6ν Δπηζηεκνληθό πκπόζην Μπνζθειεηηθώλ Παζήζεσλ - ΔΠΔΜΤ 2014

6ν Δπηζηεκνληθό πκπόζην Μπνζθειεηηθώλ Παζήζεσλ - ΔΠΔΜΤ 2014 «Εξελίξειρ ζηιρ θλεγμονώδειρ πεςμαηικέρ παθήζειρ και ζηα νοζήμαηα ηος οζηικού μεηαβολιζμού» 10-13 Απξηιίνπ 2014 Αξάρνβα Βνησηίαο Η εκπεηξία παξαγσγήο βην-νκνεηδώλ βηνινγηθώλ παξαγόλησλ (bs DMARDs) ζηηο αλαδπόκελεο ρώξεο: Μαζήκαηα θαη πξνβιεκαηηζκνί από ηηο πξώηεο θιηληθέο κειέηεο Γήκνο Κ Παηξίθνο Γληεο Ρεπκαηνιόγνο Ννζνθνκείν Metropolitan

Disclosures - Conflict of interest Για ηην παποςζίαζη: MSD Δθπαηδεπηηθέο-εξεπλεηηθέο-ζπκβνπιεπηηθέο επηρνξεγήζεηο ηελ ηειεπηαία δηεηία: Abvie. Amgen-GSK, Angelini, Bristol, EPEMY, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Menarini, UCB,

Δκπεηξία. Δκπεηξία απνθηάηαη όηαλ δελ θάλεηο ην ίδην πξάγκα 2 ε θνξά Ή θάλνληαο θάηη αλεπαλόξζσην ή θαηαζηξνθηθό κηα θνξά νπόηε ηελ εκπεηξία ηελ απνθηνύλ νη άιινη

Παξαγσγήο.

Βηννκνεηδή Σαπηόζεκα Βηννκνεηδή Βηννκνεηδή είλαη όξνο πνπ ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ πεξηγξαθή επίζεκα απνδεθηώλ επαθόινπζσλ εθδόζεσλ, θαηλνηόκσλ βηνθαξκαθεπηηθώλ πξντόλησλ πνπ γίλνληαη από άιιν αλάδνρν κεηά από ηε ιήμε ηεο παηέληαο θαη ηεο απνθιεηζηηθόηεηαο ηνπ πξσηόηππνπ

Αλαδπόκελεο ρώξεο (αγνξέο)

Μαζήκαηα θαη πξνβιεκαηηζκνί από ηηο θιηληθέο κειέηεο

March 2014

2004: PubMed 1ε θνξά Biosimilars (bs) Δπξώπε έσο 2013: 7 βην-νκνεηδή (bs) ζηελ αγνξά 13 δηαθνξεηηθά νλόκαηα hgh G-CSF EPO Γεληθά 3 παξάκεηξνη δεκηνπξγνύλ ηελ επθαηξία: Απμεκέλε δήηεζε βηνινγηθώλ 2 3 2 (δηαθνξεηηθά INN) Λήμε παηέληαο ησλ 4 κεγάισλ βηνινγηθώλ Οη απμεκέλεο δαπάλεο πγείαο ιόγσ βηνινγηθώλ Αλαδήηεζε κείσζε δαπαλώλ πγείαο Cuadrado M.-J. Autoimmunity Reviews 12 (2013) 954 957 Ebbers HC Nat Biothechnol 2012; 30: 1186-90

Βην-νκνεηδή ζηελ Δπξσπατθή αγνξά 2006-2012

Απμαλόκελε ρξήζε βηννκνεηδώλ ζηελ Δπξώπε

Δθηίκεζε παγθόζκηαο δήηεζεο βηννκνεηδώλ US million $ Μόλν πξντόληα κε βάζε θξηηήξηα ΔΜΑ

Λήμε παηέληαο θπξηόηεξσλ βηνινγηθώλ ζηε Ρεπκαηνινγία Δκπνξηθό Υεκηθό 2012 US $ bil (20130 Λήμε EU / US Humira Adalimumab 9,5 (11) 4 νο 2018 / 12 νο 2016 Enbrel Etanercept 8,4 (8,8) 2 νο 2015 / 11 νο 2028 Remicade Infliximab 7,5 (8,4) 8 νο 2014 / 9 νο 2018 Mabthera Rituximab 7,1 (7,5) 11 νο 2013 / 12 νο 2018

