9 ο Παμπελοποννησιακό Ιατρικό Συνέδριο Θέσεις και Αντιθέσεις στην Ιατρική 22 24 Οκτωβρίου 2010 Χειρισμός ασθενούς που δεν καλύπτεται επαρκώς με μετφορμίνη. Θέση της Bιλνταγλιπτίνης Δρ Α. Μελιδώνης Διευθυντής A Παθολογ. Κλινικης Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν. Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ»

9 ο Παμπελοποννησιακό Ιατρικό Συνέδριο Θέσεις και Αντιθέσεις στην Ιατρική 22 24 Οκτωβρίου 2010 «Χειρισμός ασθενούς που δεν καλύπτεται επαρκώς με μετφορμίνη. Θέση της βιλνταγλιπτίνης» Α. Μελιδώνης Διευθυντής A Παθολογ. Κλινικής Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν. Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ»

Χειρισμός ασθενούς που δεν καλύπτεται επαρκώς με μετφορμίνη Θέση της βιλνταγλιπτίνης - Ο Διαβήτης, κρίσιμο μέγεθος υγείας - Η αντιδιαβητική αγωγή στο μετά τη μετφορμίνη: Προβλήματα και ανεπάρκειας - Οι ινκρετινικές ορμόνες στο διαβήτη και οι ινκρετινικές αγωγές - Η Vildagliptin: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια - Οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους

Ο διαβήτης στην κορυφή

Διαβήτης : Μια παγκόσμια επιδημία Παγκοσμία αύξηση επιπολασμού διαβήτη (εκατομμύρια) Στον διαβήτη τύπου 2 οφείλονται το 85-95% των περιπτώσεων διαβήτη 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1985 1985 30 εκατομμύρια 2000 150 εκατομμύρια 2007 246 εκατομμύρια 2025 > 380 εκατομμύρια 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 Έτος http://www.idf.org/home/index.cfm?node=264

Ο Διαβήτης τα επόμενα χρόνια: 2010-20302030

Χειρισμός ασθενούς που δεν καλύπτεται επαρκώς με μετφορμίνη Θέση της βιλνταγλιπτίνης - Ο Διαβήτης, κρίσιμο μέγεθος υγείας - Η αντιδιαβητική αγωγή μετά τη μετφορμίνη: Προβλήματα και ανεπάρκειες - Οι ινκρετινικές ορμόνες στο διαβήτη και οι ινκρετινικές αγωγές - Η Vildagliptin: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια - Οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους

Μηχανισμός δράσης αντιδιαβητικών ουσιών Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Μείωση της απορρόφησης υδατανθράκων Σουλφονυλουρίες: Διέγερση της έκκρισης ινσουλίνης Διγουανίδια: Μείωση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ Ελάττωση της αντίστασης στην ινσουλίνη Στομάχι Ήπαρ Μεγλιτινίδες: Αύξηση της πρώιμης έκκρισης ινσουλίνης Πάγκρεας Μύες Λιπώδης ιστός - - + Γλιταζόνες (Θειαζολιδινεδιόνες): Μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη

Σημεία στόχοι των αντιδιαβητικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στον ΣΔτ2 Παγκρεατικά β-κύτταρα ΑΥΞΗΣΗ έκκρισης ινσουλίνης Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες Σουλφονυλουρίες (π.χ. γλιμεπιρίδη) (π.χ. ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη) Ήπαρ ΜΕΙΩΣΗ Παραγωγής Ηπατικής Γλυκόζης Τρόποι μείωσης της Υπεργλυκαιμίας Μυς & Λιπώδης ιστός ΑΥΞΗΣΗ πρόσληψης γλυκόζης Διγουανίδια (μετφορμίνη) Γλιταζόνες, (ροσιγλιταζόνη,πίογλιταζόνη) Γαστρεντερικό Καθυστέρηση της απορρόφησης των υδατανθράκων Διγουανίδια (μετφορμίνη) Γλιταζόνες, (ροσιγλιταζόνη,πίογλιταζόνη) Αναστολείς της α- γλυκοσιδάσης (π.χ. ακαρβόζη) Adapted from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360 372. 372.

