Νεπξνελδνθξηλείο Όγθνη Πεπηηθνύ : ύγρξνλεο απόςεηο ζηε Γηάγλσζε θαη Θεξαπεία Υπήζηορ Γ. Σοςμπανάκηρ MD PhD Consultant in Gastroenterology & Neuroendocrine Tumours Hon. Senior Lecturer - University College of London Neuroendocrine Tumour Unit - European Centre of Excellence ROYAL FREE HOSPITAL, London,UK
Novartis UK Advisory Board Travel grants IPSEN UK Advisory Board Travel grants PFIZER UK Advisory Board
πάληνη Μπνξεί λα εθθξίλνπλ νξκόλεο Νεςπο - ενδοκπινικοί όγκοι πλήζσο εμειίζζνληαη αξγά Μπνξεί λα έρνπλ ππνδνρείο ζσκαηνζηαηίλεο πλήζσο ππάξρνπλ δηαζέζηκεο πεξηζζόηεξεο ηεο κίαο ζεξαπεπηηθέο επηινγέο
Incidence of neuroendocrine tumors (NETs) over time, by site and by disease stage Copyright American Society of Clinical Oncology Yao, J. C. et al. J Clin Oncol; 26:3063-3072 2008
Κιηληθή ηαμηλόκεζε ΝΟΠ WHO 2002 Solcia et al Παγκρεαηικοί ΝΟ Λειτοσργικοί Μη Λειτοσργικοί Γαζηρο-ενηερικοί ΝΟ «Καξθηλνεηδή» foregut midgut hindgut Λειτοσργικοί Μη Λειτοσργικοί - 10% - 20% ζσνσπάρτοσν με αδενοκαρκινώμαηα
Ιζηοπαθολογική Σαξινόμηζη Νεςποενδοκπινικών Νεοπλαζμάηυν WHO 2010 (a) Τςειήο δηαθνξνπνίεζεο λεπξνελδνθξηληθνί όγθνη G1-grade (Ki67< 2%) (b) Τςειήο δηαθνξνπνίεζεο λεπξνελδνθξηληθνί όγθνη G2-grade (Ki67 2-20%) (c) Υακειήο δηαθνξνπνίεζεο λεπξνελδνθξηληθά θαξθηλώκαηα G3- grade (Ki67>20%).
Λεηηνπξγηθνί Με-ιεηηνπξγηθνί Παγθξεαηηθνί λεπξνελδνθξηλείο όγθνη ποπαδικοί Με MEN-1: 1. Αδελώκαηα παξαζπξενεηδώλ 2. Αδελώκαηα ππόθπζεο Με άιια γελεηηθά ζύλδξνκα : Von Hippel Lindau (VHL) Νεπξνηλσκάησζε (NF-1) Οδώδεο ζθιήξπλζε
20-40% 60-80% Πάγκπεαρ 100% 2-4 (Παγκρεαηικό πολσπεπηίδιο) Μη-λειηοςπγικοί PPoma Σπάνια 95% Πάγκπεαρ 90% <0.1 ACTH ACTHυμα 15% 60-70% Πάγκρεας 30% Πνεύμονας 50% Λεπηό ένηερο 15% <0.1 Αςξηηική οπμόνη GRFυμα 45% 70% 55% Πάγκπεαρ 12δάκησλο 45% <0.1 Σωμαηοζηαηίνη υμαηοζηαηίνυμα 10% 50-80% Πάγκπεαρ 0.01-0.1 Γλςκαγόνη Γλςκαγόνυμα 5% 40-70% 90% Πάγκπεαρ 0.1 VIP VIPυμα (Verner Morrison) 5% 10% 1-2 Ινζοςλίνη Ιλζνπιίλσκα 25% 60-90% 12δάκησλο 60% Πάγκρεας 40% 1-1.5 Γαζηπίνη Zollinger-Ellison ζύνδπομο MEN-1 Κακοήθεια % Ενηόπιζη α παθούρ εζηίαρ Επίπηωζη Πεπηίδιο Ονομα Πάγκπεαρ
Σύπνη Νεπξνελδνθξηλώλ όγθσλ ηνκάρνπ Σύπορ Ι Σύπορ ΙΙ Σύπορ ΙΙΙ πρλόηεηα 70 80% 5 6% 14 25% Υαξαθηεξηζηηθά πλήζσο πνιιαπινί (<10mm) πλήζσο πνιιαπινί (<10mm) πλνδά λνζήκαηα Αηξνθηθή γαζηξίηηο ΜΔΝ-1/Γαζηξίλσκα Oρη Ιζηνινγία G1 G1 G2 / G3 πλήζσο κνλήξεηο (> 20mm) Γαζηξίλε νξνύ Απμεκέλε Απμεκέλε Φπζηνινγηθή p H ζηνκάρνπ Αιθαιηθό Τπεξόμηλν Σύπορ IV Φπζηνινγηθό 6 8% Πνιύ επηζεηηθόο Μηθηά ηζηνινγηθά Υαξαθηεξηζηηθά Μεηαζηάζεηο > 80% Μεηαζηάζεηο < 5 % 10 30% 50 100% Θλεηόηεηα - < 10% 25 30%
