Αγόρι με πορεγκεφαλικές κύστεις εγκεφάλου και ευμεγέθη επιδερμοειδή κύστη σπληνός

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 1 Αγόρι με πορεγκεφαλικές κύστεις εγκεφάλου και ευμεγέθη επιδερμοειδή κύστη σπληνός Αθηνά Βέρβερη Δημήτριος Ζαφειρίου Μαρίνα Οικονόμου Εισαγωγή Οι πορεγκεφαλικές κύστεις αποτελούν περιοχές εστιακής εγκεφαλομαλακίας, που εμφανίζονται ως ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες κυστικές αλλοιώσεις, περιέχουν υγρό και συνήθως επικοινωνούν με τις πλάγιες κοιλίες. Οφείλονται σε προσβολή της εγκεφαλικής ουσίας κατά την προγεννητική ή νεογνική περίοδο και σχετίζονται συχνότερα με αγγειακά αίτια. Επιπλέον, υπάρχουν αναφορές οικογενούς πορεγκεφαλίας που οφείλεται σε διαταραχή του κολλαγόνου τύπου IV και, πιο συγκεκριμένα, σε μεταλλάξεις του γονιδίου COL4A1, που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα (1). Περιγράφεται αγόρι ηλικίας 7 ετών με πολλαπλές πορεγκεφαλικές κύστεις εγκεφάλου και απουσία οικογενειακού ιστορικού. Η πορεγκεφαλία αποδόθηκε σε περιγεννητικό έμφρακτο, για το οποίο και εντοπίστηκαν στη συνέχεια πολλαπλοί προδιαθεσικοί παράγοντες. Περιγραφή περίπτωσης Αγόρι ηλικίας 7 ετών διακομίστηκε στην Α Παιδιατρική Κλινική από τη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Παίδων, όπου νοσηλεύτηκε επί 5ημέρου, λόγω status epilepticus και αμφοτερόπλευρου πνευμοθώρακα. Η παρούσα νόσος ξεκίνησε 6 ημέρες πριν την εισαγωγή, οπότε ο ασθενής προσκομίστηκε σε Περιφερικό Νοσοκομείο, λόγω γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών διάρκειας >30 λεπτών. Το αγόρι διασωληνώθηκε, ενώ λίγα λεπτά αργότερα εμφάνισε

ΑΘΗΝΑ ΒΕΡΒΕΡΗ, ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΖΑΦΕΙΡΙΟΥ, ΜΑΡΙΝΑ ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ αναπνευστική δυσχέρεια και υποδόριο εμφύσημα τραχήλου. Διενεργήθηκε επείγουσα αξονική τομογραφία (CT) εγκεφάλου και θώρακα. Η πρώτη ανέδειξε πολλαπλές πορεγκεφαλικές κύστεις αμφοτερόπλευρα με συνοδή διεύρυνση της 3ης και των πλαγίων κοιλιών, ενώ η δεύτερη παρουσίασε αμφοτερόπλευρο πνευμοθώρακα, πνευμομεσοθωράκιο και πνευμοοπισθοπεριτόναιο. Επιπλέον, σε χαμηλότερες τομές της CT θώρακα φάνηκε τυχαία μία ευμεγέθης κύστη στο σπλήνα του ασθενούς. Τοποθετήθηκε σωλήνας Büllau αμφοτερόπλευρα και το αγόρι διακομίστηκε στη ΜΕΘ του Ιπποκρατείου. Ο ασθενής, που ήταν πλήρως ανεμβολίαστος, αποτελεί το 2ο από 4 παιδιά φαινοτυπικά υγιών, μη συγγενών μεταξύ τους γονέων, ενώ το περιγεννητικό ιστορικό αναφέρεται ελεύθερο με διάρκεια κύησης 40 εβδομάδων. Από το ατομικό ιστορικό αναφέρεται επεισόδιο σπασμών σε ηλικία 1-2 μηνών, χωρίς, δυστυχώς, να παρέχονται περαιτέρω πληροφορίες από τους γονείς. Έκτοτε, ο ασθενής βρισκόταν σε αγωγή με υδαντοΐνη. Αναφέρεται ότι το αγόρι περπάτησε σε ηλικία 2 ετών, ενώ δεν παρακολουθούσε κανονικό ή ειδικό σχολείο (εξαιτίας οικογενειακών λόγων). Κατά την παραμονή του στη ΜΕΘ, ο ασθενής παρέμεινε αιμοδυναμικά σταθερός, αποσωληνώθηκε ομαλά και κλείστηκαν οι σωλήνες Büllau. Κατά τη διακομιδή του στην παιδιατρική κλινική το αγόρι βρισκόταν σε καλή γενική κατάσταση με φυσιολογική επικοινωνία και σίτιση. Κλινικά, εμφάνιζε φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα, ψηλαφητή μάζα στο αριστερό υποχόνδριο και ήπια πυραμιδική συνδρομή κυρίως δεξιά. Υποβλήθηκε σε αιματολογικό και βιοχημικό εργαστηριακό έλεγχο, βυθοσκόπηση και ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, που δεν ανέδειξαν παθολογικά ευρήματα. Οι ακτινογραφίες θώρακα έδειξαν υποχώρηση του πνευμοθώρακα, οπότε και αφαιρέθηκαν οι σωλήνες Büllau, ενώ έγινε διακοπή της αγωγής με υδαντοΐνη και αντικατάστασή της με λεβετιρακετάμη, στην οποία ο ασθενής ανταποκρίθηκε πλήρως. Ακολούθησε η διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας (MRI) εγκεφάλου (εικόνα 1), η οποία ανέδειξε πολλαπλές πορεγκεφαλικές κύστεις κυρίως αριστερά, πιθανώς συνέπεια περιγεννητικού αγγειακού εγκεφαλικού εμφράκτου (ΑΕΕ). Ο ασθενής υποβλήθηκε στον εργαστηριακό και απεικονιστικό έλεγχο που προβλέπεται σε περιπτώσεις ΑΕΕ [μαγνητική αγγειογραφία εγκεφάλου, υπερηχογράφημα καρδιάς, βασικό έλεγχο πηκτικού μηχανισμού και επίπεδα παραγόντων vwf, F VIII, F IX, προσδιορισμό ομοκυστεΐνης, φυλλικού οξέος, βιταμίνης Β12, χοληστερίνης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεΐνης [a], αναζήτηση αντιφωσφολιπιδικών και αντι-β2gpi αντισωμάτων, αναζήτηση μεταλλάξεων στο γονίδιο του παράγοντα V Leiden, της προθρομβίνης και της ρεδουκτάσης του μεθυλοτετραϋδροφυλλικού οξέως 8

