ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΟΞΕΙΑΣ ΦΑΣΗΣ. Διονυσία Κουτραφούρη Παθολόγος- Εξειδ. Εντατικολογίας Παν/κη ΜΕΘ Γ.Ο.Ν.Κ ΑΓ.ΑΝΑΡΓΥΡΟΙ

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΟΞΕΙΑΣ ΦΑΣΗΣ. Διονυσία Κουτραφούρη Παθολόγος- Εξειδ. Εντατικολογίας Παν/κη ΜΕΘ Γ.Ο.Ν.Κ ΑΓ.ΑΝΑΡΓΥΡΟΙ"

Σαῦλος Ζάχος
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΟΞΕΙΑΣ ΦΑΣΗΣ Διονυσία Κουτραφούρη Παθολόγος- Εξειδ. Εντατικολογίας Παν/κη ΜΕΘ Γ.Ο.Ν.Κ ΑΓ.ΑΝΑΡΓΥΡΟΙ

2 Τι είναι οι κυτταροκίνες; Πρόκειται για πρωτεΐνες, που παράγονται από ευρύ φάσμα ανοσιακών και μη ανοσιακών κυττάρων και επιτρέπουν στα κύτταρα να επικοινωνούν μεταξύ τους Χαμηλού Μ.Β πρωτεΐνες (8-80kD) Ενεργές σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στον ορό Υψηλή συγγένεια με υποδοχείς τους Ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσιακού συστήματος και στη διαβίβαση της φλεγμονώδους απάντησης Οι κυτταροκίνες μαζί με τις πρωτείνες οξείας φάσης αποτελούν βασικά συστατικά της χυμικής φυσικής ανοσίας

3 Κύτταρα που παράγουν Κυτταροκίνες Μονοπύρηνα-Μακροφάγα Κύτταρα Φυσικοί φονείς (NKcells, μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα) Δενδριτικά κύτταρα Κύτταρα ενδοθηλίου Ινοβλάστες Τ λεμφοκύτταρα

Τρόποι Δράσης Κυτταροκινών 1. Αυτοκρινής : όταν το κύτταρο- στόχος είναι ίδιο με το κύτταρο, που εκκρίνει την κυτταροκίνη IL-2 for T-cell activation 2.

4 Τρόποι Δράσης Κυτταροκινών 1. Αυτοκρινής : όταν το κύτταρο- στόχος είναι ίδιο με το κύτταρο, που εκκρίνει την κυτταροκίνη IL-2 for T-cell activation 2. Παρακρινής : όταν το κύτταρο- στόχος είναι γειτονικό T-cell help for B cells 3. Ενδοκρινής : όταν η κυτταροκίνη εκκρίνεται στην κυκλοφορία και δρά μακριά από την πηγή Inflammatory cytokines

5 Ιδιότητες Κυτταροκινών Πλειοτροπισμός : ασκούν πολλαπλές και διαφορετικές δράσεις ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου στόχου Πλεονασμός : πολλές και διαφορετικές κυτταροκίνες παρουσιάζουν παρόμοιες λειτουργίες Συνέργεια Ανταγωνισμός

Ονοματολογία Κυτταροκινών Βάση των αναμενόμενων στόχων ή λειτουργιών ή προέλευση ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ : με στόχο τα λευκοκύτταρα ΧΗΜΕΙΟΚΙΝΕΣ : ρυθμίζουν την κίνηση και την

6 Ονοματολογία Κυτταροκινών Βάση των αναμενόμενων στόχων ή λειτουργιών ή προέλευση ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ : με στόχο τα λευκοκύτταρα ΧΗΜΕΙΟΚΙΝΕΣ : ρυθμίζουν την κίνηση και την κυκλοφορία των κυττάρων μέσω χημειοταξίας ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΝΕΚΡΩΣΗΣ ΟΓΚΩΝ (TNF), ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΔΙΕΓΕΡΣΗΣ ΑΠΟΙΚΙΩΝ ΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΩΝ (G-CSF) ΛΕΜΦΟΚΙΝΕΣ : παράγονται από λεμφοκύτταρα

7 Mέτρηση Κυτταροκινών Ανοσολογική μέθοδος, ELISA (sandwich enzyme linked assay, multiplex analysis) Βιολογική μέθοδος, εκτιμά την επίδραση της κυτταροκίνης σε μια κυτταρική σειρά (π.χ πολλαπλασιασμός) PCR, mrna

