Η ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 30mg ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ: Η ΕΜΠΕΙΡΙΑ 4 ΕΛΛΗΝΙΚΩΝ ΚΕΝΤΡΩΝ

Η ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 30mg ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ: Η ΕΜΠΕΙΡΙΑ 4 ΕΛΛΗΝΙΚΩΝ ΚΕΝΤΡΩΝ ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ, ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑIΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΩΝ ΑΓΩΓΗΣ (LDL CHOL <70/100mg/dl) ΜΕΙΩΣΗ LDL CHOL 50%

ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: ATORVA 40mg/d ROSUVA 20-40mg/d

Ισοδύναμες δόσεις στατινών όσον αφορά την ελάττωση της LDL χοληστερόλης Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

5 mg 20 mg 10 mg 40 mg 80 mg 30 mg

Atorvastatin Reduces LDL-C Significantly Across the Dose Range Mean Reduction from Baseline (%) 0 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 80 mg -10-20 -30-40 -50-60 -38% LDL-C -44% LDL-C -47% LDL-C -50% LDL-C -55% LDL-C 40 mg does may be considered in patients needing a greater than 45% reduction in LDL. atorvastatin 40 mg is not an approved starting dose in all countries 80 mg is not approved in all countries Pooled average results from 2 multi-center, placebo-controlled, dose-response studies in patients with primary hypercholesterolemia 1. Nawrocki JW, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678-682. 2. Schrott H, et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 1998; 3(2):119-124. 9

ΤΕΜΝΟΜΕΝΑ ΔΙΣΚΙΑ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ SANDOZ

ΠΟΛΥΚΕΝΤΡΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣΥΓΚΡΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ATORVA 30mg vs ATORVA 40mg/d ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Ιωάννινα: Αθήνα: Αθήνα: Θεσσαλονίκη: ΕΛΙΣΑΦ (ΛΥΜΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ-ΧΡ. ΡΙΖΟΣ) ΤΕΝΤΟΛΟΥΡΗΣ ΜΠΙΛΙΑΝΟΥ ΚΩΤΣΗΣ

Κέντρα Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Τζάνειο, Πειραιάς Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, ΓΝ Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό», Αθήνα

Σχεδιασμός Ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Ατορβαστατίνη 30 mg/day (n=70) Ατορβαστατίνη 40 mg/day (n=71) Παρακολούθηση για 3 μήνες και στη συνέχεια έλεγχος προ και μετά θεραπείας σχετικά με: 1. Μεταβολές του λιπιδαιμικού προφίλ 2. Μεταβολές του μεταβολισμού των υδατανθράκων 3. Σύγκριση προφίλ ασφάλειας 4. Σύγκριση συμμόρφωσης με τη θεραπεία

Δημογραφικά Characteristics Atorvastatin 30 mg/day Atorvastatin 40 mg/day p N (females/males) 33/37 33/38 NS Age (years) 54 ± 13 57 ± 13 NS Body mass index (kg/m 2 ) 29.6 ± 5.4 28.6 ± 5.4 NS Hypertension (%) 42.4 53.8 NS Type 2 diabetes mellitus (%) 23.7 25.6 NS Smoking status (%) Never 66.1 53.8 NS Current 22.0 30.8 NS Former 11.9 15.4 NS

Μεταβολικοί παράμετροι (Ι) Total cholesterol (mg/dl) A30 Group A40 Group Triglycerides (mg/dl) A30 Group A40 Group HDL-C (mg/dl) A30 Group A40 Group LDL-C (mg/dl) A30 Group A40 Group Non-HDL-C(mg/dL) A30 Group A40 Group Baseline* 3 months* Percentage change 251 ± 38 268 ± 37 125 (93-178) 147 (120-201) 52 ± 14 51 ± 12 170 ± 37 182 ± 35 186 ± 39 198 ± 48 171 ± 24 176 ± 27 101 (83-133) 111 (78-158) 50 ± 15 49 ± 10 98 ± 21 102 ± 25 124 ± 25 128 ± 31-31.5% -34.5% -19.3% -24.5% -3.7% -3.3% -42.1% -44.1% -33.3% -35.4% A30: Atorvastatin 30 mg/day, A40: Atorvastatin 40 mg/day *Values are expressed as mean SD [except for triglycerides and Lp(a) that are expressed as median (interquartile range)] p<0.001 vs. baseline p=ns for all comparisons between groups

0% H ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 30mg ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 40mg ΣΤΟ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΔTCHOL ΔTRG ΔHDL-C ΔLDL-C -10% -3,7% -3,3% -20% -30% -40% -50% -31,5% -19,3% -24,5% -34,5% Ατορβαστατίνη 30 mg Ατορβαστατίνη 40 mg -42,1% -44,1%