Αλγόριθμος αγωγής του ΣΔ τύπου ΙΙ Statement ADA & EASD 2006,2008 Διάγνωση Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση + Metformin Όχι Ναι* Προσθήκη βασικής ινσουλίνης -Περισσότερο δραστική Προσθήκη σουλφονυλουρίας -λιγότερο ακριβή Προσθήκη Γλιταζόνης - Όχι υπογλυκαιμία Όχι Ναι* Όχι Ναι* Όχι Ναι* Εντατικοποιημένη ινσουλίνη* Προσθήκη Γλιταζόνης Προσθήκη βασικής ινσουλίνης Προσθήκη σουλφονυλουρίας Όχι Ναι* Όχι Ναι* Προσθήκη βασικής ή εντατικοποιημένης ινσουλίνης* Εντατικοποιημένη ινσουλίνη + Μετφορμίνη +/- Γλιταζόνη Diabetes Care 2006; 29 :1963-72

Για μεγάλο χρονικό διάστημα διαβητικοί παραμένουν στην ίδια αγωγή ενώ είναι αρρύθμιστοι (A 1 C > 7%) 7208 άτομα με ΣΔ ΙΙ JB Brown, GA Nichols, A. Perry The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:1535-1540. 1540.

Τα μειονεκτήματα και οι αδυναμίες των συμβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται με αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδημα Οι περισσότερες αγωγές αποτυγχάνουν να ρυθμίσουν επαρκώς την μεταγευματική υπεργλυκαιμία Οι περισσότερες θεραπείες αποτυγχάνουν να διατηρήσουν μακροχρόνια την γλυκαιμική ρύθμιση

Τα μειονεκτήματα και οι αδυναμίες των συμβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται με αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδημα Οι περισσότερες αγωγές αποτυγχάνουν να ρυθμίσουν επαρκώς την μεταγευματική υπεργλυκαιμία Οι περισσότερες θεραπείες αποτυγχάνουν να διατηρήσουν μακροχρόνια την γλυκαιμική ρύθμιση

Η πρόσκτηση βάρους συνήθης παρενέργεια των περισσοτέρων υπογλυκαιμικών αγωγών

BMI και κίνδυνος θνησιμότητας σε διάφορες ηλικιακές κατηγορίες EHJ 2010;31:146-148

Τα μειονεκτήματα και οι αδυναμίες των συμβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται με αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδημα Οι περισσότερες αγωγές αποτυγχάνουν να ρυθμίσουν επαρκώς την μεταγευματική υπεργλυκαιμία Οι περισσότερες θεραπείες αποτυγχάνουν να διατηρήσουν μακροχρόνια την γλυκαιμική ρύθμιση

Τρέχουσες θεραπείες αυξάνουν τον κίνδυνο της Υπογλυκαιμίας Hypoglycaemia, events/patient/year* 20 15 10 5 0 Glargine NPH Patients with hypoglycaemia** (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 p<0.05 glibenclamide vs. rosiglitazone 10 12 39 Rosiglitazone Metformin Glibenclamide *All symptomatic hypoglycaemic events ** Patients self-reporting (unconfirmed) hypoglycaemia Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427 43

ACCORD: Η σοβαρή υπογλυκαιμία αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο θνησιμότητας και νοσηρότητας NEJM 2010;363:15

Τα μειονεκτήματα και οι αδυναμίες των συμβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται με αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδημα Οι περισσότερες αγωγές αποτυγχάνουν να ρυθμίσουν επαρκώς την μεταγευματική υπεργλυκαιμία Οι περισσότερες θεραπείες αποτυγχάνουν να διατηρήσουν μακροχρόνια την γλυκαιμική ρύθμιση