Δηαηξείεο αζρνινύκελεο κε ηελ παξαγσγή sb

Cuadrado M.-J. Autoimmunity Reviews 12 (2013) 954 957

Cuadrado M.-J. Autoimmunity Reviews 12 (2013) 954 957

GP2017 (III) Adalimumab Shandoz Swiss Moderate to severe chronic plaque-type psoriasis ABP 501 (III) Adalimumab Amgen Μoderate to severe RA PF-06410293 ( I ) Adalimumab Pfizer Cuadrado M.-J. Autoimmunity Reviews 12 (2013) 954 957

Remsima/Inflectra (Korea, EU) Cuadrado M.-J. Autoimmunity Reviews 12 (2013) 954 957

ETANERCEPT 10 νο 2009 Mycenax (Taiwan) TuNEX θάζεο Ι 23 πγηείο 2011 JCMA δεκνζίεπζε απνηειεζκάησλ θάζεο Ι/ΙΙ Δκπόξην Yisaipu (Κίλα) Etanar (Κνινκβία) HD203 ππό αμηνιόγεζε (MSD)

RITUXIMAB Ιλδία 2007 Reditux (Dr Reddy s Lab), 50% ηηκήο ηνπ πξσηόηππνπ Μεμηθό Kikuzubam (Probiomed) (Μεμηθό, Βνιηβία, Πεξνύ, Υηιή) Boehringer Ingelheim θάζε ΙΙΙ Απξίιηνο 2015 10 νο 2012 Teva Αλαζηνιή θάζεο ΙΙΙ Samsung Electronics ζηακάηεζε κειέηε (Λόγνη? Οηθνλνκηθνί? Σερληθνί?)

INFLIXIMAB 2 νο 2012 Celtrion Οινθιήξσζε κειέηεο CT-P13 RA, AS 19 ρώξεο, 100 Ννζνθνκεία) 7 νο 2012 KFDA απνδνρή Remsima/Inflectra (RA, AS, Crohn, UC, PSA) 30% ρακειόηεξε ηηκή 9 νο 2013 Απνδνρή από ΔΜΔΑ 1 νο 2014 Ννξβεγία Πνισλία 32% ρακειόηεξε ηηκή (HIS POLI)

Αληίγξαθα βηνινγηθώλ ( Inteded copies ) ζε θπθινθνξία ρσξίο ξπζκηζηηθέο θαηεπζύλζεηο βηννκνεηδώλ Έηνο Rituximab Etanercept 2007 Ιλδία (Reditux) 2008 Πεξνύ (Kikuzubam) Κνινκβία (Etanar) 2010 Υηιή, Βνιηβία, Μεμηθό 2011 Σδακάηθα, Δθνπαδόξ Μεμηθό, Κίλα (Yisaipu) 2012 Παξαγνπάε Μεμηθό Scheinberg MA. Rheumatology 2014

Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613 1620 θνπόο: ύγθξηζε απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη αζθάιεηαο INX & CT-P13 ζε ελεξγό ΡΑ κε κε επαξθή αληαπόθξηζε ζε ΜΣΥ. Μέζνδνο: Φάζεο III ηπραηνπνηεκέλε, δηπιά ηπθιή, πνιπθεληξηθή, πνιπεζληθή, παξάιιεισλ νκάδσλ. Δλεξγόο λόζνο παξά ηελ MTX (12.5 25 mg/week) 3 mg/kg of CT-P13 (n=302) ή INX (n=304) + MTX + folic acid. Κύξηνο ηειηθόο ζηόρνο: ACR20 ηελ 30 ε εβδνκάδα. Γεπηεξεύνληεο ηειηθνί ζηόρνη: Κξηηήξηα απάληεζεο ACR, EULAR, Μεηαβνιή DAS28, SF-36, SDAI, CDAI, παξάκεηξνη PK θαη PD, αζθάιεηα θαη αλνζνγνληθόηεηα

Θεξαπεπηηθή ηζνδπλακία θιηληθήο απάληεζεο κε βάζε απάληεζε ACR20 ππήξρε αλ ηα 95% CI γηα ηε δηαθνξά ηεο ζεξαπείαο ήηαλ κεηαμύ ±15%. Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613 1620