8 Υποδοχείς Κυτταροκινών Η υπεροικογένεια των Ανοσοσφαιρινών ( Ig ), π.χ οι υποδοχείς IL- 1(τύπου 1, τύπου 2) Υποδοχείς των αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων (τύπου I) Υποδοχείς των Ιντερφερονών( τύπου ΙΙ ) Υποδοχείς του TNF ( τύπου ΙΙΙ ) Υποδοχεις των χημειοκινών

9 Υποδοχείς Κυτταροκινών- Οδοί μεταγωγής σήματος Διαμεμβρανικές πρωτεΐνες με το εξωκυττάριο τμήμα τους να συνδέεται με την κυτταροκίνη και το ενδοκυττάριο να πυροδοτεί την οδό μεταγωγής του σήματος Rich RR, Clinical Immunology, Principles and Practice, 2 nd Ed, Mosby, London, 2001

12 Μοντέλο ενεργοποίησης φλεγμονήςπαραγωγή Κυτταροκινών Μετά την αναγνώριση από τον ξενιστή δομών, που σχετίζονται με την παθογονικότητα των μικροβίων (PAMPs, Pathogen-Associated Molecular Patterns), αλλά και δομών, που σχετίζονται με την κυτταρική κάκωση/βλάβη (DAMPs, Damage Associated Molecule Patterns), κινητοποιείται η διαδικασία της φλεγμονής

14 Κυτταροκίνες Προφλεγμονώδεις Αντιφλεγμονώδεις IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ, IL-8, IL-12, IL-17, MIF IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-11, IL-13, TGF-β, IL-1Ra, stnfri, stnfrii CHEST 2000

15 IL -1 β Κυτταρική πηγή Κυτταρικός στόχος Βιολογική δραστηριότητα Μονοπύρηνα/ μακροφάγα Β κύτταρα Ινοβλάστες Επιθηλιακά κύτταρα Κύτταρα ενδοθηλίου Όλα τα κύτταρα Ενδογενές πυρετογόνο Επάγει την παραγωγή πρωτείνων οξείας φάσης έκφραση μορίων προσκόλλησης Τη μετανάστευση ουδετεροφίλων και μακροφάγων Διευκολύνει την αιμοποίηση

16 Crit Care Med 2005

17 IL- 6 Κυτταρική πηγή Κυτταρικός στόχος Βιολογική δραστηριότητα Μονοπύρηνα/ μακροφάγα Β κύτταρα Ινοβλάστες Επιθηλιακά κύτταρα Κύτταρα ενδοθηλίου Τ κύτταρα Β κύτταρα Μονοπύρηνα/ μακροφάγα Επιθηλιακά κύτταρα Ηπατοκύτταρα Επαγωγή παραγωγής πρωτεινών οξείας φάσης Διαφοροπoίηση της ανάπτυξης των Β και Τ κυττάρων Ανάπτυξη και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών

19 Κυτταρική πηγή Κυτταρικός στόχος Βιολογική δραστηριότητα Μονοπύρηνα/ μακροφάγα ΝΚ κύτταρα Βασεόφιλα Μαστοκύτταρα Ηωσινόφιλα Τ κύτταρα Β κύτταρα Κερατινοκύτταρα Ινοβλάστες Όλα τα κύτταρα, εκτός από τα ερυθροκύτταρα TNF ( TNF-a) Επάγει: -τη σύνθεση πρωτεινών οξείας φάσης --τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Πυρετός Ανορεξία αγγειακή διαπερατότητα Καταπληξία Ενισχύει την κυτταροτοξικότητα των WBC και τη λειτουργία των ΝΚ κυττάρων

21 IFN ( IFN-γ) Κυτταρική πηγή Κυτταρικός στόχος Βιολογική δραστηριότητα Τ κύτταρα ΝΚ κύτταρα Όλα τα κύτταρα Ρυθμίζει την ενεργοποίηση των μακροφάγων και των ΝΚ κυττάρων Διεγείρει την έκκριση ανοσοσφαιρίνης από τα Β κύτταρα

