«Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών»

«Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών» Δρ. Α. Μελιδώνης Συντονιστής Διευθυντής Α Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν. Πειραιά

Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών H παθοφυσιολογία του διαβήτη και οι στρατηγικές ενισχύσης της δράσης των ινκρετινών Η βιλνταγλιπτίνη και οι δράσεις της Η αποτελεσµατικότητα δράσης της βιλνταγλιπτίνης Η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης Η θέση των αναστολέων DPP-4 και της βιλνταγλιπτίνηςστο θεραπευτικό αλγόριθµο

Νησίδιο Τα α κύτταρα παράγουν περισσότερη γλυκαγόνη Τα β-κύτταρα παράγουν λιγότερη ινσουλίνη Πάγκρεας 1. Ανεπάρκεια ινσουλίνης Περίσσεια γλυκαγόνης Ήπαρ 2. Αυξηµένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης Μειωµένη ινσουλίνη Υπεργλυκαιµία Παχυσαρκία Μειωµένη ινσουλίνη Μυς και λίπος 3. Αντίσταση στην ινσουλίνη

Παθοφυσιολογία του ΣΔΤ2: Πολυπαραγοντική και Πολυορµονική διαταραχή Yπεργλυκαγοναιµία Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Υπεργλυκαιµία

Παθοφυσιολογία του ΣΔΤ2: Πολυπαραγοντική και Πολυορµονική διαταραχή Yπεργλυκαγοναιµία Μειωµένη ινκρετινική δράση Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Υπεργλυκαιµία

Η µειωµένη ινκρετινική δράση στον ΣΔ ΙΙ Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Επηρεασµένη µεταγευµατική έκκριση του GLP 1 1 Επηρεασµένη ευαισθησία β-κυττάρων στο GLP 1 2,4 Μειωµενη δράση του GΙP 3 Visbol etal Diabetes 2001; 50:609 1, Kjems etal Diabetes 2003; 52: 380 2, Visbol etal JCEM 2003; 88: 4897 3, Mejer and Nauck Eurr Diab. Rep 2006;6:194 4

GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθµιση της γλυκόζης Έκκριση GLP-1 µε την πρόληψη τροφής Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθµιση της γλυκόζης Έκκριση GLP-1 µε την πρόληψη τροφής Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ β-κύτταρα:αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτόµεη έκκριση ινσουλίνης Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθµιση της γλυκόζης Έκκριση GLP-1 µε την πρόληψη τροφής Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ α-κύτταρα: µείωση µεταγευµατικής έκκρισης γλυκαγόνης β-κύτταρα:αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτόµεη έκκριση ινσουλίνης Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθµιση της γλυκόζης Έκκριση GLP-1 µε την πρόληψη τροφής Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ α-κύτταρα: µείωση µεταγευµατικής έκκρισης γλυκαγόνης β-κύτταρα:αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτόµεη έκκριση ινσουλίνης Ήπαρ: µείωση γλυκαγόνης µειώνει την ηπατική έξοδο γλυκόζης Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθµιση της γλυκόζης Έκκριση GLP-1 µε την πρόληψη τροφής Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ α-κύτταρα: µείωση µεταγευµατικής έκκρισης γλυκαγόνης β-κύτταρα:αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτόµεη έκκριση ινσουλίνης Ήπαρ: µείωση γλυκαγόνης µειώνει την ηπατική έξοδο γλυκόζης Στόµαχος: Ρυθµίζει την κένωση του στοµάχου Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθµιση της γλυκόζης Έκκριση GLP-1 µε την πρόληψη τροφής Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Εγκεφαλος Προκαλεί κορεσµό και µειώνει την όρεξη α-κύτταρα: µείωση µεταγευµατικής έκκρισης γλυκαγόνης β-κύτταρα:αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτόµεη έκκριση ινσουλίνης Ήπαρ: µείωση γλυκαγόνης µειώνει την ηπατική έξοδο γλυκόζης Στόµαχος: Ρυθµίζει την κένωση του στοµάχου Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθµιση της γλυκόζης Έκκριση GLP-1 µε την πρόληψη τροφής Εγκεφαλος Προκαλεί κορεσµό και µειώνει την όρεξη Υπερλειτουργία β - κυττάρου Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Απόκριση β - κυττάρου β-κύτταρα:αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτόµεη έκκριση ινσουλίνης α-κύτταρα: µείωση µεταγευµατικής έκκρισης γλυκαγόνης Ήπαρ: µείωση γλυκαγόνης µειώνει την ηπατική έξοδο γλυκόζης Στόµαχος: Ρυθµίζει την κένωση του στοµάχου Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθµιση της γλυκόζης Έκκριση GLP-1 µε την πρόληψη τροφής Προσληψη τροφης Εγκεφαλος Προκαλεί κορεσµό και µειώνει την όρεξη Υπερλειτουργία β - κυττάρου Απόκριση β - κυττάρου Εκκριση Ινσουλινης β-κύτταρα:αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτόµεη έκκριση ινσουλίνης Εκκριση γλυκαγονης α-κύτταρα: µείωση µεταγευµατικής έκκρισης γλυκαγόνης Ενδογ.παραγωγη γλυκοζης Ήπαρ: µείωση γλυκαγόνης µειώνει την ηπατική έξοδο γλυκόζης Ταχεια κενωση στοµαχου Στόµαχος: Ρυθµίζει την κένωση του στοµάχου Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Το ενδογενές GLP-1 αποδοµείται ταχέως από την DPP-IV Ανθρώπειος ειλεός, GLP-1 παράγοντα L-κύτταρα Τριχοειδή, Δι-Πεπτιδυλ- Πεπτιδάση-IV (DPP-IV) Διπλή ανοσο-ιστοχηµική χρώση για την DPP-IV (ερυθρό) και το GLP-1 (πράσινο) σε ανθρώπειο ειλεό ΔΙ ΤΖΑΝ ΑΒ ΕΙΟ ΗΤ ΟΛ ΟΓ ΙΚ Ο ΚΕ ΝΤ ΡΟ Προσαρµογή από: Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356 5363.