ρεδηαζκόο

Γηάξθεηα λόζνπ? Γεκνγξαθηθά

30 ε εβδνκάδα: Ρπζκόο απάληεζεο ACR 20 80 70 60 50 Γηαθνξά ζεξαπείαο = 2% (95% CI:-6%,10%) 60,9 58,6 Γηαθνξά ζεξαπείαο = 4% (95% CI:-4%,12%) 73,4 69,7 40 30 CT-P13 INF 20 10 0 184/302 178/304 182/248 175/251 ITT PP

30 ε εβδνκάδα: Ρπζκόο απαληήζεσλ ACR θαη ζύγθξηζε κε ATTRACT 70 60 50 60,9? 58,6 50 40 30 35,1 34,2? 27 CT-P13 INF ATTRACT 20 16,6? 15,5 10 8 0 ACR 20 ACR 50 ACR 70

Αζζελείο % Απαληήζεηο EULAR CRP 100 80 14 ε εβδνκάδα 30 ε εβδνκάδα 60 40 49,6 55 35 27,3 45,1 49,8 40,7 37,3 20 15,4 17,7 14,2 12,9 0 Υσξίο απάληεζε Μέηξηα απάληεζε Καιή απάληεζε Υσξίο απάληεζε Μέηξηα απάληεζε Καιή απάληεζε CT-P13 INF

Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο 70 60 60,8 60,1 50 40 30 35,2 35,9 20 10 6,6 8,3 10 7 0 πλνιηθέο TEAES ρεηηδόκελεο κε ην θάξκαθν Αληηδξαζεηο έγρπζεο νβαξέο ΣΔΑΔs CT-P13 INFX

Αζζελείο(%) Δπέθηαζε PLANETRA 2 έηε κε αιιαγή ηνπ θαξκάθνπ 52 ε εβδνκάδα 78 εβδνκάδα 102 ε εβδνκάδα 90, 80, 70, 76,877,5 71,5 78,2 72,271,8 60, 50, 50, 45,7 48,347,9 51,4 48,3 40, 30, 20, 23,9 21,9 29,6 24,5 24,5 26,1 10, 0, ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 CT-P13 maintenance (n=158) Remicade to CT-P13 (n=144) Yoo et al. ACR 2013, L1

πκπεξάζκαηα Ιζνδπλακία απνηειεζκαηηθόηεηαο Με θιηληθά ζεκαληηθέο δηαθνξέο ζηελ αζθάιεηα Η εκθάληζε ADA ρσξίο ζηαηηζηηθά ζεκαληηθέο δηαθνξνπνηήζεηο PK, PD όκνηα Καιώο αλεθηά

ΚΟΠΟ: ύγθξηζε θαξκαθνθηλεηηθήο, αζθάιεηαο, απνηειεζκαηηθόηεηαο ΜΔΘΟΓΟ: Φάζεο Ι ηπραηνπνηεκέλε, πνιπθεληξηθή, πνιπεζληθή κειέηε, παξάιιεισλ νκάδσλ Δλεξγόο Α (ΝΤ) >3 κήλεο BASDAI>4 πόλνο >4 5mg/kg CT-P13 ή INFX ΚΤΡΙΟ ΣΔΛΙΚΟ ΣΟΥΟ: 1. AUC (ζπγθέληξσζεο - ρξόλνπ) 2. Παξαηεξεζείζα κέγηζηε ζπγθέληξσζε ζηνλ νξό (Cmaxss) ηηο εβδνκάδεο από 22-30 3. ASAS 20 ASAS 40 4. Αζθάιεηα Park W. Ann Rheum Dis 2013;0:1 8

CT-13 IgG1 ρηκαηξηθό αλζξσπν-πνληηθίζην mab βηννκνεηδέο ηνπ Infliximab Πξντόλ ίδηαο θπηηαξηθήο ζεηξάο (Sp2/0-AG14 ATCC, Cat.CRL-1581) Σαπηόζεκε αιιεινπρία ακηλνμέσλ ε πνιιέο κειέηεο ζπγθξίζηκε βαζηθή θαξκαθνδπλακηθή (PD) πγθξίζηκε ζπγγέλεηα ζύλδεζεο ζ όιεο ηηο κνξθέο TnF πγθξίζηκε κε ζπλδεζηκόηεηα κε TnFβ