ΝΔΤΡΟΔΝΓΟΚΡΙΝΔΙ ΟΓΚΟΙ Διαγνωστική πποσέγγιση Κιηληθή ππνςία Γαζηξεληεξηθέο νξκόλεο λεζηείαο θαη λεπξνελδνθξηληθνί δείθηεο Απεηθνληζηηθέο εμεηάζεηο Παζνινγναλαηνκηθή εμέηαζε
Κιηληθή εηθόλα (1) Ειδικά ζσμπηώμαηα ΝΟ λεπηού ενηέπος a. Καπκινοειδέρ ζύνδπομο Flushing, διάρροια, βρογτόζπαζμος, καρκινοειδής νόζος καρδιάς Λειηοςπγικοί ΝΟ παγκπέαηορ πκπηώκαηα ζρεηηδόκελα κε ηα εθθξηλόκελα από ηνλ όγθν πεπηίδηα: - ππνηξνπηάδνληα αλζεθηηθά ζηε ζεξαπεία πεπηηθά έιθε - ππνγιπθαηκία λεζηείαο - εμαλζήκαηα θηι. 20 30 % αζζελώλ κε κεηαζηάζεηο 5% αζζελώλ δελ έρνπλ επαηηθέο κεηαζηάζεηο b. Καπκινοειδήρ κπίζη
Κιηληθή εηθόλα (2) Μη ειδικά ζσμπηώμαηα Γπζπεςία Υξόλην θνηιηαθό άιγνο Απώιεηα βάξνπο Απνθξαθηηθόο ίθηεξνο Κιπ θαη έηζη.. Οι όγκοι διαγιγνώζκονηαι ηςσαία: Π.ρ ε ρεηξνπξγηθή επέκβαζε ε ελδνζθόπεζε πεπηηθνύ ε απεηθνληζηηθέο εμεηάζεηο θαη θαηεπζπλόκελε βηνςία
Βηνρεκηθέο εμεηάζεηο (θαξθηληθνί δείθηεο) ΔΙΓΙΚΟΙ 1. 5-Τδποξς-ινδολο-οξεικό οξύ ούπυν 24 ώπος (ΝΟ λεπηού ενηέπος) Σξνθέο όπσο κπαλάλεο, avocados, κειηληδάλεο, caffeine θηι θαη θάξκαθα όπσο paracetamol, fluorouracil, methysergide, n aproxen θιπ κπνξεί λα νδεγήζνπλ ζε υεσδώς παθολογικά αποηελέζμαηα, θαη θάξκαθα όπσο levodopa phenothiazines κπνξεί λα νδεγήζνπλ ζε υεσδώς θσζιολογικά αποηελέζμαηα, 2. Γαζηπενηεπικέρ οπμόνερ νηζηείαρ (γαζηξίλε, VIP, ζσκαηνζηαηίλε, ηλζνπ ιίλε, PP, γιπθαγόλε) (Λειηοςπγικοι παγκπεαηικοι Νεςποενδοκπινείρ όγκοι) ΜΗ ΔΙΓΙΚΟΙ Υπυμογπανίνη-A (CgA) ΠΡΟΟΥΗ : Διαθξώο απμεκέλε CgA ζε ΥΝΑ, επαηηθή αλεπάξθεηα, αηξνθηθή γαζηξίηηδα, Ιδηνπαζή θιεγκνλώδε εληεξηθή λόζν, θαη καθξνρξόληα ρξήζε ΑΑΠ Έλεγσορ MEN-1 Αζβέζηην νξνύ Παξαζνξκόλε νξνύ Οξκόλεο ππόθπζεο
Γαζηξίλε & Γαζηξίλσκα ςνιζηάηαι διακοπή ΑΑΠ για ηοςλάσιζηον 7-10 ημέπερ. Γαζηπίνη νηζηείαρ > 10-Α.Φ.Σ Γαζηπίνη νηζηείαρ < 10-Α.Φ.Σ p H ζηνκάρνπ < 2 p H ζηνκάρνπ > 2 p H ζηνκάρνπ < 2 Γιεπεύνηζη άλλυν αιηίυν (αηξνθηθή γαζηξίηηο, ΑΑΠ, Βαγνηνκή) ΓΙΑΓΝΩΗ Αποκλειζμόρ αιηίυν όπυρ: Ππισξηθή ζηέλσζε, Τπεξπιαζία G θπηηάξσλ, ύλδξνκν βξαρένο εληέξνπ, H.Pylori γαζηξίηηο θιπ ΓΟΚΙΜΑΙΑ ΔΚΡΔΣΙΝΗ Jensen et l, Neuroendocrinology 2006
Ιλζνπιίλε & Ιλζνπιίλσκα άθραξν λεζηείαο < 40 mg/dl Δπίπεδα ηλζνπιίλεο > 36 pmol /l C-πεπηίδην > 200 pmol/l Δπίπεδα πξν-ηλζνπιίλεο > 5 pmol/l Δπίπεδα β- Hydroxybutyrate < 2.7 mmol/l Aπνπζία κεηαβνιηηώλ ζνπιθνλπινπξίαο ζηνλ νξό ή ηα νύξα 72 h Γοκιμαζία νηζηείαρ Δπί ζπκπησκάησλ : Σαπηόρξνλνο ππνινγηζκόο ζαθράξνπ, ηλζνπιίλεο,c-πεπηηδίνπ πλήζσο ε δηάγλσζε ηίζεηαη εληόο 48h Tucker at al, Br J Surgery 2006 De Herder et al, ΕΝΕΤ guidelines, Neuroendocrinology 2006