Το ενδογενές GLP-1 αποδοµείται ταχέως από την DPP-IV T1/2 GLP-1=1-2 Ανθρώπειος ειλεός, GLP-1 παράγοντα L-κύτταρα Τριχοειδή, Δι-Πεπτιδυλ- Πεπτιδάση-IV (DPP-IV) Διπλή ανοσο-ιστοχηµική χρώση για την DPP-IV (ερυθρό) και το GLP-1 (πράσινο) σε ανθρώπειο ειλεό ΔΙ ΤΖΑΝ ΑΒ ΕΙΟ ΗΤ ΟΛ ΟΓ ΙΚ Ο ΚΕ ΝΤ ΡΟ Προσαρµογή από: Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356 5363.

Στρατηγικές Ενίσχυσης της Δράσης των Ινκρετινών στο Διαβήτη A] Ανάλογα του Glucagon-like peptide-1 * Liraglutide Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1* Exenatide B] Αναστολείς της Διπεπτυλ πεπτιδάσης IV (DPP-IV)** Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin * Ινκρετινο - µιµητικές ουσίες ** Γλιπτίνες

Γλυκόζη ή μεικτό γεύμα Η αναστολή του DPP- 4 GLP-1 (9-36) Αδρανές Εντερικό τοίχωμα L- κύτταρο DPP4 > 80% του ολικού ενζύμου GLP-1 (7-36) Αγωνιστής Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126 Biochem. Biophys. Res. Comm (2002) 294, 1-4 Biochem. Biophys. Res. Comm (2002) 296, 229-232

Γλυκόζη ή μεικτό γεύμα Η αναστολή του DPP- 4 GLP-1 (9-36) Αδρανές Εντερικό τοίχωμα L- κύτταρο GLP-1 (7-36) Αγωνιστής DPP4 > 80% του ολικού ενζύμου GLP-1 Δράσεις Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126 Biochem. Biophys. Res. Comm (2002) 294, 1-4 Biochem. Biophys. Res. Comm (2002) 296, 229-232

Η αναστολή της DPP-4 ενισχύει τις φυσιολογικές επιδράσεις των ινκρετινών HGO = ηπατική παροχή γλυκόζης Προσαρµογή από Unger RH. Metabolism 1974;23:581 593

Η αναστολή της DPP-4 ενισχύει τις φυσιολογικές επιδράσεις των ινκρετινών ΣΔ ΙΙ Μειωµένη ανταπόκριση ινκρετίνης Ινσουλίνη Διαταραγµένη νησιδιακή λειτουργία ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Γλυκαγόνη HGO = ηπατική παροχή γλυκόζης Προσαρµογή από Unger RH. Metabolism 1974;23:581 593

Η αναστολή της DPP-4 ενισχύει τις φυσιολογικές επιδράσεις των ινκρετινών ΣΔ ΙΙ Μειωµένη ανταπόκριση ινκρετίνης Ινσουλίνη Διαταραγµένη νησιδιακή λειτουργία ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Γλυκαγόνη Αναστολέας DΡΡ-4 Ινσουλίνη Παρατετα- µένη δράση ινκρετίνης Βελτιωµένη νησιδιακή λειτουργία ΒΕΛΤΙΩΜΕΝΟΣ ΓΛΥΚΑΙΜΙΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Γλυκαγόνη HGO = ηπατική παροχή γλυκόζης Προσαρµογή από Unger RH. Metabolism 1974;23:581 593

Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών H παθοφυσιολογία του διαβήτη και οι στρατηγικές ενισχύσης της δράσης των ινκρετινών Η βιλνταγλιπτίνη και οι δράσεις της..μόριο και φαρµακοκινητική Η αποτελεσµατικότητα δράσης της βιλνταγλιπτίνης Η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης Η θέση των αναστολέων DPP-4 και της βιλνταγλιπτίνηςστο θεραπευτικό αλγόριθµο

Αναστολείς DPP-4 v vv v v v Diabetes, obesity and metabolism 2011;13:7-18

Vildagliptin Gli : WHO suffix for antidiabetic agents Da, p : Dipeptidyl AminoPeptidase Tin : Enzyme inhibitor Vil : a gift from Novartis Research Nils Ostermann Novartis X-ray lab, Basel, Switzerland LAF237 Vildagliptin Galvus 15

Vildagliptin: Ένας Ισχυρός και Εκλεκτικός Αναστολέας της DPP-4 HO H N O N N Ακτινολογική κρυσταλλογραφική δομή της vildagliptin (πράσινο) προσδεδεμένη στην ενεργό θέση (κίτρινο) της DPP-4 στον άνθρωπο DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4

Vildagliptin: Ένας Ισχυρός και Εκλεκτικός Αναστολέας της DPP-4 HO H N O N N Δοσοεξαρτώµενη, ταχεία & υπερεκλεκτική αναστολή της DPP-4 Μεταβολισµός : Υδρόλυση δε χρησιµοποιεί CYP450 Πολύ χαµηλή σύνδεση µε πρωτεϊνες Βιοδιαθεσιµότητα > 80 %- δεν επηρεάζεται από λήψη τροφής Ακτινολογική κρυσταλλογραφική δομή της vildagliptin (πράσινο) προσδεδεμένη στην ενεργό θέση (κίτρινο) της DPP-4 στον άνθρωπο DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 Απουσία αλληλεπιδράσεων µε ευρέως συνταγογραφούµενα σκευάσµατα Απέκκριση δια ούρων ( 85 %) & κοπράνων ( 15 %)

Χαρακτηριστικά των DPP-4 αναστολέων Χηµική δοµή Μεταβολισµός Οδός απέκκρισης Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Σιταγλιπτίνη Βασίζεται σε Β αµινοξύ Πρακτικά δεν µεταβολίζεται (ελάχιστη ηπατική CYP3A4 και CYP2C8) Νεφρική (80% ως η µητρική ουσία) Βιλδαγλιπτίνη Κυανοπυρολιδίνη Ηπατικός µεταβολισµός (Υδρόλυση-ανενεργός µεταβολίτης δεν εξαρτάται από P450) Νεφρική (22% µητρική ουσία, 55% µεταβολίτης) Σαξαγλιπτίνη Κυανοπυρολιδίνη Ηπατικός µεταβολισµός (ενεργός µεταβολίτης, εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)) Νεφρική (12-29% µητρική ουσία, 21-52% µεταβολίτης), κόπρανα (22%) Λιναγλιπτίνη Βασίζεται στην ξανθίνη Δεν µεταβολίζεται Χοληφόρα (> 70% αµετάβλητα) Diabetes, obesity and metabolism 2011;13:1-18