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΩΝ ΤΙΜΩΝ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ (1) ATORVA 30 ATORVA 40 LDL CHOL -42.1% -44.1% p= NS Αποτελέσματα συμβατά με τον κανόνα του 6 Διπλασιασμός της δόσης μείωση LDL CHOL κατά 6%

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΩΝ ΤΙΜΩΝ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ (2) ATORVA 30 ATORVA 40 TRG -19.3% (αρχικά επίπεδα 125mg/dl) -24.5% (αρχικά επίπεδα 147mg/dl) p=ns Αποτελέσματα συμβατά με τα δεδομένα της βιβλιογραφίας Η μείωση των TRG από τις στατίνες εξαρτάται από το ΦΑΡΜΑΚΟ-ΤΑ ΑΡΧΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ-ΤΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΩΝ ΤΙΜΩΝ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ (3) ATORVA 30 ATORVA 40 HDL CHOL -3.7% -3.3% p=ns Οι υψηλές δόσεις στατινών (ATORVA) μπορεί να προκαλέσουν μικρές χωρίς σημασία μειώσεις της HDL CHOL

A30: Atorvastatin 30 mg/day, A40: Atorvastatin 40 mg/day *Values are expressed as mean SD [except for triglycerides and Lp(a) that are expressed as median (interquartile range)] p<0.001 vs. baseline p=ns for all comparisons between groups Μεταβολικοί παράμετροι (ΙΙ) Baseline* 3 months* Percentage change Apolipoprotein AI (mg/dl) A30 Group A40 Group 154 ± 25 153 ±24 161 ± 35 154 ± 8 +3.9% +0.3% Apolipoprotein B (mg/dl) A30 Group 124 ± 30 A40 Group 135 ± 20 Lipoprotein (a) (mg/dl) A30 Group A40 Group Glucose (mg/dl) A30 Group A40 Group 11 (5-18) 10 (5-15) 105 ± 30 105 ± 33 74 ± 13 75 ± 34 11 (6-19) 10 (6-19) 106 ± 24 107 ± 20-40.2% -44.3% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0%

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΩΝ ΤΙΜΩΝ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ (4) ATORVA 30 ATORVA 40 Apo B -40.2% -44.3% p=ns Apo B: ο αριθμός των αθηρωγόνων σωματιδίων

Μεταβολισμός υδατανθράκων 12% 10% 10,2% 8% 6% 6,4% 4% 2% 0% HOMA-IR Atorvastatin 30 mg/day 0,2% 0,4% HbA1c Atorvastatin 40 mg/day

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΩΝ ΤΙΜΩΝ ΤΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ (1) ATORVA 30 ATORVA 40 HOMA index +16.4% +10.2% p=ns (δείκτης αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης) Ευρήματα συμβατά με τη βιβλιογραφία: δοσοεξαρτώμενη δυσμενής επίδραση των στατινών στην ομοιοστασία των υδατανθράκων (αντίσταση στην ινσουλίνη)

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΩΝ ΤΙΜΩΝ ΤΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ (2) ATORVA 30 ATORVA 40 HβΑ 1c +0.2% +0.4%

ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (μυαλγίες, δυσανεξία στους υδατάνθρακες)

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ Intensive statin treatment vs moderate intensity statin treatment: OR for new onset DM 1.12 JAMA 2011

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ ATORVA 20: No change in carbohydrate metabolism parameters ATORVA 40: glucose, HOMA (p<0.05) New onset DM (12 months): 1 vs 8 (2.6% vs 20.5%) Diabetol Metab Syndr Obes, 2017

Προφίλ ασφάλειας Serum creatinine (mg/dl) A30 Group A40 Group AST (IU/L) A30 Group A40 Group ALT (IU/L) A30 Group A40 Group γgt (IU/L) A30 Group A40 Group ALP (IU/L) A30 Group A40 Group CK (IU/L) A30 Group A40 Group Symptoms of myalgia (%) A30 Group A40 Group Baseline* 0.8 ± 0.1 0.9 ± 0.2 20 ± 7 22 ± 10 25 ± 11 26 ± 12 24 (17-44) 20 (15-31) 71 ± 18 67 ± 23 107 ± 57 108 ± 62 3 months* 0.8 ± 0.1 0.9 ± 0.2 24 ± 9 24 ± 9 28 ± 11 26 ± 9 20 (15-38) 21 (16-38) 72 ± 21 73 ± 34 121 ± 56 119 ± 66 0.0% 1.4%

