (λιποαραβομαννάνες, μυκολικό οξύ) που παρουσιάζονται είτε απευθείας στον γδ TCR, είτε μέσω CD1c μορίων χωρίς MHC περιορισμό κυτταροτοξικότητα και επαγωγή Th1 (IFNγ και TNFα) Ενδοκυττάρια παθογόνα CD1c Th1 IFN-γ Stress proteins TNF-α γ/δt περφορίνη κοκκοένζυμα ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ 27
Ενδοκυττάρια βακτήρια_ειδική ανοσία Κυτταρική ανοσία Τh 1 τύπου - IFNγ - CD8+ κυτταροτοξικότητα Σκένδρος Π. Διδακτορική Διατριβή 2006 28
Πνεύμονας ΜΤΒ Ήπαρ Βρουκέλλα ΚΟΚΚΙΩΜΑ 29
προστατευτική ανοσία ιστοπαθολογική βλάβη Balance is the key to life 30
Μηχανισμοί διαφυγής των ενδοκυτταρίων βακτηρίων από την ανοσιακή απόκριση του ξενιστή Skendros & Mitroulis. Clin Dev Immunol 2012 Brucella spp 31
Skendros, Pappas, Boura. Microbes Infect 2011 Διαγνωστικές δοκιμασίες Νέες αντιμικροβιακές/ανοσοενισχυτικές θεραπείες Εμβόλια 32
Mantoux test ESAT-6 and CFP-10 IFNγ 33
Bacteria Staphylococci, aerobic Gramnegative bacilli Defective system Skin and mucous membrane barriers, phagocyte dysfunction Haemophilus influenzae, pneumococci Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae Mycobacterium, Salmonella Antibody, mucous membrane barriers Complement pathways, antibody Cell-mediated immunity Παρασιτώσεις Κυτταροκίνες και παράσιτα πρωτόζωα Th1 ROIs / RNIs IFNγ έλμινθες Th2 IL-4 IL-5 IL-13 IgE-DCC 34
Λοιμώξεις από μύκητες 35
Κυτταροκίνες και μύκητες Th1/Τh17 Th2 D Elios et al. J Infect Dev Ctries 2011 Iογενείς λοιμώξεις Παρεμπόδιση (prevention) λοίμωξης: - type I interferons (IFNα/β) φυσική ανοσία - εξουδετερωτικά αντισώματα επίκτητη ανοσία Εκρίζωση (eradication) λοίμωξης: - ΝΚ κύτταρα φυσική ανοσία - Ag-ειδικά CD8+ (CTLs) επίκτητη ανοσία 36
Επαγωγή IFN type I από PAMPs ιών (νουκλεϊκά και πρωτεϊνες) IFNs τύπου Ι (IFNα, IFNβ) Μφ, pdc άμεση αντιϊκή δράση (μπλοκάρισμα πολλαπλασιασμού) έκφρασης MHC I ενεργοποίηση NK κυττάρων 37
Ενδοκυττάρια αντιϊικά συστήματα Θέση έκφρασης Συνδέτης Λειτουργία Ενδοκυττάριοι PRRs Κυτταρόπλασμα ΜΜς, ΔΚ RLRs (RIG-1, MDA-5) πρωτεΐνες που επάγονται από την IFN (PKR, OAS) dsrna Αναστολή ιϊκού πολ/σιασμού Επαγωγή NF-κΒ (IFNs-I) Επαγωγή απόπτωσης Καταστροφή RNA παθογόνου NK cells: Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC) 38
NK υποδοχείς ανασταλτικοί επαγωγικοί 39
ΙΟΣ ΙΟΣ ΙΟΣ ΙΟΣ ΙΟΣ ΙΟΣ Cross-presentation of antigens to CD8+ T cells 40
(drift, shift) Ανασυνδυασμοί γενετικού υλικού και δημιουργία νέων στελεχών (antigenic shift) Ιοί: αναστολή MHC-I παρουσίασης 41