Ανταγωνιστικό ς αναστολέας ενζύμου Φυσικό υπόστρωμα (GLP-1) Φαρµακοκινητική των DPP-4 αναστολέων Αναστολέα ς GLP-1 + + DPP-4 DPP-4 K 1 K -1 K 1 K -1 Αναστολέας +DPP-4 σύμπλεγμα K 2 Ταχεία (~1 sec) GLP-1+DPP-4 σύμπλεγμα + Αδρανές GLP-1 DPP-4 Υπόστρωμα που δρα ως αναστολέας Υπόστρωμααναστολέας + DPP-4 K 1 K -1 Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488 499; Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336 1343;. Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16 S29; White JR. Clin Diabetes. 2008; 26: 53 57. K 2 Αργή (~ 1 h) Υπόστρωμααναστολέας+ DPP-4 σύμπλεγμα + Ανενεργό σύμπλεγμα υποστρώματοςαναστολέα+ ενζύμου DPP-4

Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών H παθοφυσιολογία του διαβήτη και οι στρατηγικές ενισχύσης της δράσης των ινκρετινών Η βιλνταγλιπτίνη και οι δράσεις της..μόριο και φαρµακοκινητική..οι ινκρετινικές δράσεις Η αποτελεσµατικότητα δράσης της βιλνταγλιπτίνης Η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης Η θέση των αναστολέων DPP-4 και της βιλνταγλιπτίνηςστο θεραπευτικό αλγόριθµο

Vildagliptin: Improves β-cell Mass (Neonatal Rat Pancreatic Growth Model) Insulin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Vehicle Vildagliptin 60 mg/kg 21 days Replication Apoptosis β-cell mass BrdU-Positive Cells (%) 120 100 80 60 40 20 0 Vehicle P <0.001 Vilda ApopTag-Positive Cells (%) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Vehicle P <0.05 Vilda β-cell Mass (mg) 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 Vehicle P <0.05 Vilda Day 7 Day 21 Vilda=vildagliptin Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P and poster presented at ADA.

Η χορήγηση Vildagliptin αυξάνει τα επίπεδα νηστείας GIP, GLP-1 και µειώνει δραστικά την δραστηριότητα του DPP-IV vildagliptin placebo D. A. D Alessio, et al, JCEM 2009;94:81-88

Η Vildagliptin βελτιώνει την λειτουργικότητα των β-κυττάρων και την ινσουλινοευαισθησία σε άτοµα µε IFG (Χορήγηση για 56 ηµέρες Μετά washout) Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ KRISTINA M. UTZSCHNEIDER, et al, Diabetes Care 31:108 113, 2008

Glucose sensitivity (pmol/min/m 2 /mm) Η Vildagliptin αυξάνει την ευαισθησία και την εκκριτική ικανότητα των β-κυττάρων στην γλυκόζη 75 70 65 60 55 50 45 Glucose sensitivity -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time (weeks) Secretion at 7 mm glucose (pmol/min/m 2 ) 260 240 220 200 Basal secretory tone 180-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time (weeks) ΔΙ ΤΖΑΝ ΑΒ ΕΙΟ ΗΤ ΟΛ ΟΓ ΙΚ Ο ΚΕ ΝΤ ΡΟ Vilda 50 mg once daily PBO PBO=placebo; vilda=vildagliptin Mari A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 103-109.

Διατήρηση της εκκριτικής ικανότητας των β-κυττάρων επι διετία. 50 Treatment period Wk 0 52 Washout Treatment period Wk 56 108 Washout Mean ISR/G (pmol/min/m 2 /mm) 45 40 35 30 8 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 Time (Weeks) ISR/G=insulin-secretory rate relative to glucose concentration.. Scherbaum WA, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 10: 1114 1124 Vildagliptin 50 mg once daily (n=49) Placebo (n=40)

PBO=placebo; vilda=vildagliptin. *P <0.05 vs PBO.Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255. 20 10 Η Vildagliptin καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης Meal PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16) Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ 0 Delta glucagon (ng/l) 10 20 30 * * 40 50 60 17:00 * * * * * * * 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Time

Η Vildagliptin καταστέλλει την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 0 Meal Time Delta EGP (mg/kg/min) 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 **** * ** * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16) EGP=endogenous glucose production; PBO=placebo; vilda=vildagliptin *P <0.05 vs PBO. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.

Vildagliptin και Glucagon στον Τ2DM 1 2 Aπλή δόση Vildagl. σε Drug-naive T2DM Mετά 28 ηµ. Αγωγή µε vild. σε Τ2DM 4 Υπογλυκαιµικό Clamp. σε Τ2DM µετά 28 ηµ. Αγωγή µε Vild. +38% -41% 3 Drug-naive Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:775-783

Vildagliptin και Glucagon στον Τ2DM 1 2 Aπλή δόση Vildagl. σε Drug-naive T2DM Mετά 28 ηµ. Αγωγή µε vild. σε Τ2DM 4 Υπογλυκαιµικό Clamp. σε Τ2DM µετά 28 ηµ. Αγωγή µε Vild. +38% -41% 3 - Άµεση δράση GLP-1 στα α-κύτταρα? - Παρακρινική δράση σωµατοστατίνης? Drug-naive Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:775-783