HIGH INTENSITY STATIN THERAPY INCIDENSE OR ADVERSE EVENTS (O.D. 1.44 p<0.001) INCIDENSE OR ADVERSE EVENTS REQUIRING DISCONTINUATION OF THERAPY (O.D. 1.28, p<0.001) Clin Ther 2007;29: 253

HIGH INTENSITY STATIN THERAPY LOWER COMPLIANCE (compared with low or modest intensity statin treatment)

ΔΙΛΗΜΜΑ ΕΠΙΘΕΤΙΚΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Μικρότερη δόση στατίνης + Ezetimibe vs Πολύ υψηλή δόση στατίνης

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 30 mg 1) 30 δισκία 2) Χαμηλό κόστος (4.29 ) μηνιαίας συμμετοχής 3) Τεμνόμενα δισκία 4) Μοναδική μορφή 5) Καλύτερη συμμόρφωση;

ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΩ ΤΗΝ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 30 mg 1) Εξαρχής σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που χρειάζονται αποτελεσματική μείωση της LDL-CHOL κοντά στο 50% 2) Στην τιτλοποίηση από ατορβαστατίνη 10 mg ή ισοδύναμη στατίνη

ΔΙΣΚΙΑ ATORVA 30mg/d ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ: Μείωση LDL CHOL 50% Μικρότερη δόση λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Μικρό κόστος αγωγής Περιορισμός της αυθαιρεσίας εξωιατρικών παρεμβάσεων

ΜΕΛΕΤΗ JUPITER

Αλγόριθμος συνιστώμενων εργαστηριακών εξετάσεων για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της θεραπείας των ασθενών με δυσλιπιδαιμία Διάγνωση: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός σπειραματικής διήθησης, αλκαλική φωσφατάση, AST, ALT, CK, TSH, Γενική ούρων 4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της φαρμακευτικής θεραπείας: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες) 6-12 μήνες μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της φαρμακευτικής θεραπείας: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες) Κάθε 12 μήνες σε ασθενείς που έχουν πετύχει τους θεραπευτικούς στόχους: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες), TSH Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΑΡΧΙΚΑ ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Ατορβαστατίνη 30 mg/day Ατορβαστατίνη 40 mg/day p N (Γυναίκες/Άνδρες) 61 (24/37) 80 (36/44) NS Ηλικία (έτη) 54 ± 13 57 ± 13 NS Δείκτης μάζας σώματος (kg/m 2 ) 29.6 ± 5.4 28.6 ± 5.4 NS Υπέρταση (%) 42.4 53.8 NS Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (%) 23.7 25.6 NS Μη καπνιστές 66.1 53.8 NS Κάπνισμα(%) Ενεργοί Καπνιστές 22.0 30.8 NS Πρώην καπνιστές 11.9 15.4 NS

H ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 30mg ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 40mg ΣΕ ΑΛΛΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥΣ Percentage change p between groups Apolipoprotein AI (mg/dl) Atorvastatin 30 mg Atorvastatin 40 mg +3.9% +0.3% NS Apolipoprotein B (mg/dl) Atorvastatin 30 mg Atorvastatin 40 mg -40.2% -44.3% NS Lipoprotein (a) (mg/dl) Atorvastatin 30 mg Atorvastatin 40 mg 0.0% 0.0% NS Glucose (mg/dl) Atorvastatin 30 mg Atorvastatin 40 mg 0.0% 0.0% NS

H ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 30mg ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 40mg ΣΕ ΑΛΛΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥΣ Percentage change p between groups Apolipoprotein AI (mg/dl) Atorvastatin 30 mg Atorvastatin 40 mg +3.9% +0.3% NS Apolipoprotein B (mg/dl) Atorvastatin 30 mg Atorvastatin 40 mg -40.2% -44.3% NS Lipoprotein (a) (mg/dl) Atorvastatin 30 mg Atorvastatin 40 mg 0.0% 0.0% NS Glucose (mg/dl) Atorvastatin 30 mg Atorvastatin 40 mg 0.0% 0.0% NS

H ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 30mg ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 40mg ΣΤΟΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 10,2% 6,4% HOMA-IR Atorvastatin 30 mg/day 0,2% 0,4% HbA1c Atorvastatin 40 mg/day

STATINS AND PCSK9 Οι στατίνες PCSK9 μείωση της αποτελεσματικότητας των στατινών PLACEBO: no change ATORVA 10: μη σημαντική αύξηση ATORVA 20: +35% (p=0.002) Clin Drug Invest 2013;33: 877