Κλαζζική ακηινολογική απεικόνιζη ζε NETs πειποειδήρ CT (ηπιπλήρ / διπλήρ θάζηρ) και MRI Απνθαιύπηνπλ ηελ πξσηνπαζή εζηία ζε ~30-70% θαη ηηο απνκεκαθξπζκέλεο κεηαζηάζεηο ζε 90% ησλ αζζελώλ. CT ενηεπογπαθία : κπνξεί λα απνθαιύςεη ηελ πξσηνπαζή εζηία ζε κεηαζηαηηθνύο όγθνπο ιεπηνύ εληέξνπ κε επαηζζεζία 85% θαη εηδηθόηεηα 97%. Γιενεπγούνηαι κάθε 3 6 μήνερ καηά ηην παπακολούθηζη ηυν αζθενών Ricke et al, European J Radiol 2001 Paulsen et al, Radiographics 2006
Δνδοζκοπικό Τπεπησογπάθημα / Δνδοζκόπηζη λεπηού ενηέπος με κάτοςλα Δνδοζκοπικό ςπεπησογπάθημα - Δπαηζζεζία: - 94% ζε ηλζνπιηλώκαηα - 90% ζε παγθξεαηηθά γαζηξηλώκαηα - Δμεηάδεη ην βάζνο δηήζεζεο ηνπ ηνηρώκαηνο ζε ΝΟ ζηνκάρνπ, 12θηύινπ θαη νξζνύ Δνδοζκόπηζη λεπηού ενηέπος με κάτοςλα Μπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί γηα αλάδεημε α παζνύο εζηίαο ζε ΝΟ ιεπηνύ εληέξνπ Roche et al, NEJM 1992 Jensen, Neuroendocrinology 2004 Tucker et al, Br J Surg 2006
Γιεγσειπηηικό ςπεπησογπάθημα / Δκλεκηική Αγγειογπαθία Γιεγσειπηηικό ςπεπησογπάθημα Δπαηζζεζία : 95% Μέζνδνο εθινγήο ζε 12δαθηπιηθά γαζηξηλώκαηα Δνδαπηηπιακή έγσςζη Ca και λήτη δείγμαηορ από κλάδο ηηρ πςλαίαρ θλέβαρ Δπαηζζεζία: 87.5 100% ζε ηλζνπιηλώκαηα Jackson, Best Pract Clin Endocrinol Metabol 2005
Τπνδνρείο ζσκαηνζηαηίλεο ζε NETs Καξθηλνεηδείο όγθνη: sst2>sst5>sst1>sst3&4 Γαζηξίλσκα : sst2>sst5=sst1>sst3>sst4 Ιλζνπιίλσκα : sst5>sst3>sst2>sst4>sst1 Με ιεηηνπξγηθνί παγθξεαηηθνί όγθνη : sst2>sst3>sst1>sst5>sst4 Γιπθαγόλσκα : sst2>sst1>sst5=sst4>ssst3
πινθηπογπάθημα ςποδοσέυν ζυμαηοζηαηίνηρ ή Indium- 111 DTPA D-Phe1 Octreotide ή OCTREOSCAN Απνθαιύπηεη ηελ πξσηνπαζή εζηία ζε 50-80% και ηιρ μεηαζηάζειρ ζε 95% ησλ αζζελώλ. Πξνβιέπεη ηελ αληαπόθξηζε ζε αγσγή κε αλάινγα ζσκαηνζηαηίλεο. Υακειήο επαηζζεζίαο ζε πςειήο θαθνήζεηαο NETs, κηθξά 12θηπιηθά γαζηξηλώκαηα θαη θαινήζε ηλζνπιηλώκαηα. ant post Warner, Gastroenterology 2005
Ρόλορ ηος 18 F-FDG-PET ζε NETs 18 F- FDG PET είναι σπήζιμο για ανάδειξη έκηαζηρ ηηρ νόζος : a) ε ρακειήο δηαθνξνπνίεζεο, πςειήο θαθνήζεηαο ΝΟΠ, θαη b) ε όγθνπο κε αξλεηηθό Octreoscan θαη Ki67 > 10% (+) 18 F- FDG PET κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε θαθνεζέζηεξε πξόγλσζε Eriksson B et al. Ann New York Acad of Sciences 2002. Abgral et al, Clin Endocrinol Metabol 2011
PET scan ειδικά για NETs PET με 68 Ga-ανάλογα ζυμαηοζηαηίνηρ - 68 Ga DOTATATE - 68 Ga DOTATOC - 68 Ga DOTANOC - Μεγαιύηεξε επαηζζεζία ζε ζρέζε κε OCTREOSCAN, CT 18 F-DOPA PET 11 C 5-HTP PET Πεηξακαηηθό ζηάδην Sundin et al, Neuroendocrinology 2007 Gabriel et al, J Nucl Medicine 2007 Frilling A et al, Ann Surg 2010