Vildagliptin και Glucagon στον Τ2DM 1 2 Aπλή δόση Vildagl. σε Drug-naive T2DM Mετά 28 ηµ. Αγωγή µε vild. σε Τ2DM -41% 4 Υπογλυκαιµικό Clamp. σε Τ2DM µετά 28 ηµ. Αγωγή µε Vild. +38% - αναστολή GLP-1 δράσης στα α-κύτταρα? - GIP διέργεση α- κυττάρων? - διέργεση PP έκκρισης? 3 - Άµεση δράση GLP-1 στα α-κύτταρα? - Παρακρινική δράση σωµατοστατίνης? Drug-naive Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:775-783

Vildagliptin και νησιδιακή ανταπόκριση διαβητικών τύπου ΙΙ σε υπερ και υπόγλυκαιµία JCEM 2009;94:1236-1243

Vildagliptin Improves Endothelium-Dependent Vasodilatation in Type 2 Diabetes Increase in forearm blood flow after acetylcholine inducement ml dl 1 min 1 15.0 11.3 7.5 3.8 vildagliptin 50 mg bid acarbose 100 mg tid Four weeks treatment with vildagliptin improves endotheliumdependent vasodilatation in subjects with type 2 diabetes. This observation might have favorable cardiovascular implications treatment of the disease 0 Increasing Dosages of acetylcholine Infusion Pleun CM et al, Diabetes Care 2011; 34 (9): 2072-7

JCEM 2008;93:459-464 Η vildagliptin βελτιώνει την ιστική ινσουλινοευαισθησία µετά 6 εβδοµάδες vildagliptin vs placebo έλεγχος µε glucose clamp (insulin infusion) placebo vildagliptin Low insulin infuslion High insulin infuslion

JCEM 2008;93:459-464 Η vildagliptin βελτιώνει την ιστική ινσουλινοευαισθησία µετά 6 εβδοµάδες vildagliptin vs placebo έλεγχος µε glucose clamp (insulin infusion) Πιθανές παθοφυσιολογικές placebo ερµηνείες vildagliptin -Μείωση γλυκοτοξικότητας -Μείωση λιποτοξικότητας (τεκµηριωµένη µείωση της λιπόλυσης νηστείας) -Βελτίωση της ενδοθηλιόεξαρτώµενης περιφερικής αγγειοδιαστολής - Άµεση δράση GLP 1 ή GIP στους περιφερικούς ιστούς(?) Low insulin infuslion High insulin infuslion

Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών H παθοφυσιολογία του διαβήτη και οι στρατηγικές ενισχύσεις δράσης των ινκρετινών Η βιλνταγλιπτίνη και οι δράσεις της Η αποτελεσµατικότητα δράσης της βιλνταγλιπτίνης Η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης Η θέση των αναστολέων DPP-4 και της βιλνταγλιπτίνηςστο θεραπευτικό αλγόριθµο

Προσθήκη Vildagliptin σε Metformin: Σηµαντική η µείωση της HbA1c Παρακολούθηση 52 εβδοµάδων 8.4 Vilda 50 mg daily + met (extension, ITT n=42) PBO + met (extension, ITT n=29) Vilda 50 mg daily + met (core, ITT n=56) PBO + met (core, ITT n=51) 8.0 HbA1c (%) 7.6 P <0.0001 P <0.0001 Δ 1.1 ± 0.2% 7.2 6.8 4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Week n refers to ITT population. HbA1c=hemoglobin A1c; ITT=intention-to-treat; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2874-2880.

Σταθερός συνδυασµός Vildagliptin και Metformin Αποτελεσµατικότητα σε ευρύ φάσµα υπεργλυκαιµίας Duration: 24 weeks Vilda + met vs mono Overall* Mean Change in HbA1c (%) 0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0 BL mean= n = ~8.7% 285-1.8 Change from BL to EP Subgroups by BL HbA1c a >8% >9% ~9.2% ~9.9% 201-2.1 96-2.6 High-dose vilda + met (50/1000 mg twice daily) c 10% ~10. 6% 35-3.2 High BL Open-label Sub-study b -0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0 >11% 0 ~12. 1% -3.7 * Vilda 100 mg daily** + met 2000 mg daily open-label sub-study (P <0.001 vs BL) d *P <0.001 vs BL; ** 100 mg once daily is not a recommended dosing regimen. Intent-to-treat population. a Raw mean change from baseline; b LS (least-square) mean change from baseline. BL=baseline; EP=end point; HbA1c=glycosylated hemoglobin; met=metformin; vilda=vildagliptin. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, b LMF237A2302 and d LMF237A2302S1. 86

Η Vildagliptin εµφανίζει σταθερή και κλινικά ουσιαστική µείωση της HbA1c σε συνδυαστική θεραπεία Διάρκεια: 24 εβδοµάδες Προσθήκη σε Met Αρχικός συνδ. µε Pio (ασθενείς χωρίς προηγ. θερ.) Προσθήκη σε Pio 45 mg Προσθήκη σε Glim Προσθήκη σε ινσουλίνη Μεταβολή της HbA1c σε σχέση µε την έναρξη (%) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0 BL ~ 8.4% BL ~ 8.7% BL ~ 8.7% BL ~ 8.5% BL ~ 8.5% 0,2 0,1-0,3-0,5 * -0,9 * -1,1-1,4-1,7 ++ -1,9 ** -0,8 + -1,0 * -0,2-0,5-0,6-0,6 # * * Vilda 50 mg/ηµέρα + Pio 15 mg/ηµέρα Vilda 50 mg/ηµέρα Vilda 100 mg/ηµέρα PBO + Vilda 100 mg/ηµέρα + Pio 30 mg/ηµέρα Vilda 100 mg/ηµέρα Pio 30 mg/ηµέρα Vilda=vildagliptin, Met=µετφορµίνη, Glim=γλιµεριπιρίδη, Pio=πιογλιταζόνη, PBO=εικ. φάρµακο, Κύριος πληθυσµός ΙΤΤ για την αποτελεσµατικότητα + P=0,001, *P<0,001, ++ P=0,039 έναντι Pio 30 mg qd, **P<0,001 έναντι Pio 30 mg qd, # P=0,022 (έναντι PBO) Η δοσολογική αγωγή είναι 100 mg µία φορά την ηµέρα στη 2355 και 50 mg δύο φορές την ηµέρα στις 2303, 2304, 2305, 2311 Data on file, Novartis Pharmaceuticals; Abstract 120 OR, 121 OR, 454P ADA-2006, Late Breaker ADA 2006

Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια της Vildagliptin vs Glimepiride σε ΣΔ ΙΙ ανεπαρκώς ρυθµιζόµενο µε Metformin Fu = 52 εβδοµάδες HbA1c Υπογλυκαιµία Σωµατικό βάρος HbA1c 7,3% Vildagliptin Glimepiride 20% Vildagliptin Glimepiride Kg 7 2 6 1 0,5 10 20 30 40 52 Εβδοµάδες Ferrannini et al, Diab. Obes. And Metab 2009;11:157-166

Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια της Vildagliptin vs Glimepiride σε ΣΔ ΙΙ ανεπαρκώς ρυθµιζόµενο µε Metformin Fu = 52 εβδοµάδες HbA1c Υπογλυκαιµία Σωµατικό βάρος HbA1c 7,3% Vildagliptin Glimepiride 20% Vildagliptin Glimepiride Kg 7 0,48 2 6 1 0,5 10 20 30 40 52 Εβδοµάδες Ferrannini et al, Diab. Obes. And Metab 2009;11:157-166

Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια της Vildagliptin vs Glimepiride σε ΣΔ ΙΙ ανεπαρκώς ρυθµιζόµενο µε Metformin Fu = 52 εβδοµάδες HbA1c Υπογλυκαιµία Σωµατικό βάρος HbA1c 7,3% Vildagliptin Glimepiride 20% Vildagliptin Glimepiride Kg 7 0,48 0,53 2 6 1 0,5 10 20 30 40 52 Εβδοµάδες Ferrannini et al, Diab. Obes. And Metab 2009;11:157-166

Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια της Vildagliptin vs Glimepiride σε ΣΔ ΙΙ ανεπαρκώς ρυθµιζόµενο µε Metformin Fu = 52 εβδοµάδες HbA1c Υπογλυκαιµία Σωµατικό βάρος HbA1c 7,3% Vildagliptin Glimepiride 20% 16% Vildagliptin Glimepiride Kg 7 0,48 0,53 2 6 1 1,7% 0,5 10 20 30 40 52 Εβδοµάδες Ferrannini et al, Diab. Obes. And Metab 2009;11:157-166

Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια της Vildagliptin vs Glimepiride σε ΣΔ ΙΙ ανεπαρκώς ρυθµιζόµενο µε Metformin Fu = 52 εβδοµάδες HbA1c Υπογλυκαιµία Σωµατικό βάρος HbA1c 7,3% Vildagliptin Glimepiride 20% 16% Vildagliptin Glimepiride Kg 7 0,48 0,53 1,70 2 6 1 1,7% 0,5 10 20 30 40 52 Εβδοµάδες -0,33 Ferrannini et al, Diab. Obes. And Metab 2009;11:157-166

Δυλειτουργία Β-κυττάρου Ινσουλινο αντίσταση Ηπατική παραγωγή γλυκόζης

Η Βιλνταγλιπτίνη µειώνει την υπεργλυκαιµία Βιλνταγλιπτίνη -Βελτίωση λειτουργίας β-κυττάρων -Αύξηση σύνθεσης & απελευθέρωσης ινσουλίνης Δυλειτουργία Β-κυττάρου Ινσουλινο αντίσταση Βιλνταγλιπτίνη -Καταστολή γλυκαγόνης στα α-κύτταρα Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Ηπατική παραγωγή γλυκόζης

Η Metformin µειώνει Η Βιλνταγλιπτίνη την υπεργλυκαιµία µειώνει την υπεργλυκαιµία Δυλειτουργία Β-κυττάρου Ινσουλινο αντίσταση Metformin -Βελτιώνει την ιστική ινσουλινοευαισθησία Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Metformin - Γλυκονεογένεση - Γλυκογονόλυση Ηπατική παραγωγή γλυκόζης

Ο συνδυασµός Βιλνταγλιπτίνης µε Metformin δρώντας Η Metformin µειώνει συµπληρωµατικά Η Βιλνταγλιπτίνη την υπεργλυκαιµία µειώνει την υπεργλυκαιµία Metformin -Βελτιώνει την ιστική ινσουλινοευαισθησία Metformin - Γλυκονεογένεση - Γλυκογονόλυση Ηπατική παραγωγή γλυκόζης

Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών H παθοφυσιολογία του διαβήτη και οι στρατηγικές ενισχύσεις δράσης των ινκρετινών Η βιλνταγλιπτίνη και οι δράσεις της Η αποτελεσµατικότητα δράσης της βιλνταγλιπτίνης Η βιλνταγλιπτινη σε ειδικους πληθυσµούς Η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης Η θέση των αναστολέων DPP-4 και της βιλνταγλιπτίνηςστο θεραπευτικό αλγόριθµο

Η αποτελεσµατικότητα δράσης της vildagliptin σε µέτρια νεφρική ανεπάρκεια Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:947-954

Η αποτελεσµατικότητα δράσης της vildagliptin σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:947-954

Ανεπιθύµητες ενέργειες από λήψη vildagliptin σε άτοµα µε ΣΔΙΙ και µέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια 550 ΣΔΙΙ. Fu: 24 εβδοµάδες P NS NS NS NS P NS NS NS NS Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:947-954

Ανεπιθύµητες ενέργειες από λήψη vildagliptin σε άτοµα µε ΣΔΙΙ και µέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια 550 ΣΔΙΙ. Fu: 24 εβδοµάδες P P 11 ΟΚΤ.2011 Θετική γνωµοδότηση του ΕΜΕΑ για χορήγηση Vildagliptin σε µετρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια NS NS NS NS NS NS NS NS Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:947-954