ρεδηαζκόο

Γηάξθεηα λόζνπ? Γεκνγξαθηθά

πγθέληξσζε ug/ml Park W. Ann Rheum Dis 2013;0:1 8 Φαξκαθνθηλεηηθή 200 150 CT-P13 5mg/kg INX 5mg/kg (n=125) (n=125) 100 50 0-50 Ώξα: Δβδνκάδα: Γόζε: 0 4 8 12 16 20 24 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 22 5 Geometric mean AUC η Infliximab 31359,3 CT-P13 32765,8 Ratio of geometric means, % (90% CI) 104,5 (94,3-115,8)

πγθέληξσζε ug/ml Φαξκαθνθηλεηηθή 250 200 CT-P13 5mg/kg INX 5mg/kg 150 100 50 0 Ώξα: Δβδνκάδα: Γόζε: 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 2 6 14 22 30 1 2 3 4 5 6 C maxss (κgh/ml) Geometric mean CT-P13 147 Infliximab 144,8 Ratio of geometric means, % (90% CI) 101,5 (94,7-108,9) Park W. Ann Rheum Dis 2013;0:1 8

Κιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα 80 70 60 62,6 14 ε εβδνκάδα 64,8 CT-P13 INF ASSERT 70,5 72,4 30 ε εβδνκάδα 61,2 50 40 41,7 45,9 51,8 47,4 47 30 20 10 0 ASAS 20 ASAS 40 ASAS 20 ASAS 40

Αζθάιεηα 70 60 64,8 63,9 50 40 30 20 10 3,9 4,9 0 πλνιηθέο TEAES CT-P13 Αληηδξαζεηο έγρπζεο INFX

πκπεξάζκαηα Ιζνδπλακία Φαξκαθνθηλεηηθήο (AUC, C max,ss ) Ιζνδύλακε απάληεζε απνηειεζκαηηθόηεηαο Καιά αλεθηό Παξόκνηα πνζνζηά ΑΔ θαη αλνζνγνληθόηεηαο

D.-Y. Chen. Journal of the Chinese Medical Association 74 (2011) 544e551

Πξνβιεκαηηζκνί

Απνδνρή Remsima/Inflectra (έσο 1 ν 2014) Ηκεξνκελία ΡΑ Α ΦΑ ΝC πνc ΔΚ πδκ Φ South Korea 2012 + + + + + + Philippines 2013 + + + + + + + + Colombia 2013 + + + + + + + + Chile 2013 + + Kazakhstan 2013 + + Canada 2014 + + + + EU 2013 + + + + + + + + Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ Πξνζερώο: Mexico, Brazil, Russia, Australia, Jordan Τπνβνιή θαθέινπ ζε >100 ρώξεο (Celltrion Press Release)

Γηαζέζηκα θιηληθά δεδνκέλα ΡΑ Α ΦΑ Φ Ν Crohn EK N C παηδ ΔΚ παηδ INFLIXIMAB CT-P13

Ρεπκαηνεηδήο Αξζξίηηδα Αγθπινπνηεηηθή πνλδπιαξζξίηηδα Φσξηαζηθή αξζξίηηδα Νόζνο Crohn (Δλειίθσλ) Νόζνο Crohn (Παηδηθή) πλνιηθή εκπεηξία: Remicade vs CT-P13 Αζζελείο REMICADE (infliximab) CT-P13 (sb infliximab) Αξηζκόο κειεηώλ 1-34 Αξηζκόο κειεηώλ 35,36 Αζζελείο Φάζε I/II Φάζε III/IV Φάζε I Φάζε III 3,293 5 6 302 1 385 1 1 125 1 311 3 1393 4 3 133 1 1 Διθώδεο θνιίηηο 647 1 3 Διθώδεο θνιίηηο (Παηδηθή) 60 1 Φσξίαζε 2,496 1 4 ύλνιν 8,718 35 427 2

Δπαγσγηθή ηδηόηεηα? Infliximab = αληη TnF κε απνδεδεηγκέλε απνηειεζκαηηθόηεηα ΡΑ A Crohn EK Φ ΦΑ CT-P13 = αληη TnF απνδεδεηγκέλα απνηειεζκαηηθόο ζηε ΡΑ Α? To CT-P13 είλαη απνηειεζκαηηθό θαη ζε Crohn EK Φ ΦΑ