Relation between postprandial blood glucose levels and cardiovascular mortality Honolulu Heart Programme 1987 7 The Rancho-Bernardo Study 1998 6 ppbg DECODE 1999 1 San Luigi Gonzaga Study 20068 Pacific and Indian Ocean 1999 2 CVD Funagata death Diabetes Study 1999 3 Diabetes Intervention Study 1996 5 Whitehall, Paris and Helsinki Study 1998 4 1 DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617. 2 Shaw JE et al. Diabetologia 1999;42:1050. 3 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999;22:920. 4 Balkau B et al. Diabetes Care 1998;21:360. 5 Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577. 6 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236. Cavalot F et al. J Clin Endocrinol Metabol 2006;

Is postprandial hyperglycaemia harmful? Postmeal and postchallenge hyperglycaemia are independent risk factors for macrovascular disease Postmeal hyperglycaemia is associated with: Increased risk of retinopathy, increased CIMT, decreased myocardial blood volume/blood flow, increased risk of cancer, impaired cognitive function in the elderly [Level 1+] [Level 2+] Postmeal hyperglycaemia causes oxidative stress, inflammation and endothelial dysfunction CIMT = carotid-intima-media thickness IDF 2007

Τα μειονεκτήματα και οι αδυναμίες των συμβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται με αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδημα Οι περισσότερες αγωγές αποτυγχάνουν να ρυθμίσουν επαρκώς την μεταγευματική υπεργλυκαιμία Οι περισσότερες θεραπείες αποτυγχάνουν να διατηρήσουν μακροχρόνια την γλυκαιμική ρύθμιση

UKPDS, ΑDOPT : Eπιδείνωση γλυκαιμικής ρύθμισης UKPDS 9 8.5 Conventional* Glibenclamide Metformin Insulin 8 ADOPT Rosiglitazone Metformin Glibenclamide Median HbA 1c (%) 8 7.5 7 6.5 Recommended treatment target <7.0% 7.5 7 6.5 6 0 6.2% upper limit of normal range 2 4 6 8 10 Years from randomisation *Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/l; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 6 0 1 2 3 4 5 Time (years) UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427 43

Η διατήρηση της γλυκαιμικής ρύθμισης με Sulfonylurea 1 Hanefeld (n=250 Tan (n=297) UKPDS (n=1.573) Chicago (n=230) ADOPT (n=1.441) PERISCOPE (n=181) Change in HbA 1c (%) 0-1 -2 Glimepiride Glyburide Gliclazide Glyburide Glyburide Glyburide UKPDS, Lancet 352:837-83,199883,1998 ADOPT, NEJM 355:2427-43,200643,2006 Chicago JAMA 296:2572-81,2006 Hanefeld, Cur Med Res Open 22:1211-15,2006 Tan, Diabetic Care 28:544-50,200550,2005 Periscope, JAMA 299:1567-73,200873,2008 0 1 2 3 4 5 6 10 TIME (Years)

Χειρισμός ασθενούς που δεν καλύπτεται επαρκώς με μετφορμίνη Θέση της βιλνταγλιπτίνης - Ο Διαβήτης, κρίσιμο μέγεθος υγείας - Η αντιδιαβητική αγωγή μετά τη μετφορμίνη: Προβλήματα και ανεπάρκειες - Οι ινκρετινικές ορμόνες στο διαβήτη και οι ινκρετινικές αγωγές - Η Vildagliptin: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια - Οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους

Παθοφυσιολογία του ΣΔΤ2: Πολυπαραγοντική και Πολυορμονική διαταραχή Yπεργλυκαγοναιμία Μειωμένη ινκρετινική δράση Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Υπεργλυκαιμία

Οι Ινκρετίνες ρυθμίζουν την ισορροπία ινσουλίνης και γλυκαγόνης με αποτέλεσμα τη μείωση της γλυκόζης στη φάση της υπεργλυκαιμίας Γεύμα ΓΣ GIP GLP-1 ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ (β-κύτταρα) Γλυκοζο εξαρτώμενη δράση Γλυκοζο εξαρτώμενη δράση Πάγκρεας ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΓΛΥΚΑΓΌΝΗ (α-κύτταρα) Μυς Ήπαρ Λιπώδης ιστός Περιφερική πρόσληψη γλυκόζης Φυσιολογικός Γλυκαιμικός Έλεγχος Παραγωγή γλυκόζης GLP-1=glucagon-like like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653 2659; 2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824 930; 930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology.. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483; 1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929 2940. 2940. 29