Αζζελήο καο κε αξλεηηθό Octreoscan αιιά εζηηαθή επαηηθή πξόζιεςε ζε 68 Gaoctreotate PET/CT ( 68 Ga-DOTATATE) The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy. Srirajaskanthan et al, J Nucl Med 2010
Αζζελήο καο κε επαηηθέο κεηαζηάζεηο από NET (68Ga-octreotate PET, απιζηεπά) θαη επαηηθέο κεηαζηάζεηο από θαξθίλν παρένο εληέξνπ (FDG-PET,δεξιά) Use of Molecular Imaging to Differentiate Liver Metastasis of Colorectal Cancer Metastasis From Neuroendocrine Tumor Origin. Desai et al, J Clin Gastroenterology 2010
Καξθηλνεηδήο λόζνο θαξδίαο Παξαηεξείηαη ζε 30-50% αζζελώλ, κε θαξθηλνεηδέο ζύλδξνκν. Κύξηα αηηία ζαλάηνπ ζε 40-50% απηώλ ησλ αζζελώλ. Πξνβάιεη θπξίσο ηηο δεμηέο βαιβίδεο ηεο θαξδηάο. Μπνξεί λα βξεζεί αθόκα θαη ζε αζπκπησκαηηθνύο αζζελείο. Οξηζηηθή ζεξαπεία : αληηθαηάζηαζε βαιβίδσλ ζε επηιεγκέλνπο αζζελείο. Battacharyya S, Toumpanakis C et al, AJC 2008
Βιοτία όγκος : Gold standard Μοπθολογία κςηηάπυν. Ανοζοφζηοσημεία - Γεληθνί δείθηεο Chromogranin, Synaptophysin, Cytokeratin - Πεπηηδηθέο νξκόλεο - Τπνδνρείο ζσκαηνζηαηίλεο Ki67 (δείθηεο θπηηαξηθνύ πνιιαπιαζηαζκνύ) Kloppel, Best Pract & Res Clin Endocr Metabol 2007
Γιαγνυζηικόρ Αλγόπιθμορ Ιζηνξηθό Κιηληθή εμέηαζε Ga-68 octreotate PET Αξλεηηθό OctreoScan Μηθξνύ κεγέζνπο εζηίεο FDG-PET scan Τςειήο θαθνήζεηαο ΝΔΣζ Goblet cell NETs Τπνςία 2 εο θαθνήζεηαο Chromogranin-A Οξκόλεο λεζηείαο 24h urine 5-HIAA Σξηπιήο θάζεο CT ζ/α.θ.θ Octreoscan ECHO Καξδίαο MRI ήπαηνο MRI. Tc-Bone scan I-123 MIBG CT/MRI εληεξνγξαθία Δληεξνζθόπεζε κε θάςνπια EUS Ιζηολογική Γιάγνυζη Έλαξμε Θεξαπείαο Κιηληθή, Βηνρεκηθή & Αθηηλνινγηθή παξαθνινύζεζε
ηόσοι Θεπαπείαρ ζε αζθενή με Νεςποενδοκπινή όγκο Έιεγρνο ζπκπησκάησλ Υεηξνπξγηθή εμαίξεζε α παζνύο εζηίαο + κεηαζηάζεσλ Αλαζηνιή ηεο εμέιημεο ηεο λόζνπ ζηα πξνρσξεκέλα ζηάδηα Γηαζθάιηζε πνηόηεηαο δσήο ηνπ αζζελνύο Ramage et al, GUT 2012
Ανάλογα υμαηοζηαηίνηρ μακπάρ δπάζευρ Οκτρεοτίδη LAR Λανρεοτίδη Autogel
Ανάλογα ζυμαηοζηαηίνηρ ζε καπκινοειδέρ ζύνδπομο Πξώηεο επηινγήο αγσγή Διαηηώλεη ην flushing > 70% Διαηηώλεη ηε δηάξξνηα > 60% Βηνρεκηθή αληαπόθξηζε ~ 50% Πξννπηηθή cross over αλάιπζε ζε 33 αζζελείο Ορη δηαθνξέο κεηαμύ octreotide θαη lanreotide ζηνλ έιεγρν ζπκπησκάησλ θαη βηνρεκηθή αληαπόθξηζε O Toole et al, Cancer 2000 SST Αναστολή Έκκρισης Ορμονών από Τον όγκο SST Shah T & Caplin M, Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Plockinger U & Wiedenmann B, Best Pract Res Clin End Metab 2007
Γιαθοπική Γιάγνυζη εμμένοςζαρ διάπποιαρ ζε ΝΟ λεπηού ενηέπος Αλζεθηηθό θαξθηλνεηδέο ζύλδξνκν ηεαηηόξξνηα Βαθηεξηδηαθή ππεξαλάπηπμε ιεπηνύ εληέξνπ Γπζ-απνξξόθεζε ρνιηθώλ αιάησλ Μεζεληεξηθή ηζραηκία