ΑΓΟΡΙ ΜΕ ΠΟΡΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΚΥΣΤΕΙΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΚΑΙ ΕΥΜΕΓΕΘΗ ΕΠΙΔΕΡΜΟΕΙΔΗ ΚΥΣΤΗ... (MTHFR), έλεγχο για αντίσταση στην πρωτεΐνη C και για ανεπάρκεια των πρωτεϊνών C, S, αντιθρομβίνης ΙΙΙ, συμπαράγοντα ηπαρίνης ΙΙ και πλασμινογόνου, test δρεπάνωσης και αναζήτηση πιθανών λοιμώξεων]. Ο έλεγχος ανέδειξε αυξημένη λιποπρωτεΐνη [a] (102.1 mg/dl με φυσιολογικές τιμές <30 mg/dl), διπλή ετεροζυγωτία για τις μεταλλάξεις C677T και A1298C του γονιδίου MTHFR και οριακά αυξημένη ομοκυστεΐνη (10.2 μmol/l με φυσιολογικές τιμές 3-10 μmol/l). Με δεδομένους τρεις προδιαθεσικούς παράγοντες για ΑΕΕ και παρά τις φυσιολογικές τιμές φυλλικού οξέος, ο ασθενής τέθηκε σε προφυλακτική αγωγή με φυλλικό οξύ 1 mg ημερησίως. Εικόνα 1. MRI εγκεφάλου: πολλαπλές κύστεις κυρίως στο αριστερό ημισφαίριο με έλξη-διεύρυνση όλης της αριστερής πλάγιας κοιλίας. 9

ΑΘΗΝΑ ΒΕΡΒΕΡΗ, ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΖΑΦΕΙΡΙΟΥ, ΜΑΡΙΝΑ ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ Όσον αφορά το μόρφωμα στο σπλήνα (που τυχαία είχε αναδείξει η CT θώρακα), διενεργήθηκε υπερηχογράφημα και MRI κοιλίας (εικόνα 2), που έδειξαν ευμεγέθη κύστη διαστάσεων 7.5x7.2 cm, πιθανώς επιδερμοειδή, χωρίς άλλα παθολογικά ευρήματα. Ακολούθησε σπινθηρογράφημα ήπατος-σπληνός με 99mTc-κολλοειδές, στο οποίο το αγόρι εμφάνιζε ελάχιστο λειτουργικό σπληνικό ιστό. Έτσι, έγινε έναρξη εμβολιασμών και ακολούθησε σπληνεκτομή. Η παθολογοανατομική εξέταση του σπληνός επιβεβαίωσε την ακτινολογική διάγνωση της επιδερμοειδούς κύστης. Λίγες ημέρες αργότερα, ο ασθενής εμφάνισε -την αναμενόμενη μετά από σπληνεκτομή- θρομβοκυττάρωση (PLT>106 k/μl), οπότε και τέθηκε σε αγωγή με ασπιρίνη 5 mg/kg ημερησίως. Επιπλέον, έγινε έναρξη χημειοπροφύλαξης με πενικιλλίνη, ενώ εντάχθηκε σε πρόγραμμα εμβολιασμών. Εικόνα 2. MRI κοιλίας: ευμέγεθες κυστικό πολυλοβωτό μόρφωμα σπληνός διαμέτρου 7.5 cm με διαφραγμάτια εντός αυτού. 10