Οι πολυοργανικές δράσεις του GLP-1

Οι κλασσικές θεραπείες δεν στοχεύουν όλες τις παθοφυσιολογικές διαταραχές στον ΣΔ II Nησιδιακές διαταραχές Απορροφιση γλυκοζης Iνσουλινο αντίσταση Έκκριση γλυκαγόνης Έκκριση ινσουλίνης Μάζα β - κυττάρων Αναστολείς α - γλυκοσιδάσης TZDs Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Γλινίδες Γλυκόζη Πλάσματος GLP - 1

Η μειωμένη ινκρετινική δράση στον ΣΔ ΙΙ Επηρεασμένη μεταγευματική έκκριση του GLP 1 1 Επηρεασμένη ευαισθησία β-κυττάρων στο GLP 1 2,4 Μειωμενη δράση του GΙP 3 Visbol etal Diabetes 2001; 50:609 1, Kjems etal Diabetes 2003; 52: 380 2, Visbol etal JCEM 2003; 88: 4897 3, Mejer and Nauck Eurr Diab. Rep 2006;6:194 4

Το ενδογενές GLP-1 αποδομείται ταχέως από την DPP-IV Ανθρώπειος ειλεός, GLP-1 παράγοντα L-κύτταρα T1/2 GLP-1=1-2 Τριχοειδή, Δι-Πεπτιδυλ- Πεπτιδάση-IV (DPP-IV) Διπλή ανοσο-ιστοχημική χρώση για την DPP-IV (ερυθρό) και το GLP-1 (πράσινο) σε ανθρώπειο ειλεό Προσαρμογή από: Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356 5363.

Η αναστολή του DPP- 4 Γλυκόζη ή μεικτό γεύμα L-κύτταρο GLP-1 (9-36) Αδρανές Εντερικό τοίχωμα GLP-1 (7-36) Αγωνιστής DPP4 > 80% του ολικού ενζύμου GLP-1 Δράσεις Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126 Biochem. Biophys. Res. Comm (2002) 294, 1-4 Biochem. Biophys. Res. Comm (2002) 296, 229-232232

Στρατηγικές Ενίσχυσης της Δράσης των Ινκρετινών στο Διαβήτη A] Ανάλογα του Glucagon-like peptide-1 * Liraglutide Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1* Exenatide B] Αναστολείς της Διπεπτυλ πεπτιδάσης IV (DPP-IV)** Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin * Ινκρετινο - μιμητικές ουσίες ** Γλιπτίνες

Χειρισμός ασθενούς που δεν καλύπτεται επαρκώς με μετφορμίνη Θέση της βιλνταγλιπτίνης - Ο Διαβήτης, κρίσιμο μέγεθος υγείας - Η αντιδιαβητική αγωγή μετά τη μετφορμίνη: Προβλήματα και ανεπάρκειες - Οι ινκρετινικές ορμόνες στο διαβήτη και οι ινκρετινικές αγωγές - Η Vildagliptin: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια - Οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους

Vildagliptin: Improves β-cell Mass (Neonatal Rat Pancreatic Growth Model) Insulin Vehicle Vildagliptin 60 mg/kg 21 days Replication Apoptosis -cell mass BrdU-Positive Cells (%) 120 100 80 60 40 20 0 Vehicle P <0.001 Vilda ApopTag-Positive Cells (%) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Vehicle P <0.05 Vilda -cell Mass (mg) 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 Vehicle P <0.05 Vilda Day 7 Day 21 Vilda=vildagliptin Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P and poster presented at ADA.