Αποτελεσµατική µείωση της HbA1c µε την προσθήκη Vildagliptin σε ινσουλίνη, ιδίως στους ηλικιωµένους Μεταβολή της HbA1c (%) 0.0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8 Προσθήκη θεραπείας στην ινσουλίνη Σύνολο οµάδας N = 125 131-0.51-0.24 Ηλικία 65 N = 42 41 $$$$ -0.7 * Vilda = Vildagliptin, PBO=Εικονικό φάρµακο Κύριος πληθυσµός ITT P=0,022 *P<0,001 (και οι δύο τιµές έναντι PBO+Ινσουλίνη) Fonseca V, et al. Diabetologia published on line March 27, 2007 0.0 Vilda 100 mg/ηµέρα + Ινσουλίνη PBO + Ινσουλίνη (n=131) Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ

Vildagliptin: low risk for hypoglycaemia in very elderly ( 75 years) BL= 8.3 8.5-0.3 Monotherapy (n=62) Change in HbA1c (%) from baseline -0.8-1.3-1.8-0.9 * -1.1 ** Add-on therapy (n=25) Hypoglycaemic events Monotherapy Add-on therapy Any events 0.0 0.0 Severe events 0.0 0.0 *P <0.001; **P =0.0004 Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 55 64

Η βιλνταγλιπτίνη θεωρείται ασφαλής σε ηλικιωµένους Diabetes Care, 30: 3017-3022, 2007 Diabetes, Obesity and Metabolism 13:55-64, 2011

Το νέο SPC επιτρέπει την χορήγηση Vildagliptin σε ηλικιωµένους ασθενείς Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσµούς Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 ml/min). Η χρήση του Vildagliptin δεν συνιστάται σε ασθενείς µε µέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιµοδιύλιση µε νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Η Vildagliptin δεν θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία περιλαµβανοµένων των ασθενών µε επίπεδα αµινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτικής αµινοτρανσφεράσης (AST) σε τιµή > 3x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.2). Ηλικιωµένοι ( 65 ετών) Δεν απαιτείται αναπροσαρµογή της δόσης σε ηλικιωµένους ασθενείς. (βλ. επίσης παραγράφους 5.1 και 5.2). Παιδιατρικός πληθυσµός (< 18 ετών) Η Vildagliptin δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα.

Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών H παθοφυσιολογία του διαβήτη και οι στρατηγικές ενισχύσεις δράσης των ινκρετινών Η βιλνταγλιπτίνη και οι δράσεις της Η αποτελεσµατικότητα δράσης της βιλνταγλιπτίνης Η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης Η θέση των αναστολέων DPP-4 και της βιλνταγλιπτίνηςστο θεραπευτικό αλγόριθµο

Cochrane Review: DPP-4 Inhibitors 11 µελέτες 6743 άτοµα σε µελέτες Sitagliptin 15 µελέτες 6121 άτοµα σε µελέτες Vildagliptin Fu: 12 έως 52 εβδοµάδες Αποτελέσµατα Μείωση HbA1c: Sita vs placebo: 0.7% Vilda vs placebo: 0.6%, Sita ή Vilda vs άλλα υπογλ. δισκία: όχι διαφορές Αλλαγή βάρους : : Όχι αύξηση βάρους Ανεπιθύµητες δράσεις (Α.Δ): Sita: RR:1.15 Διακοπή λόγω ΑΔ: RR1.05 Σοβαρές ΑΔ: RR=0.97 Λοιµώξεις: RR=1.29 Vilda: RR: 0.99 Διακοπή λόγω ΑΔ: RR=1.02 Σοβαρές ΑΔ: RR=0.87 Λοιµώξεις: RR=1.04 Cochrane Database of Syst. Reviews 2009;issue 1

Vildagliptin και ανεπιθύµητες ενέργειες (ασφάλεια) Δεδοµένα δυο µεταναλύσεων 1 η µετανάλυση: 25 µελέτες φάσης ΙΙΙ (διάρκεια 3 µήνες έως 2 έτη): 7506 άτοµα πήραν vildagliptin Όχι αυξηµένος κίνδυνος (risk ratio<1) για οξέα στεφ. σύνδροµα, παροδικά ισχαιµικά, ΑΕΕ και καρδιαγγ/κό θάνατο συγκριτικά µε controls 2 η µετανάλυση: 38 µελέτες σύγκρισης Vilda µε placebo ή άλλα αντιδιαβητικά δισκία: 2049 και 6116 χρήστες Vilda 50mg x 1 και 50mg x 2 αντίστοιχα vs 6210 controls Όχι αυξηµένες τρανσαµινάσες, οξ-παγκρεατίτιδα, λοιµώξεις, δερµατικές αντιδράσεις συγκριτικά µε controls Diab. Obes. And Metab. 2010;12:485-494 Diab. Obes. and Metab. 2010;12:495-509

Η αναλογία κινδύνου (O.R) για παγκρεατίτιδα και λοιµώξεις της vildagliptin συγκριτικά µε placebo και αντιδιαβητ. αγωγή Μετανάλυση 38 µελετών Diab. Obes. and Metab. 2010;12:495-509

H αναλογία κινδύνου (Ο.R) για δερµατικές αντιδράσεις της vildagliptin συγκριτικά µε placebo και άλλες αντιδιαβητικές αγωγές Μεταανάλυση 38 µελετών Diab. Obes. and Metab. 2010;12:495-509

Η επίπτωση αύξησης ηπατικών ένζυµων στην αγωγή µε vildagliptin συγκριτικά µε άλλες αντιδιαβητικές αγωγές Μεταανάλυση 38 µελετων Diab. Obes. and Metab. 2010;12:495-509

Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών H παθοφυσιολογία του διαβήτη και οι στρατηγικές ενισχύσεις δράσης των ινκρετινών Η βιλνταγλιπτίνη και οι δράσεις της Η αποτελεσµατικότητα δράσης της βιλνταγλιπτίνης Η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης Οι καρδιαγγειακές επιδράσεις της βιλνταγλιπτίνης Η θέση των αναστολέων DPP-4 και της βιλνταγλιπτίνηςστο θεραπευτικό αλγόριθµο