23 IL- 10 Κυτταρική πηγή Μονοπύρηνα/ μακροφάγα Τ κύτταρα Β κύτταρα Κερατινοκύτταρα Μαστοκύτταρα Κυτταρικός στόχος Μονοπύρηνα/ μακροφάγα Τ κύτταρα Β κύτταρα NK κύτταρα Μαστοκύτταρα Βιολογική δραστηριότητα Αναστέλλει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα μακροφάγα Αναστέλλει τη λειτουργία των ΝΚ κυττάρων Ενεργοποιεί των πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των μαστοκυττάρων

25 Pro-inflammatory Response The anti-inflammatory surge is termed the compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) hours Early mortality 20% Time Anti-inflammatory Response Late Mortality 80% In some patients, CARS is pathologically exaggerated and prolonged (beyond 48 hours) Immunoparalysis

28 Πρωτεΐνες Οξείας Φάσης παράγονται κυρίως στο ήπαρ σε καταστροφή ιστών, οξείες λοιμώξεις, εγκαύματα, αλλά και σε χρόνιες φλεγμονώδεις διαδικασίες, δηλαδή αμέσως μετά την έναρξη της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης άμεση ενεργοποίηση διεργασιών αποκατάστασης τυχόν βλάβης και διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού

29 Θετικές πρωτεΐνες οξείας φάσης Αρνητικές πρωτεΐνες οξείας φάσης C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Αλβουμίνη Προκαλσιτονίνη Τρανσφερρίνη Σύστημα συμπληρώματος Τρανσθυρετίνη ή προαλβουμίνη Ινωδογόνο Αντιθρομβίνη Α2-μακροσφαιρίνη Τρανσκορτίνη ή CBG (Corticosteroid Binding Globulin) Αμυλοειδές τύπου Α ορού RBP (Retinol Binding Protein) Αμυλοειδές P ορού Φερριτίνη Εψιδίνη Σερουλοπλασμίνη Απτοσφαιρίνη Α1-αντιθρυψίνη Α1-αντιχυμοθρυψίνη Α1-όξινη γλυκοπρωτείνη (AGP) Προθρομβίνη Παράγοντας VIII Παράγοντας Von Willenbrand Πλασμινογόνο

31 C- Αντιδρώσα Πρωτεΐνη Ανακαλύφθηκε από τους Tillett και Francis το 1930 Παράγεται από το ηπατικό κύτταρο ως απάντηση στις IL-1, IL-6, TNF, IFN Έξωηπατικά: νευρικά, ενδοθηλιακά, λεία μυϊκά κύτταρα, λεμφοκύτταρα, λιποκύτταρα Τα επίπεδα της αντανακλούν συνήθως τον βαθμό της ιστικής βλάβης ή το μέγεθος της φλεγμονώδους απάντησης Η αύξηση της αρχίζει εντός 6-12 ώρες και φτάνει το μέγιστο επίπεδο εντός 2-3 ημερών. Εάν το ερέθισμα σταματήσει να επιδρά, τα επίπεδα της στο πλάσμα επανέρχονται στα φυσιολογικά εντός περίπου 4 ημερών (χρόνος ημίσειας ζωής 19 ώρες) και μεταβολίζεται από το ήπαρ

32 C- Αντιδρώσα Πρωτεΐνη Οι βιολογικές δράσεις της CRP Ενεργοποιεί τα NK κύτταρα (Νatural Killer Cells) Αυξάνει τη φαγοκυττάρωση Απομακρύνει τους κατεστραμμένους ιστούς ή τους λοιμογόνους παράγοντες Ενεργοποιεί την κλασσική οδό του συμπληρώματος Προσκόλληση στο ενδοθήλιο των αγγείων που έχουν υποστεί βλάβη, σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων με τις λιποπρωτείνες χαμηλής πυκνότητας (LDL,VLDL) επιταχύνοντας την αθηρωμάτωση των αγγείων

33 screening test Μέσο παρακολούθησης μετά από οξύ στεφανιαίο επεισόδιο (αυξάνεται εντός 1-2 ημερών μετά από ΟΕΜ και αρνητικοποιείται μετά από 7 ημέρες)

34 Οι φ.τ αναφοράς για την CRP <1mg/dl CRP Οξείες- χρόνιες φλεγμονές Τραυματισμόςνέκρωση ιστών Κακοήθεια Μετεγχειρητικά Εγκαύματα Ισχαιμία ΟΕΜ Παχυσαρκία Κάπνισμα CRP Άσκηση Απώλεια βάρους Φάρμακα: στατίνες, φιμπράτες Το φύλο και η φυλή επηρεάζουν τα επίπεδα CRP. Οι Αφρικανοαμερικανοί παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα CRP σε σχέση με τους Καυκάσιους και οι γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες.