Η Vildagliptin εμφανίζει σταθερή και κλινικά ουσιαστική μείωση της HbA1c σε συνδυαστική θεραπεία Διάρκεια: 24 εβδομάδες Προσθήκη σε Met Αρχικός συνδ. με Pio (ασθενείς χωρίς προηγ. θερ.) Προσθήκη σε Pio 45 mg Προσθήκη σε Glim Προσθήκη σε ινσουλίνη Μεταβολή της HbA1c σε σχέση με την έναρξη (%) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0 BL ~ 8.4% BL ~ 8.7% BL ~ 8.7% BL ~ 8.5% BL ~ 8.5% 0,2 0,1-0,3-0,5 * -0,9 * -1,1-1,4-1,7 ++ -1,9 ** -0,8 + -1,0 * -0,2-0,5-0,6-0,6 # * * Vilda 50 mg/ημέρα + Pio 15 mg/ημέρα Vilda 50 mg/ημέρα + Συγκρ. παράγοντα Vilda 100 mg/ημέρα + Συγκρ. παράγοντα PBO PBO + + Συγκριτικό παράγοντα Vilda 100 mg/ημέρα + Pio 30 mg/ημέρα Vilda 100 mg/ημέρα Pio 30 mg/ημέρα Vilda=vildagliptin, Met=μετφορμίνη, Glim=γλιμεριπιρίδη, Pio=πιογλιταζόνη, PBO=εικ. φάρμακο, Κύριος πληθυσμός ΙΤΤ για την αποτελεσματικότητα + P=0,001, 001, *P<0,001, 001, ++ P=0,039 039 έναντι Pio 30 mg qd, **P<0,001001 έναντι Pio 30 mg qd, # P=0,022 022 (έναντι PBO) Η δοσολογική αγωγή είναι 100 mg μία φορά την ημέρα στη 2355 και 50 mg δύο φορές την ημέρα στις 2303, 2304, 2305, 2311 Data on file, Novartis Pharmaceuticals; Abstract 120 OR, 121 OR, 454P ADA-2006, Late Breaker ADA 2006

Προσθήκη Vildagliptin σε Metformin: Σημαντική η μείωση της HbA1c Παρακολούθηση 52 εβδομάδων 8.4 Vilda 50 mg daily + met (extension, ITT n=42) PBO + met (extension, ITT n=29) Vilda 50 mg daily + met (core, ITT n=56) PBO + met (core, ITT n=51) 8.0 HbA1c (%) 7.6 P <0.0001 P <0.0001 1.1 ± 0.2% 7.2 6.8 4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Week n refers to ITT population. HbA1c=hemoglobin A1c; ITT=intention-to-treat; treat; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2874-2880. 2880.

Η μείωση της HbA1c με αρχικό συνδυασμό Vildagliptin και Metformin σε σοβαρά αρρύθμιστους διαβητικούς Mean HbA1c (%) 13 12 Patients included HbA1c >11% and/or FPG >15 mmol/l) Vildagliptin 100 mg daily + Metformin 2000 mg daily (n=86) 11 3.7% 10 9 8 * 7 2 0 4 12 18 24 Time (weeks of treatment) *p<0.001 vs baseline. Primary ITT population. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, CLMF237A2302S1. EASD 2008

Ο συνδυασμός γλιπτινών και μετφορμίνης στοχεύει τις 3 παθοφυσιολογικές διαταραχές του ΣΔ τύπου ΙΙ Οι γλιπτίνες βελτιώνουν τη λειτουργία των β- κυττάρων και αυξάνουν τη σύνθεση και έκκριση ινσουλίνης Δυσλειτουργί α β-κυττάρων Ινσουλινοα ντίσταση Η μετφορμίνη σαν ένας ινσουλινοευαισθητο ποιητής (ήπαρ> μυς>. λίπος Οι γλιπτινες έμμεσα μειώνουν την Η.Υ.Γ δια μέσου της καταστολής της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Ηπατική υπερπαραγωγή γλυκόζης Η μετφορμίνη μειώνει την Η.Υ.Γ με άμεση δράση στο ήπαρ και μείωση της γλυκογένεσης και γλυκαγονόλυσης HGO=hepatic glucose overproduction. Aschner P et al. Diabetes Care.. 2006;29:2632 2637; 2637; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:1301 1305; 1305; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360 372; 372; Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25 33; 33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:1167 1174. 1174.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της Vildagliptin vs Glimepiride σε ΣΔ ΙΙ ανεπαρκώς ρυθμιζόμενο με Metformin Fu = 52 εβδομάδες HbA1c Υπογλυκαιμία Σωματικό βάρος HbA1c 7,3% Vildagliptin Glimepiride 20% 16% Vildagliptin Glimepiride Kg 7 0,48 0,53 1,70 2 6 1 1,7% 0,5 10 20 30 40 52 Εβδομάδες -0,33 Ferrannini et al, Diab. Obes. And Metab 2009;11:157-166166