Δίλαη ζσζηή ε επέθηαζε ησλ δεδνκέλσλ αζθάιεηαο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο από κηα έλδεημε ζε άιιε? Lee H. The AAPS Journal, Vol. 16, No. 1, January 2014 7 νο 2012: KFDA απνδνρή CT-P13 (Remsima, Celltrion) 9 νο 2013: ΔΜΑ απνδνρή CT-P13 (Remsima, Celltrion) Crohn Μία θαη κόλε κειέηε ηζνδπλακίαο ζε αζζελείο κε ΡΑ EK Μία κειέηε θαξκαθνθηλεηηθήο ζε αζζελείο κε Α Φ ΦΑ KFDA: επέθηαζε ελδείμεσλ απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη αζθάιεηαο αλ: Δπαίζζεην θιηληθό κνληέιν έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ηθαλό λα αληρλεύζεη πηζαλέο δηαθνξέο sb vs ob + Οη θιηληθά ζρεηηθνί ΜνΑ θαη/ή νη εκπιεθόκελνη ππνδνρείο είλαη νη ίδηνη ζηηο δηαθνξεηηθέο ελδείμεηο + Έρεη πξνζδηνξηζηεί επαθξηβώο ην πξνθίι αζθάιεηαο θαη αλνζνγνληθόηεηαο ηνπ sb

Lee H. The AAPS Journal, Vol. 16, No. 1, January 2014

Η ζηαηηζηηθή είλαη ζαλ ην κπηθίλη..όηη απνθαιύπηεη είλαη ελδηαθέξνλ Όκσο όηη θξύβεη είλαη δσηηθό..

Lee H. The AAPS Journal, Vol. 16, No. 1, January 2014 Δίλαη ε ΡΑ έλα επαίζζεην θιηληθό κνληέιν? Μηθξέο δηαθνξέο ζηελ απνηειεζκαηηθόηεηα κεηαμύ ζεξαπείαο θαη εηθνληθνύ δπζρέξεηα αλάδεημεο δηαθνξάο bo vs bs Έζησ θιηληθά ζεκαληηθή Γ bo vs bs = 20% Αλ ε plc adjusted efficacy ηνπ bo είλαη κεγάιε πρ =50% ηόηε Γ bo vs bs = 20% = 10 εύθνια αληρλεύζηκε Αλ plc adj. Effic. bo = 5 ηόηε Γ bo vs bs = 20% = 1 Γηα ηελ αλίρλεπζε ηέηνηαο κηθξήο δηαθνξάο κε επαξθή ηζρύ απαηηείηαη ηεξάζηηνο αξηζκόο αζζελώλ νπόηε ράλεηαη ε επαηζζεζία.

Ο αληαγσληζκόο ηνπ TnFa γίλεηαη κε ηνλ ίδην κεραληζκό ζ όιεο ηηο απνδεθηέο ελδείμεηο ηνπ Infliximab? Lee H. The AAPS Journal, Vol. 16, No. 1, January 2014 Ο ΜνΑ είλαη πνιπζύλζεηνο θαη κεξηθώο απνζαθεληζκέλνο Crohn INF (+) ETN (-) RA INF (+) ETN (+) Crohn INF απόπησζε θιεγκνλσδώλ θπηηάξσλ όρη ζηε RA Μπνξεί λα ππάξρνπλ δηαθνξέο ζηνλ MoA ηνπ INF θαη CT-P13 Άξα θαη δηαθνξέο ζηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ΑΔο ζε άιιεο ελδείμεηο

Lee H. The AAPS Journal, Vol. 16, No. 1, January 2014 Τπάξρεη επαξθήο πξνζδηνξηζκόο αζθάιεηαο θαη αληηγνληθόηεηαο ηνπ CT-P13? ADA ή αλνζνγνληθόηεηα ζεκαληηθά Διάρηζηε κεηαβνιή ζε EPO ζαλαηεθόξα απιαζηηθή αλαηκία INF ζε Crohn: νη ADA (+) 2,9 x αληηδξάζεηο έγρπζεο Μειέηεο αλνζνγνληθόηεηαο ζηνλ πςειόηεξνπ θηλδύλνπ πιεζπζκό? Αλνζνγνληθόηεηα Crohn 61%, Φ 20-51%, ΡΑ ~ 10% (ΜΣΥ?) επαγσγή? Ο ιηγόηεξν επαίζζεηνο πιεζπζκόο γηα ηελ αλάδεημε δηαθνξάο ζηελ αλνζνγνληθόηεηα Ίζσο δελ είλαη δόθηκν λα επεθηαζεί ζηηο άιιεο ελδείμεηο