Pooled Analysis4 studies % Change from BL 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0-1.0-2.0-3.0-4.0-5.0-0.6 Vildagliptin: Effect on Lipids TG TC LDL-C Non-HDL- HDL-C C BL (mmol/l)= 2.4 5.3 3.1 4.2 1.2 NS -2.7 * -2.1-3.9 3.8 1 2 3 4 (n=1271) 5 Vildagliptin 100 mg daily BL=baseline; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol; TG=triglycerides *P <0.01 from BL. Pooled analysis from LAF237A2301, 2309 (at 24 weeks), 2327, 2355; primary ITT population; n refers to patients with TG test Nathwani A. Presented at ADA Annual Meeting, June 9 13, 2006; Washington, DC. Summary of Clinical Efficacy, 22 June 2006. Tables 13 2, 14 2, 15 2, 17 2 and 18 2 ; pp. 62, 64, 66, 70, 72. Novartis Pharmaceuticals. * * *

mmol/l mg/l Η Vildagliptin βελτιώνει τον µεταγευµατικό µεταβολισµό των λιπιδίων 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 Plasma TG Chylomicron TG 0.8 Before vilda, week 0 (n=13) 1.0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (h) mmol/l mmol/l 0.6 0.4 0.2 0.0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (h) Chylomicron apo B-48 Chylomicron 0.08 cholesterol 0.06 0.04 0.02 Vilda 50 mg twice daily, week 4 (n=15) Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ 0.00 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (h) 0.00 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (h) TG=triglycerides; vilda=vildagliptin Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: 2049-2057.

Προσθήκη Vildagliptin σε Μετφορµίνη: Επίδραση στην Αρτηριακή Πίεση σε Υπερτασικούς Ασθενείς (SBP >140 mmhg και DBP >90 mmhg) Προσθήκη σε µετφορµίνη (2.1 g κατά µέσο όρο την ηµέρα) DBP SBP Μεταβολή από BL (mmhg) 0-2.5-5.0-7.5 n= 57 59 57 59-4.0-0.9 * -6.3 * -10.0 Vilda 50 mg δύο φορές την ημέρα + met PBO + met -9.8 BL=αρχική τιμή, DBP=διαστολική αρτηριακή πίεση, met=μετφορμίνη, PBO=εικονικό φάρμακο, SBP=συστολική αρτηριακή πίεση, vilda=vildagliptin. *P <0,05 έναντι BL. Bosi E, et al. Presented at ADA Annual Meeting; June 22-26, 2007; Chicago, IL. 2165-PO. *

Αναστολεις DPP-4 και καρδιαγγειακός κίνδυνος Αθροιστικά δεδοµένα µελετών (παρακολούθησης τουλάχιστον 24 εβδοµάδων) µε Vildagliptin (50mg x 2 n = 6.063 άτοµα) vs placebo (n = 1304 άτοµα) ή συγκρίσιµη αντιδιαβητική αγωγή (n = 4357άτοµα) δείχνουν: η συνολική επίπτωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων είναι χαµηλότερη για την Vildagliptin (0,88% και 1,02%) συγκριτικά µε placebo (1,15%)ή άλλη αγωγή (1,29%) µε παρόµοιες τάσεις για τις υποκατηγορίες συµβαµάτων (ΑΕΕ, Ε. Μ. κλπ) 1 1 Kothry et al EASD2008

Η αναλογία κινδύνου για καρδιαγγειακά τελικά σηµεία (Ε. Μ., ΤΙΑ, ΑΕΕ, θάνατος) της vildagliptin συγκριτικά µε placebo και λοιπές αντιδιαβητικές αγωγές Μεταανάλυση 25 µελετών Diab. Obes. And Metab. 2010;12:485-494

DPP-4 inhibitors and cardiovascular events : a protective effect? 53 trials with duration 24 weeks enrolling 20312 & 13569 patients for DPP4i & comparators respectively. DPP4i compared with placebo or other treatment were associated with a reduced risk of MACE (p=0.006). The present meta-analysis suggests a possible protection from cardiovascular events with the use of DPP4 inhibitors. Diabetologia (2011) 54 suppl1) S1-S542 Abs 244

Νεότερα δεδοµένα για την Βιλνταγλιπτίνη: Η χρήση της σε ειδικούς πληθυσµούς τύπου 2 Διαβητικών H παθοφυσιολογία του διαβήτη και οι στρατηγικές ενισχύσεις δράσης των ινκρετινών Η βιλνταγλιπτίνη και οι δράσεις της Η αποτελεσµατικότητα δράσης της βιλνταγλιπτίνης Η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης Οι καρδιαγγειακές επιδράσεις της βιλνταγλιπτίνης Η θέση των αναστολέων DPP-4 και της βιλνταγλιπτίνηςστο θεραπευτικό αλγόριθµο

Τα µειονεκτήµατα και οι αδυναµίες των συµβατικών αγωγών

Τα µειονεκτήµατα και οι αδυναµίες των συµβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται µε αύξηση βάρους

Τα µειονεκτήµατα και οι αδυναµίες των συµβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται µε αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο υπογλυκαιµίας

Τα µειονεκτήµατα και οι αδυναµίες των συµβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται µε αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο υπογλυκαιµίας Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδηµα

Τα µειονεκτήµατα και οι αδυναµίες των συµβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται µε αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο υπογλυκαιµίας Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδηµα Οι περισσότερες αγωγές αποτυγχάνουν να ρυθµίσουν επαρκώς την µεταγευµατική υπεργλυκαιµία

Τα µειονεκτήµατα και οι αδυναµίες των συµβατικών αγωγών Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται µε αύξηση βάρους Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο υπογλυκαιµίας Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδηµα Οι περισσότερες αγωγές αποτυγχάνουν να ρυθµίσουν επαρκώς την µεταγευµατική υπεργλυκαιµία Οι περισσότερες θεραπείες αποτυγχάνουν να διατηρήσουν µακροχρόνια την γλυκαιµική ρύθµιση