Vildagliptin + Metformin versus glimepiride + metformin Αποτελέσματα 2 ετών - Τυχαιοποιημένη 2πλη τυφλή μελέτη προσθήκης Vildagliptin (ομ. Α) ή glimepiride (ομ. Β) σε metformin: 3118 άτομα, με ΣΔ ΙΙ σε metformin με baseline ΗbA 1 C = 7,5%. Fu = 2 έτη - Παρόμοια η αποτελεσματικότητα μεταξύ των 2 ομάδων. Παρόμοια η αναλογία ατόμων με A 1 C < 7% (37% vs 38%). H αρχική (σε 6 μήνες) μείωση A 1 C < 6,5 % διατηρήθηκε για 309 ημέρες με vildagliptin vs 270 ημέρες με Glimepiride - Οι υπογλυκαιμίες στην ομ. Α (vild.) 2,3% vs 18,2 ομ. Β (Glim). H πρόσκτηση βάρους στην ομ. Α 0,3 kg vs. + 2 kg στην ομ. Β Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9

Οι ινκρετινικές αγωγές βελτιώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο? Αθροιστικά δεδομένα μελετών (παρακολούθησης τουλάχιστον 24 εβδομάδων) με Vildagliptin (50mg x 2 n = 6.063 άτομα) vs placebo (n = 1304 άτομα) ή συγκρίσιμη αντιδιαβητική αγωγή (n = 4357άτομα) δείχνουν: H συνολική επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι χαμηλότερη για την Vildagliptin (0,88% και 1,02%) συγκριτικά με placebo (1,15%)ή άλλη αγωγή (1,29%) με παρόμοιες τάσεις για τις υποκατηγορίες συμβαμάτων (ΑΕΕ, Ε. Μ. κλπ) 1 1 Kothry et al EASD2008 2 Lilly press release 2009

Η Βιλνταγλιπτίνη συμπερασματικά Μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και τα μεταγευματικά Μειώνει 1. Μετφορμίνη την HbA1C+ σε μόνο ή συνδυασμένη θεραπεία (Μετφορμίνη, 2. Σουλφονυλουρία* Σουλφονυλουρία, + Γλιταζόνη,) Αποτελεσματική 3. + Γλιταζόνη** ανεξάρτητα + ηλικίας ή BMI Καταστέλλει τη γλυκαγόνη *Με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο παρά τη μέγιστη ανεκτή δόση SU, και για τους οποίους η ΜΕΤ δεν είναι κατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή δυσανεξίας Δεν ** επηρεάζει το βάρος Συνδυασμοί Βιλνταγλιπτινης ** Με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο και για τους οποίους η χρήση μιας γλιταζόνης είναι κατάλληλη. Βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων

Cochrane Review: DPP-4 Inhibitors 11 μελέτες 6743 άτομα σε μελέτες Sitagliptin 15 μελέτες 6121 άτομα σε μελέτες Vildagliptin Fu: 12 έως 52 εβδομάδες Αποτελέσματα Μείωση HbA1c: Sita vs placebo: 0.7% Vilda vs placebo: 0.6%, Sita ή Vilda vs άλλα υπογλ. δισκία: όχι διαφορές Αλλαγή βάρους : : Όχι αύξηση βάρους Ανεπιθύμητες δράσεις (Α.Δ): Sita: RR:1.15 Διακοπή λόγω ΑΔ: RR1.05 Σοβαρές ΑΔ: RR=0.97 Λοιμώξεις: RR=1.29 Vilda: RR: 0.99 Διακοπή λόγω ΑΔ: RR=1.02 Σοβαρές ΑΔ: RR=0.87 Λοιμώξεις: RR=1.04 Cochrane Database of Syst. Reviews 2009;issue 1