Ανάλογα ζυμαηοζηαηίνηρ ζε λειηοςπγικούρ παγκπεαηικούρ NETs VIPomas Glucagonomas GRFomas Insulinomas Patients treated 31 32 9 55 Symptomatic Improvement % Biochemical response % 87 75 100 36 87 78 100 45 4 εβδομάδερ μεηά ηην 1 η δόζη Οctreotide LAR 30mg Wermers, Fatourechi et al, Medicine (Baltimore) 1996 Nikou, Toumpanakis et al, Hepatogastroenterology 2005 Vezzosi, Bennet et al, Eur J Endocrinol 2005
Interferon Alpha γηα έιεγρν ζπκπησκάησλ Η δξάζε ηεο ζην ( θαξθηλνεηδέο ζύλδξνκν ) είλαη ζπγθξίζηκε κε απηήλ ησλ αλαιόγσλ ζσκαηνζηαηίλεο. Η έλαξμε δξάζεο είλαη βξαδεία. Πεξηζζόηεξεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηο. Β γπαμμήρ αγυγή. Plocklinger & Wiedenmann, Best Pract Clin & Res End Metab 2007
Νεόηεπα θάπμακα για καπκινοειδέρ ζύνδπομο SOM-230 (pasireotide) - Απμεκέλε πξόζιεςε ζε sst1, sst2, sst3 and sst5 Γηπιή ηπθιή ηπραηνπνηεκέλε κειέηε γηα αζζελείο κε θαξθηλνεηδέο ζύλδξνκν κε αληαπνθξηλόκελνπο ζε Octreotide LAR 30mg Octreotide 40mg IM vs Pasireotide 60mg Σε εξέλιξη LX 1032 (Terlotristat Etriprate) από ηος ζηόμαηορ - Αλαζηνιέαο απνθαξβνμπιάζεο ηξππηνθάλεο - Διαηηώλεη ηελ παξαγσγή ζεξνηνλίλεο Phase II μελέτη σε εξέλιξη
Αιια θάξκαθα γηα έιεγρν ζπκπησκάησλ Τςειέο Γόζεηο Αλαζηνιέσλ Αληιίαο Πξσηνλίσλ ζε Γαζηξηλώκαηα Γηαδνμίδε ζε ηλζνπιηλώκαηα Κνξηηθνεηδή ζε ηλζνπιηλώκαηα θαη ζε απεηιεηηθή γηα ηε δσή δηάξξνηα ησλ VIPσκάησλ UKI-NETS Guidelines for NETs, Gut 2011 (in press)
Υειποςπγική θεπαπεία ζε NETs Θεξαπεπηηθή ή παξεγνξεηηθή. Debulking ρεηξνπξγηθή ήπαηνο (κόλν όηαλ >90% ηεο λόζνπ κπνξεί λα εμαηξεζεί) θαίλεηαη όηη απμάλεη ηελ επηβίσζε. Αληηθξνπόκελα δεδνκέλα γηα ρεηξνπξγηθή εμαίξεζε γαζηξηλσκάησλ ζηα πιαίζηα ηνπ MEN-1. Αηειήο debulking ρεηξνπξγηθή κπνξεί λα δηεπθνιύλεη ηε θαξκαθεπηηθή ζεξαπεία ζε ιεηηνπξγηθνύο παγθξεαηηθνύο όγθνπο Μεηακόζρεπζε ήπαηνο κπνξεί ζπαλίσο λα πξαγκαηνπνηεζεί ζε απζηεξά επηιεγκέλνπο αζζελείο (ιίγα δεδνκέλα) Consensus Guidelines for NETs, Neuroendocrinology 2012
Δπιβίυζη αζθενών με ενηεπικό bypass (12) vs μη επιηςσή εκηομή (17) vs μη εκηομή (80) vs εκηομή (210). Μειέηε ππνζηεξηδόκελε από UKI-NETS 5 UKI NET θέληξα 360 αζζελείο RP NR ByP FR Median Survival 9.92 years 4.68 years 5.61 years 6.74 years Ahmed A et al. Endocr Relat Cancer 2009;16:885-894 Deaths due to fibrosisrelated cachexia RP 4.78% NR,ByP, FR 12.72%
Μεζενηεπική ίνυζη ζε NETs λεπηού ενηέπος Δπεηζόδηα αηεινύο εηιενύ Τροποποίηζη διαηροθής Τδξνλέθξσζε Stents οσρηηήρφν Τπνζξεςία Σσμπληρώμαηα διαηροθής,,tpn? Βαθηεξηδηαθή Τπεξαλάπηπμε ιεπηνύ εληέξνπ Aνηιβιοηικά Τπνηξνπηάδσλ αζθίηεο SMV stenting?