Ωφέλη από τoυς αναστολείς της DPP-4 Αύξηση της γλυκο-εξαρτόµενης έκκρισης ινσουλίνης Μηδαµινός κίνδυνος υπογλυκαιµίας Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Δεν επιδρά στην αύξηση του σωµατικού βάρους Σταθερότητα αποτελέσµατος- διάρκειας αντιδιαβητικής ισχύος (Durability) Δυνατότητα τροποποίησης / αναστροφής της πορείας της νόσου : µπορεί να προστατεύσει από την απώλεια β- κυττάρων και /ή να ενεργοποιήσει τη λειτουργία των β- κυττάρων Αύξηση της µάζας των β-κυττάρων σε πειραµατικά µοντέλα Καλή ανεκτικότητα Χορήγηση από του στόµατος

Συγκριτική αξιολόγηση αντιδιαβητικών αγωγών β βήµατος Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Σουλφονυλ ουριες Γλυπτινες και Ινκρετινοµιµητι κα TZDs Επίδραση στο: Γλυκαιµική δράση ++ + + Διατήρηση γλυκαιµικης δρασης - +(?) ± Μεταγευµατική υπεργλυκαιµία - +++ - Βελτίωση λειτουργίας β-κυττ. - +(?) +(?) Υπογλυκαιµία ++ 0 0 Σωµατικό βάρος ++ 0 ή ++ Καρδιαγγειακή επίδραση? +(?)?

Γιατί Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ

Γιατί Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Γιατί µειώνει σηµαντικά την HbA 1 C µειώνοντας τόσο τα επίπεδα σακχάρου νηστείας όσο και τα µεταγευµατικά επίπεδα σακχάρου

Γιατί Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Γιατί µειώνει σηµαντικά την HbA 1 C µειώνοντας τόσο τα επίπεδα σακχάρου νηστείας όσο και τα µεταγευµατικά επίπεδα σακχάρου Γιατί είναι πολύ καλά ανεκτη και ασφαλής.

Γιατί Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Γιατί µειώνει σηµαντικά την HbA 1 C µειώνοντας τόσο τα επίπεδα σακχάρου νηστείας όσο και τα µεταγευµατικά επίπεδα σακχάρου Γιατί είναι πολύ καλά ανεκτη και ασφαλής. Η συνολική εµφάνιση ανεπιθύµητων ενεργειών είναι παρόµοια µε αυτή του placebo

Γιατί Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Γιατί µειώνει σηµαντικά την HbA 1 C µειώνοντας τόσο τα επίπεδα σακχάρου νηστείας όσο και τα µεταγευµατικά επίπεδα σακχάρου Γιατί είναι πολύ καλά ανεκτη και ασφαλής. Η συνολική εµφάνιση ανεπιθύµητων ενεργειών είναι παρόµοια µε αυτή του placebo Γιατί δεν επηρεάζει το βάρος και δεν παρουσιάζει αυξηµένη συχνότητα υπογλυκαιµιών

Γιατί Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Γιατί µειώνει σηµαντικά την HbA 1 C µειώνοντας τόσο τα επίπεδα σακχάρου νηστείας όσο και τα µεταγευµατικά επίπεδα σακχάρου Γιατί είναι πολύ καλά ανεκτη και ασφαλής. Η συνολική εµφάνιση ανεπιθύµητων ενεργειών είναι παρόµοια µε αυτή του placebo Γιατί δεν επηρεάζει το βάρος και δεν παρουσιάζει αυξηµένη συχνότητα υπογλυκαιµιών Γιατί βελτιώνει τις παραµέτρους λειτουργίας των β - κυττάρων

Πότε χορηγούµε Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ

Πότε χορηγούµε Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Σε διαβητικούς τύπου ΙΙ οι οποίοι είναι σε αγωγή µε µετφορµίνη ή TZDs ή σουλφονυλουρία και δεν επιτυγχάνουν επαρκή γλυκαιµική ρύθµιση (HBA1C > 7%)

Πότε χορηγούµε Vildagliptin Λ ΟΓΙΚ Ο Τ ΡΟ Σε διαβητικούς τύπου ΙΙ οι οποίοι είναι σε αγωγή µε µετφορµίνη ή TZDs ή σουλφονυλουρία και δεν επιτυγχάνουν επαρκή γλυκαιµική ρύθµιση (HBA1C > 7%) Σε ειδικούς πληθυσµούς (ηλικιωµένοι διαβητικοί, διαβητικοί µε µέτρια νεφρική ανεπάρκεια και ενδεχόµενα µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια)

AACE October 2009

Σχόλια AACE/ACE AACE October 2009

Σχόλια AACE/ACE Οι αναστολείς DPP-4 προκρίνονται στο α θεραπευτικό βήµα κυρίως για λόγους ασφαλείας (όχι υπογλυκαιµίες) και αντιµετώπισης της µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας. Δίνεται προτεραιότητα στον συνδυασµό µετφορµίνης και αναστολέων DPP-4 (ή ινκρετινοµιµητικών) λόγω του χαµηλότερου κινδύνου υπογλυκαιµιών, της µείωσης της µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας και της πιθανής απώλειας βάρους AACE October 2009

A1C < 8.5% Αντιµετώπιση της υπεργλυκαιµίας στο Διαβήτη Τύπου2 Aλγοριθµος ΕΔΕ 2010 A1c > 8.5% (χωρίς συµπτώµατα) A1C > 9% (συµπτώµατα) Αλλαγή Τρόπου ζωής + Μετφορµίνη 1 Διπλός συνδυασµός 2-3 µήνες >7% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD MET + GLP-1 ή DPP-4 SU ή GLIN 2-3 µήνες >7% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD MET + GLP-1 ή DPP-4 SU ή GLIN A1c<8% Τριπλός συνδυασµός 2-3 µήνες >7% A1c>8% Αλλαγή Τρόπου ζωής + Ινσουλίνη +/- Δισκία A1c>8% A1c<8% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD + SU MET + GLP-1 ή DPP-4 2 + SU GLP-1 ³ ή DPP-4 ² + TZD 2-3 µήνες >7% Αλλαγή Τρόπου ζωής + Βασική ινσουλίνη +Δισκία

Diabetologia 2010;53:1258-1269

S. Dali: Διέξοδος

Ινκρετινικες αγωγες (Vildagliptin)

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!