Vildagliptin και ανεπιθύμητες ενέργειες (ασφάλεια) Δεδομένα δυο μεταναλύσεων 1 η μετανάλυση: 25 μελέτες φάσης ΙΙΙ (διάρκεια 3 μήνες έως 2 έτη): 7506 άτομα πήραν vildagliptin Όχι αυξημένος κίνδυνος (risk ratio<1) για οξέα στεφ. σύνδρομα, παροδικά ισχαιμικά, ΑΕΕ και καρδιαγγ/κό θάνατο συγκριτικά με controls 2 η μετανάλυση: 38 μελέτες σύγκρισης Vilda με placebo ή άλλα αντιδιαβητικά δισκία: 2049 και 6116 χρήστες Vilda 50mg x 1 και 50mg x 2 αντίστοιχα vs 6210 controls Όχι αυξημένες τρανσαμινάσες, οξ-παγκρεατίτιδα, λοιμώξεις, δερματικές αντιδράσεις συγκριτικά με controls Diab. Obes. And Metab. 2010;12:485-494494 Diab. Obes. and Metab. 2010;12:495-509

Χειρισμός ασθενούς που δεν καλύπτεται επαρκώς με μετφορμίνη Θέση της βιλνταγλιπτίνης - Ο Διαβήτης, κρίσιμο μέγεθος υγείας - Η αντιδιαβητική αγωγή στο μετά τη μετφορμίνη: Προβλήματα και ανεπάρκειας - Οι ινκρετινικές ορμόνες στο διαβήτη και οι ινκρετινικές αγωγές - Η Vildagliptin: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια - Οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους

Συγκριτική αξιολόγηση αντιδιαβητικών αγωγών β βήματος Επίδραση στο: Σουλφονυλ ουριες Γλιπτινες TZDs Γλυκαιμική δράση ++ + + Διατήρηση γλυκαιμικης δρασης - +(?) ± Μεταγευματική υπεργλυκαιμία - +++ - Βελτίωση λειτουργίας β-κυττ. - +(?) +(?) Υπογλυκαιμία ++ 0 0 Σωματικό βάρος ++ 0 ++ Καρδιαγγειακή επίδραση? +(?)?

Αντιδιαβητική αγωγή (Αλγόριθμος) Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (Διατροφή μείωση βάρους σωματική δραστηριότητα) Metformin (γλυκαιμική ρύθμιση, μειωμένα CV συμβάματα όχι υπογλυκαιμίες όχι αύξηση βάρους) A1c>7% Προσθήκη δεύτερου (oral) φαρμάκου Sulfonylurea Glinides TZDs DPP-4 Αναστολείς Exenatide Ινσουλίνη Φθηνή αγωγή Ταχείας δράσης Όχι υπογλυκαιμίες Όχι υπογλυκαιμίες Υπογλυκαιμίες Ακριβή αγωγή Ακριβή αγωγή Όχι σωματικού βάρους σωματικού βάρους σωματικού βάρους σωματικού βάρους Καρδιαγγειακή ασφάλεια (;) Όχι παρενέργειες Λειτουργία β- κυττάρου (;) Όχι υπογλυκαιμίες σωματικού βάρους Λειτουργία β- κυττάρου (;) Ναυτία Eργαζεται παντα Οχι ακριβη αγωγη Σωματικού βάρους Υπογλυκαιμίες Nauck 2008