Αναζηολή εξέλιξηρ ζε εκηεηαμένη νόζο Βηνινγηθή ζεξαπεία (αλάινγα ζσκαηνζηαηίλεο ή/θαη ηληεξθεξόλε) πζηεκαηηθή ρεκεηνζεξαπεία Ηπαηηθόο εκβνιηζκόο θαη ρεκεηνεκβνιηζκόο Ablative ζεξαπείεο (π.ρ. radiofrequency ablation) Θεξαπεία κε ξαδην-ζεζεκαζκέλα πεπηίδηα Νέεο ζεξαπείεο Ότι θεραπεία, αλλά μόνο παρακολούθηζη
Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours - Αξηζκόο αλαδξνκηθώλ κειεηώλ : 7 - Αξηζκόο αζζελώλ : 207 - Διάηησζε κεγέζνπο όγθνπ : 3 8 % αζζελώλ - πλνιηθή αληαπόθξηζε : 60 70% Modlin et al, Aliment Pharmacol Ther, 2010
Ανάλογα ζυμαηοζηαηίνηρ ζε ΝΟ Απ. αζθεν. Σύπορ Μέγεθορ Βιοσημική Ανηαπόκπιζη Δνδοζκοπική Ανηαπόκπιζη Tomassetti et al 3 ΙΙ < 1 εθ Ναη Διάηησζε ζε 6 κήλεο Τπνζηξνθή ζε 12 κήλεο Fykse et al 5 Ι 1εθ Ναη Διάηησζε αξηζκνύ πνιππόδσλ > 50% Campana et al 9 Ι < 1εθ Ναη Τπνζηξνθή ζε 12 κήλεο Grozinsky et al 15 Ι 9/15 : < 1εθ 6/15 : > 1εθ Ναη 11/15 πιήξεο ππνζηξνθή 3/15 ειάηησζε κεγέζνπο Η λόζνο είηε εμειίζζεηαη είηε ππνηξνπηάδεη ζε αζζελείο πνπ ππεβιήζεζαλ κόλν ζε 12 κελε ζεξαπεία ( κειέηε κε 5-εηε ελδνζθνπηθή παξαθνινύζεζε) Jianu et al, Scand J Gastroenterol, 2011 Tomassetti et al, NEJM 2000 Fykse et al, Scand J Gastroenterol 2004 Campana et al, Endocrine Rel Cancer 2008 Grozinsky Glasberg et al, Eur J Endocrinol 2008
Μέζνο ρξόλνο εμέιημεο λόζνπ ζην Οctreotide LAR group: 14.3 m vs 6 months ζηο placebo Μεηά 6 κήλεο αγσγήο : Σηαθερή νόζος ζε 66.7% ηοσ LAR vs 37.2% ηοσ placebo Καιύηεξα απνηειέζκαηα ζε αζζελείο κε κηθξήο έθηαζεο κεηαζηαηηθή λόζν ζην ήπαξ θαη θαη ζε απηνύο κε εθηνκή α παζνύο εζηίαο Rinke A et al. JCO 2009;27:4656-4663
The CLARINET study Assessing the effect of Lanreotide Autogel on Tumour Progression Free Survival in Patients with Gastroentero-Pancreatic Neuroendocrine Tumours J. Blumberg,N. Liyanage, M.E. Caplin NANETS 2011 Γηπιή ηπθιή ηπραηνπνηεκέλε κειέηε ζε μη λειηοςπγικούρ ΝΟΠ 204 αζθενείρ έιαβαλ είηε Lanreotide Autogel 120mg q 28 κέξεο ή placebo Πξσηνπαζήο εζηία : Πάγθξεαο (43.5%), Λεπηό έληεξν (33.3%) Η κειέηε ζα εμεηάζεη ηελ αληηλενπιαζκαηηθή δξάζε ηεο Lanreotide Autogel, όζνλ αθνξά ζηελ επηβίσζε ρσξίο ζεκεία εμέιημεο λόζνπ (progression-free survival) θαη ηε ζπλνιηθή επηβίσζε (overall survival)
ςζηημαηική σημειοθεπαπεία Streptozocin + 5FU +/- doxorubicin γηα μεηαζηαηικούρ παγκπεαηικούρ όγκοςρ θαη κεηαζηαηηθνύο foregut NETs (κέζε αληαπόθξηζε ~ 40%, εύξνο : 35-60%) Cisplatin & Etoposide γηα ςτηλήρ κακοήθειαρ μεηαζηαηικούρ ΝΔΣs ~60% αληαπόθξηζε αιιά ηαρεία ππνηξνπή ΌΥΙ ΡΟΛΟ Δ MIDGUT NETs Kouvaraki, M. A. et al. J Clin Oncol 2004 Toumpanakis et al, Best Pract Res Clin End Metab 2007 ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012 UKI-NETS Guidelines, GUT, 2012
Αιινη ζπλδπαζκνί ρεκεηνζεξαπείαο 5-FU+cisplatin+streptozotocin - 79 αζθενείρ - πξξίθλσζε ηνπ όγθνπ ζε 38% ησλ pnets - Μέζνο ρξόλνο γηα επηδείλσζε : 9.1 m - πλνιηθή επηβίσζε : 31.5 m Temozolomide + Bevacizumab - πξξίθλσζε ηνπ όγθνπ ζε 24% ησλ pnets Temozolomide + Capecitabine - Αθηηλνινγηθή αληαπόθξηζε : 70% ζπξξίθλσζε όγθνπ θαη 27%, ζηαζεξνπνίεζε ηεο λόζνπ ζε pnets, κέζε PFS : 18 κήλεο, ζπλνιηθή επηβίσζε : 92% ζηα 2 έηε. Turner et al, Br J Cancer 2010 Strosberg et al, J Clin Oncol (abstract) 2008 Kulke et al, Clin Cancer Res 2009 Strosberg et al, Cancer 2011