HCV versus φυσικής ανοσίας: παρέμβαση στις οδούς παραγωγής και σηματοδότησης IFNα/β Thimme R et al. FEMS Microbiol Rev. 2011 HCV versus ειδικής ανοσίας Thimme R et al. FEMS Microbiol Rev. 2011 Χρόνια HCV: πρώτη αιτία ηπατικής μεταμόσχευσης παγκόσμια Μη αντιρροπούμενη HCV/κίρρωση: 5ετής επιβίωση 50% HCV/κιρρωτικοί: ανάπτυξη HCC 1-4% ετησίως Sangiovanni et al, Hepatology 2006 Shepard, Lancet Infect Dis 2005 42
HIV New England Journal of Medicine 328:327-335, 1993 43
44
45
MHC CD28 B7 22/12/2013 PAMP ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ενδοσωμάτιο Ag TLR ΑΠΚ IL-12 NK IFNγ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ TCR CD4 παρθένο IL-2 TNFα, IL-1, IL-6, IL-12 IL-8, IFNα Β IL-4, IL-5 IL-10 Th2 IL-4 IFNγ CD4 IL-12 IL-4, IL-10 Th1 IFNγ IL-2 IFNγ Μφ περφορίνη FasL CD8 46
TIR TIR TIR TIR 22/12/2013 Αναγνώριση PAMPs από τη φυσική ανοσία μέσω TLRs Van der Poll and Opal. Lancet Infect Dis 2008 Αναγνώριση παθογόνων από τη φυσική ανοσία μέσω TLRs ΒΑΚΤΗΡΙΑ ΙΟΙ ΠΡΩΤΟΖΩΑ και ΜΥΚΗΤΕΣ Κυτταρική μεμβράνη TLR4 TLR1/2 TLR2/6 TLR5 TLR11 MyD88 οδός TRIF οδός ενδοσωμάτιο TRAM TIRAP ενδοσωμάτιο TLR3 TIR TRIF TRAF6 MyD88 TRAF6 IRAK4 MyD88 TIR TLR7 TLR8 TLR9 TRAF3 TBK1 IKKi MAPK TAK1 NEMO IKKα IKKβ MAPK IRF5 TRAF6 IRAK4 OPN TRAF3 IKKα IRAK1 IRF3 AP-1 NFκB AP-1 IRF7 Γονίδια IFN τύπου Ι Γονίδια επαγόμενα από την IFN Γονίδια φλεγμονοπροαγωγικών κυτταροκινών Γονίδια IFN τύπου Ι Γονίδια επαγόμενα από την IFN 47
IKK- IKK- 22/12/2013 Συνδέτης dsrna Κυτταρική μεμβράνη CpG DNA ssrna TLR4 Ενδοσωμάτιο TRIF TRAM Tyk2 Jak1 STAT2 STAT1 ssrna CpG DNA Πρωτεόσωμα I B IKK- p50 I B TLR7/8 p65 MyD88 TRAF6 IRAK4 IRAK1 TLR9 IRF-7 Φλεγμονοπροαγωγικές κυτταροκίνες TBK1 IRF-3 IFNβ Ρύθμιση IFNs STAT2 STAT1 IRF-7 IFN-I NF- B Iογενείς λοιμώξεις Πρώιμη φάση (μη ειδική) DC MΦ TNFα, IL-1β IL-6, ΙL-18 EC TNFα, IL-1β IL-6, TGFβ IL12, IL-15 IFNs I PMN NK C IFNs I IFNγ APC IL12 Iογενείς λοιμώξεις Ειδική φάση (χυμική και κυτταρική ανοσία) APCs IL-4 IL-5 IL-10 Th1 IL-2 IFNγ TNFα IFNγ CD8 (CTLs) IFNγ Th2 NK (ADCC) Ab Ab Β-λ Ab APC IFNγ TNFα APCs 48
Σύστημα της PKR πρωτεϊνικής κινάσης dsrna PKR NFκB eif2α X αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης αντιϊική δράση IFN-Ι Οδός της 2 5 ολιγοαδενυλικής συνθετάσης(oas) / RNAάσηςL OAS RNAaseL X αποδόμηση RNA επαγωγή απόπτωσης Lamkanfi et al. Immunol Rev. 2011 49
Hundeshagen et al. BMC Biol 2011 50