35 Προκαλσιτονίνη Η PCT, εκτός από παραθυλακιώδη κύτταρα C του θυρεοειδούς, παράγεται και από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα του πνεύμονα και του εντέρου και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία ως πρωτεΐνη οξείας φάσης σε απάντηση οποιουδήποτε λοιμογόνου παράγοντα, κυρίως βακτηριδίων Τα επίπεδα της PCT στον ορό αυξάνονται σε λοίμωξη, η οποία σχετίζεται με βακτηριακές ενδοτοξίνες και φλεγμονώδεις κυτταροκίνες Τα επίπεδα PCT αυξάνονται στο πλάσμα, μόλις 4 ώρες μετά από έκθεση του οργανισμού στο βλαπτικό ερέθισμα σημειώνοντας τις μέγιστες τους τιμές στις 8 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της PCT είναι ώρες

36 Οι φ.τ αναφοράς για την PCT< 0,15 ng/ml PCT(0.15-2ng/ml) τοπική λοίμωξη (ήπιας ως μέτριας βαρύτητας) PCT >2ng/ml σοβαρού βαθμού τοπική βακτηριακή λοίμωξη μη λοιμώδη, συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια. σήψη σοβαρές, μη λοιμώδεις φλεγμονές (π.χ εκτεταμένα εγκαύματα) μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς μικροκυτταρικό-ca πνεύμονα νευροενδοκρινείς όγκους παρανεοπλασματική εκδήλωση παραλυτικό ειλεό

Προκαλσιτονίνη Η PCT, λοιπόν, είναι πολύ χρήσιμη σε σήψη από μικρόβια, αλλά δεν έχει καμία αξία σε μυκητιασικές, ιογενείς λοιμώξεις, λοιμώξεις από

37 Προκαλσιτονίνη Η PCT, λοιπόν, είναι πολύ χρήσιμη σε σήψη από μικρόβια, αλλά δεν έχει καμία αξία σε μυκητιασικές, ιογενείς λοιμώξεις, λοιμώξεις από ενδοκυττάριους μικροοργανισμούς (π.χ Mycoplasma) ή σε τοπικές φλεγμονές χωρίς συστηματική αντίδραση Χρησιμεύει Ως βιοδείκτης διάγνωσης και πρόγνωσης σε σήψη από βακτήρια

Προκαλσιτονίνη ως βιοδείκτης διάγνωσης σήψης από βακτήρια PCT represents a good biological diagnostic marker for sepsis, severe sepsis and septic shock and should be included in diagnostic guidelines

38 Προκαλσιτονίνη ως βιοδείκτης διάγνωσης σήψης από βακτήρια PCT represents a good biological diagnostic marker for sepsis, severe sepsis and septic shock and should be included in diagnostic guidelines for sepsis and in clinical practice in ICU Uzzan et al. The diagnostic performance of PCT was low and it cannot reliably differentiate sepsis from non infectious causes of SIRS in critically ill adult patients Tang et al. J Antimicrob Chemother 2011

39 Critical Care Research and Practice, 2011

40 Προκαλσιτονίνη ως βιοδείκτης διαχείρισης αντιβιοτικής θεραπείας The Lancet, February 2010

42 Συμπερασματικά Κλινική αξία παρουσιάζουν διαδοχικές- συγκριτικές μετρήσεις της CRP και της PCT και αξιολόγηση της μεταβολή τους Η PCT έχει βοηθητικό ρόλο στη διάγνωση της σήψης και φυσικά, δεν μπορεί να αντικαταστήσει την κρίση του κλινικού ιατρού

Σχετικά έγγραφα

Φλεγμονή. Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ

Φλεγμονή. Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Φλεγμονή Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Μη ειδική ανοσολογική άμυνα ΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ Φυσικοί: δέρμα, βλεννογόνοι, βλέννα, βήχας Χημικοί: λυσοζύμη, αντιμικροβιακά