Δμβολιζμόρ και σημειοεμβολιζμόρ Ηπαηικών μεηαζηάζευν πκπησκαηηθή αληαπόθξηζε (40-80%) Αθηηλνινγηθή αληαπόθξηζε ~ 50%? Βειηίσζε επηβίσζεο Brown et al J Vasc Interv Radiol 1999;10(4):397-403 Chamberlain et al J Am Coll Surg 2000;190:432-445 Ννζεξόηεηα (Ππξεηόο, άιγνο, επαηηθή αλεπάξθεηα, εληεξηθή ηζραηκία) Υνξήγεζε IV octreotide γηα πξόιεςε «θαξθηλνεηδνύο θξίζεο» Θλεηόηεηα : 1-2% Πποζεκηική επιλογή ηυν αζθενών Toumpanakis et al, Best Pract Res Clin End Metab 2007
Αλλερ ablation θεπαπείερ Radio-frequency ablation Laser-induced thermotherapy Cryotherapy Ethanol ablation Brachytherapy
Ραδην-ζεζεκαζκέλα αλάινγα σκαηνζηαηίλεο 90 Y/ 177 Lu +Ανάλογο Μηχανισμόρ Δπάσηρ υμαηοζηαηίνηρ Τποδοσέαρ υμαηοζηαηίνηρ Κύηηαπο όγκος Κύηηαπο όγκος Σο παδιοζεζημαζμένο ανάλογο υμαηοζηαηίνηρ μεηαθέπει «θαναηηθόπο» δόζη ακηινοβολίαρ ζηα καπκινικά κύηηαπα
Radiolabelled Somatostatin Analogue Lu-177-DOTA,Tyr3 Octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumours Kwekkeboom et al JCO 2005;23:2754-2762 131 ασθενείς CR 2%; PR 26%; MR 19%; SD 35%; PD 18% Computed tomography ζε αζθενή με μεηαζηαηικό Γαζηπίνυμα ππο θεπαπείαρ και 3 μήνερ μεηά ηην ηελεςηαία θεπαπεία
Progression-free Survival 90YTTRIUM-DOTA-OCTREOTATE FOR THE TREATMENT OF ADVANCED NEUROENDOCRINE TUMORS Toumpanakis C, Caplin ME, Quigley AM, Marelli L, Chilkunda D, Khan M, Meyer T, Buscombe J. Neuroendocrine Tumour Unit, Centre for Gastroenterology, Royal Free Hospital, London, UK Κλινική βεληίυζη ζε 62/85 αζζελείο(72.9%). Ακηινολογική ανηαπόκπιζη (είηε ζηαζεξνπνίεζε ή ζπξξίθλσζε ηεο λόζνπ) ζε 74/85 (87%) patients. ε 47/74 (63.5%) από ηνπο αληαπνθξηζέληεο, ε αληαπόθξηζε. ήηαλ καθξάο δηαξθείαο Progression-free survival 1.0 Progression-free Survival Function Censored 0.8 0.6 ESMO 2010 0.4 0.2 0.0 0 10 20 30 40 50 60 time to progression NO ADVERSE EFFECTS BM SUPPRESSION MILD CRF
Sunitinib Everolimus D.Metz & R.Jensen, Gastroenterology 2008
Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors Eric Raymond, M.D et al, N ENGL J MED 2011; 364:501-513 Γηπιή ηπθιή ηπραηνπνηεκέλε κειέηε 171 αζζελείο Sunitinib 37.5mg vs placebo PFS OR Deaths Sunitinib 11.4 κήλεο 9.3% 9 (10%) Placebo 5.5 κήλεο 0% 21 (25%) Ανεπιθύμηηερ ενέπγειερ : 30% : δηάξξνηα, λαπηία, έκεηνη, θόπσζε 10-20% : ππέξηαζε, νπδεηεξνπελία
Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors James C. Yao et al, N ENGL J MED 2011; 364:514-523 Γηπιή ηπθιή ηπραηνπνηεκέλε κειέηε 410 αζζελείο Everolimus 10 mg vs placebo PFS OR Everolimus 11 κήλεο 5% Placebo 4.6 κήλεο 2% Ανεπιθύμηηερ ενέπγειερ : 30% : αθζώδεο ζηνκαηίηηο, εμάλζεκα, δηάξξνηα, θόπσζε 10 30% : ινηκώμεηο αλ.αλαπλεπζηηθνύ, δηάκεζε πλεπκνλίηηο < 10% : θπηηαξνπελίεο, ππεξγιπθαηκία
ςνδςαζμοί θεπαπειών Καπκινοειδή No of pts SD % PR/CR % PFS % (18w) Octreotide LAR + bevacizumab Octreotide LAR + PEG - INF 22 77 18 95 21 68 68 Καπκινοειδή Octreotide LAR + placebo Octreotide LAR + everolimus PFS 11.3 months 16.4 months Όρη δηαθνξά ζηελ αθηηλνινγηθή αληαπόθξηζε Πεξηζζόηεξεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ζηελ νκάδα πνπ έιαβε ζπλδπαζκό Yao et al, J Clin Oncol 2008 Pavel et al, Lancet 2011
Πνηα αγσγή θαη γηα πνηόλ αζζελή Κιηληθή εηθόλα & ζπλνδά λνζήκαηα Ιζηνινγηθά ραξαθηεξηζηηθά πζρέηηζε κε γελ. ζύλδξνκα Έθηαζε/εληόπηζε ηεο λόζνπ πκπεξηθνξά ηεο λόζνπ Μνξηαθό profile ηεο λόζνπ Πξνηίκεζε ηνπ αζζελνύο Κόζηνο?