Σχόλια AACE/ACE Οι αναστολείς DPP-4 προκρίνονται στο α θεραπευτικό βήμα κυρίως για λόγους ασφαλείας (όχι υπογλυκαιμίες) και αντιμετώπισης της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Δίνεται προτεραιότητα στον συνδυασμό μετφορμίνης και αναστολέων DPP-4 (ή ινκρετινομιμητικών) λόγω του χαμηλότερου κινδύνου υπογλυκαιμιών, της μείωσης της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας και της πιθανής απώλειας βάρους AACE October 2009

Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο Διαβήτη Τύπου2 (Νεοδιάγνωση) Aλγοριθμος ΕΔΕ 2010 A1C < 8.5% A1c > 8.5% (χωρίς συμπτώματα) A1C > 9% (συμπτώματα) Αλλαγή Τρόπου ζωής + Μετφορμίνη 1 Διπλός συνδυασμός 2-3 μήνες >7% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD MET + GLP-1 ή DPP-4 SU ή GLIN 2-3 μήνες >7% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD MET + GLP-1 ή DPP-4 SU ή GLIN A1c<8% Τριπλός συνδυασμός 2-3 μήνες >7% A1c>8% Αλλαγή Τρόπου ζωής + Ινσουλίνη +/- Δισκία A1c>8% A1c<8% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD + SU MET + GLP-1 ή DPP-4 2 + SU GLP-1 ³ ή DPP-4 ² + TZD 1. Όταν η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη μπορεί να δοθεί γλιταζόνη ή αναστολέας DPP-4 (σιταγλιπτίνη) 2. Αυτή τη στιγμή στη χώρα μας μόνο η σιταγλιπτίνη έχει εγκριθεί 3. Αυτή τη στιγμή στη χώρα μας μόνο λιραγλουτίδη έχει εγκριθεί 2-3 μήνες >7% Αλλαγή Τρόπου ζωής + Βασική ινσουλίνη +Δισκία

Τελικα συμπέρασματα - Η προσπάθεια άμεσης, έγκαιρης και αποτελεσματικής γλυκαιμικής ρύθμισης πρέπει να αποτελεί κρίσιμη προτεραιότητα στη καθημερινή ιατρική πρακτική. - Η άμεση και αποτελεσματική γλυκαιμική ρύθμιση πρέπει να συνδυάζεται με ασφαλείς θεραπευτικές επιλογές. - Οι αναστολείς DPP-4 (και ιδιαίτερα η vildagliptin) αποτελούν ελκυστική φαρμακευτική επιλογή επειδή συνδυάζουν ικανοποιητική παραμένουσα αποτελεσματικότητα και αναμφισβήτητη ιδιαίτερη ασφάλεια για τον ασθενή.

Ινκρετινικες αγωγές (Vildagliptin)

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!!!!

Η αναλογία κινδύνου (O.R) για παγκρεατίτιδα και λοιμώξεις της vildagliptin συγκριτικά με placebo και αντιδιαβητ. αγωγή Μετανάλυση 38 μελετών Diabetes, Obesity and Metabolism 2010

H αναλογία κινδύνου (Ο.R) για δερματικές αντιδράσεις της vildagliptin συγκριτικά με placebo και άλλες αντιδιαβητικές αγωγές Μεταανάλυση 38 μελετών Diabetes, Obesity and Metabolism 2010

Η επίπτωση αύξησης ηπατικών ένζυμων στην αγωγή με vildagliptin συγκριτικά με άλλες αντιδιαβητικές αγωγές Μεταανάλυση 38 μελετων Diabetes, Obesity and Metabolism 2010

Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών (ηπατικές παγκρεατίτιδες λοιμώξεις, δερματικές αντιδράσεις) στην αγωγή με vildagliptin συγκριτικά με άλλες αντιδιαβητικές αγωγές Μεταανάλυση 38 μελετών Diabetes, Obesity and Metabolism 2010

Η αναλογία κινδύνου για καρδιαγγειακά τελικά σημεία (Ε. Μ., ΤΙΑ, ΑΕΕ, θάνατος) της vildagliptin συγκριτικά με placebo και λοιπές αντιδιαβητικές αγωγές Μεταανάλυση 25 μελετών Diabetes, Obesity and Metabolism 2010