Total Sharp scores ζηελ έλαξμε PLANETRA: Αθηηλνινγηθή εμέιημε PLANETRA 120 100 80 82 79 ATTRACT 71 67 76 104,6 103,6 60 40 20 0 Θεξαπεπηηθή νκάδα MTX MTX + 3 mg/kg IFX q8w MTX + 3 mg/kg IFX q4w MTX + 10 mg/kg IFX q8w MTX + 10 mg/kg IFX q4w MTX + CT- MTX+ IFX P13 3 mg/kg 3 mg/kg q8w q8w Μεηαβνιή από ηελ έλαξμε ηελ 54 ε εβδνκάδα 7.0 1.3 1.6 0.2-0.7 8.5 8.0 Yoo D, et al. EULAR 2013 OP0068; Lipsky PE, et al. N Engl J Med 2000; Smolen JS et al, Arthritis Res Ther 2011

PLANET: Καηαλνκή αζζελώλ θαηά ρώξα Υώξα, πλνιηθόο αξηζκόο (CT-P13/INFX %) Μεμηθό, 26 (9/17, 10.4%) Πνξηνγαιίαl, 2 (2/0, 0.8%) Ληζνπαλία 15 (9/6, 6%) Πνισλία, 82 (41/41, 32.8%) Ιζπαλία, 8 (5/3, 3.2%) Οπθξαλία, 53 (25/28, 21.2%) Βνπιγαξία, 13 (5/8, 5.2%) Κνξέα, 28 (16/12, 11.2%) Κνινκβία, 4 (2/2, 1.6%) Υηιή, 19 (11/8, 7.6%)

Απηόκαηε ππνθαηάζηαζε θαη αληαιιαμηκόηεηα

Πξνβιεκαηηκνί θαη εξσηεκαηηθά Γεδνκέλν: Σν κνξηαθό κέγεζνο, ε ζύλζεηε δηαδηθαζία παξαζθεπήο θαη ε πνιύπινθε δνκή ησλ ob, έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηελ ζρεδόλ αδύλαηε απόιπηε αληηγξαθή ηνπο. Λνγηθή: Γηαθνξεηηθή θαξκαθνθηλεηηθή, απνηειεζκαηηθόηεηα, αζθάιεηα, αλνζνγνληθόηεηα. Παξαηήξεζε 1: Γηαθνξεηηθά ob θαη sb πνπ ζηνρεύνπλ ην ίδην κόξην δελ έρνπλ ηαπηόζεκε απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ηνμηθόηεηα αθόκε θαη ζηελ ίδηα λόζν Παξαηήξεζε 2: Έλαο βηνινγηθόο απνηειεζκαηηθόο ζηε ΡΑ δελ είλαη πάληα απνηειεζκαηηθόο ζηηο ΦΝΔ θέςε: Έλα sb πνπ απνδεηθλύεηαη απνηειεζκαηηθό θαη αζθαιέο γηα κηα λόζν, κπνξεί λα κελ είλαη ζε άιιε πνπ ην ob είλαη. ηαηηζηηθή: Λόγσ ηνπ κηθξνύ κεγέζνπο δηαθνξάο ζηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα απαηηείηαη κεγάινο αξηζκόο ζπκκεηερόλησλ αζζελώλ ζηηο κειέηεο

Αλάγθεο πνπ πξνθύπηνπλ από ηνπο πξνβιεκαηηζκνύο θαη ηα καζήκαηα Σ άθνπζεο αληηπξόεδξε? ηελή ζπκκόξθσζε κε ηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο απνδνρήο θαη ρξήζεο Μειέηεο γηα όια ηα λενεκθαληδόκελα βηννκνεηδή Η πξαγκαηηθόηεηα ζ απνδεηρζεί ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε ΑΡΑ ρξεηαδόκαζηε δπλαηά θαη αμηόπηζηα Registries