Όρη αηξνθηθή γαζηξίηηδα Φπζηνινγηθή Γαζηξίλε ΣΤΠΟ III ή IV Βηνςίεο παξαθείκελνπ βιελλνγόλνπ Γαζηξίλε νξνύ Αηξνθηθή γαζηξίηηδα Τπεξγαζηξηλαηκία ΣΤΠΟ Ι Όρη αηξνθηθή γαζηξίηηδα Τπεξγαζηξηλαηκία ΣΤΠΟ ΙΙ Δπί εληνπηζκέλεο λόζνπ Υεηξνπξγηθή εθηνκή Δπί εθηεηακέλεο λόζνπ πζηεκαηηθή Θεξαπεία > 2 εθ 1-2 εθ < 1 εθ > 1 εθ ΝΟ ηομάσος Γηήζεζε αγγείσλ Γηήζεζε κπηθνύ ρηηώλα >6 πνιύπνδεο Όρη δηήζεζε αγγείσλ Όρη δηήζεζε κπηθνύ ρηηώλα Μέρξη 6 πνιύπνδεο Αλάινγα ζσκαηνζηαηίλεο Σνπηθή ρεηξνπξγηθή εθηνκή +/- αληξεθηνκή ή +/- αλ.ζσκαηνζηαηίλεο Δλδνζθνπηθή εθηνκή Δηήζηα ελδνζθνπηθή παξαθνινύζεζε
Έιεγρνο ζπκπησκάησλ Καπκινοειδέρ ζύνδπομο Ανάλογα υμαηοζηαηίνηρ Έιεγρνο εμέιημεο λόζνπ Αζςμπηυμαηικόρ αζθενήρ Μη εξελιζζόμενη νόζορ Υαμηλή κακοήθεια Octreotide LAR Άιια αίηηα Δκκέλνληα ζπκπηώκαηα (ρσξίο επηδείλσζε λόζνπ) Δπιδείνυζη νόζος Σξνπνπνίεζε δόζεο SSTs Πξνζζήθε interferon Δκβνιηζκόο ΗΜ PRRT PRRT Δμβολιζμόρ ΗΜ Μεηαζηαηικοί ΝΟ λεπηού ενηέπος
ςμπηώμαηα Performance Status (PS) CT/MR OCTREOSCAN Ιζηολογία (GRADE) Ki67 Grade 3 PS 0-2 Grade 1-2 PS 0-2 Υημειοθεπαπεία Δξαιπέζιμορ Μη εξαιπέζιμορ Υεηξνπξγηθή εθηνκή Αλάινγα ζσκαηνζηαηίλεο? πκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία πκπησκαηηθή ή αθηηλνινγηθή επηδείλσζε Υεκεηνζεξαπεία, Everolimus, Sunitinib, PRRT Αλγόπιθμορ για παγκπεαηικούρ ΝΟ
EUS ΝΟ Οπθού < 1 cm 1-2 cm > 2cm Υσξίο δηήζεζε Μπτθνύ G1/G2 Γηήζεζε Μπτθνύ G2/G3 CT / MR ππέινπ CT / MR ππέινπ/ Octreoscan Υσξίο δηήζεζε Μπτθνύ G1 Υσξίο δηήζεζε Μπτθνύ G2 Γηήζεζε Μπτθνύ & Λεκθαδέλσλ G2, G3 Όρη κεηαζηά ζεηο Μεηαζηάζεηο Δλδνζθνπηθή εθηνκή Γην-νξζηθή Υεηξνπξγηθή εθηνκή Δηήζηα Δλδνζθνπηθή παξαθνινύζεζε Υεηξνπξγηθή εθηνκή πζηεκαηηθή Θεξαπεία + / - παξεγνξεηηθή ρεηξνπξγηθή εθηνκή
Αληηκεηώπηζε ηεο λόζνπ κε ζπλεξγαζία πνιιαπιώλ εηδηθνηήησλ (Multi-Disciplinary Team Meetings) Οη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνύληαη ζε εμεηδηθεπκέλα θέληξα, ε αγσγή λα εμαηνκηθεύεηαη θαη νη απνθάζεηο λα ιακβάλνληαη ζε ηαηξηθά ζπκβνύιηα κε ζπκκεηνρή πνιιαπιώλ εηδηθνηήησλ, ώζηε λα εμαζθαιίδεηαη ην κέγηζην δπλαηό όθεινο γηα θάζε αζζελή.
Υξόλνπο καο ηαμηδεύεηο δε βνπιηάμακε Υίιηνπο θαπεηαλαίνπο ηνπο αιιάμακε Καηαθιπζκνύο πνηέ δε ινγαξηάζακε Μπήθακε κεο ηα όια θαη πεξάζακε Δςσαπιζηώ πολύ Κη έρνπκε ζην θαηάξηη καο βηγιάηνξα Παληνηηλό ηνλ Ήιην ηνλ Ηιηάηνξα Οδσζζέας Ελύηης