ΑΓΟΡΙ ΜΕ ΠΟΡΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΚΥΣΤΕΙΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΚΑΙ ΕΥΜΕΓΕΘΗ ΕΠΙΔΕΡΜΟΕΙΔΗ ΚΥΣΤΗ... Συζήτηση Τα περιγεννητικά ΑΕΕ ορίζονται ως ομάδα ετερογενών καταστάσεων με εστιακή διαταραχή της αιματικής ροής στον εγκέφαλο, εξαιτίας αρτηριακής ή φλεβικής θρόμβωσης/εμβολής (ισχαιμικά) ή ρήξης ενδοκράνιου φυσιολογικού/ανώμαλου αγγείου (αιμορραγικά), που συμβαίνει από την 20η εβδομάδα κύησης έως και την 28η ημέρας ζωής. Τα επεισόδια που εμφανίζονται μετά την 28η ημέρα ανήκουν στα ΑΕΕ της παιδικής ηλικίας (2, 3). Η συχνότητα των περιγεννητικών ΑΕΕ υπολογίζεται σε 1/4000 τελειόμηνα νεογνά, ενώ έχουν συσχετιστεί με ποικίλους προδιαθεσικούς παράγοντες, όπως υπερπηκτικές καταστάσεις της μητέρας ή του εμβρύου/νεογνού και διαταραχές του πλακούντα. Στον πίνακα 1 φαίνονται αναλυτικά οι παράγοντες που έχουν συσχετιστεί με περιγεννητικό ΑΕΕ (4). Κατά τη νεογνική ηλικία, η κλινική εικόνα των περιγεννητικών ΑΕΕ περιλαμβάνει σημεία νεογνικής εγκεφαλοπάθειας, όπως σπασμοί, λήθαργος, υποτονία, δυσκολίες κατά τη σίτιση και άπνοιες. Στη βρεφική ηλικία εμφανίζονται εστιακές κινητικές διαταραχές, καθυστέρηση στα αναπτυξιακά ορόσημα και σπασμοί. Η διάγνωση τίθεται συνηθέστερα κατά τον 1ο χρόνο ζωής. Σε περιπτώσεις καθυστερημένης διάγνωσης, απαιτείται η ύπαρξη ιδιαίτερων νευροαπεικονιστικών ευρημάτων, που κατατάσσουν τη βλάβη στην περιγεννητική περίοδο (πχ. πορεγκεφαλία), καθώς και ανάλογο ιστορικό με πρώιμη εμφάνιση συμπτωμάτων και απουσία σημείων οξείας βλάβης στη μετέπειτα ζωή του ασθενούς (4). Όσον αφορά την έκβαση των ασθενών με περιγεννητικό ΑΕΕ, αυτή εξαρτάται κυρίως από την εντόπιση και την έκταση της πρωτοπαθούς βλάβης και περιλαμβάνει κινητικές διαταραχές (συνηθέστερα ημιπληγία) και/ή νοητικές διαταραχές σε ποσοστό 57%, φυσιολογική έκβαση σε ποσοστό 40% και θάνατο κατά τη διάρκεια του επεισοδίου σε ποσοστό 3% (5). Η πιθανότητα εμφάνισης 2ου θρομβοεμβολικού επεισοδίου μετά από περιγεννητικό αρτηριακό ΑΕΕ υπολογίζεται σε 3.3% και είναι αρκετά χαμηλότερη σε σχέση με τα ΑΕΕ της παιδικής ηλικίας. Μάλιστα, η πλειοψηφία (71%) των ασθενών με 2ο επεισόδιο εμφανίζει προθρομβωτικές διαταραχές, ενώ αναφέρεται ότι δε λάμβανε προφυλακτική αγωγή κατά την υποτροπή (6). Μεταανάλυση μελετών σχετικά με την επίδραση της θρομβοφιλίας στην εμφάνιση περιγεννητικού ή παιδικού ΑΕΕ, ανέδειξε ισχυρότατη συσχέτιση των επεισοδίων κυρίως με την έλλειψη αντιθρομβίνης, αλλά και με την ανεπάρκεια πρωτεΐνης C και S, με μεταλλάξεις των γονιδίων του παράγοντα Leiden και της προ- 11

ΑΘΗΝΑ ΒΕΡΒΕΡΗ, ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΖΑΦΕΙΡΙΟΥ, ΜΑΡΙΝΑ ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ θρομβίνης, καθώς και του γονιδίου MTHFR, με την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων και, τέλος, με την αύξηση της λιποπρωτεΐνης [a] (7). Στο συγκεκριμένο ασθενή εντοπίστηκε συνδυασμός προδιαθεσικών παραγόντων με σημαντική αύξηση της λιποπρωτεΐνης [a], διπλή ετεροζυγωτία MTHFR και οριακά αυξημένη ομοκυστεΐνη. Το ένζυμο MTHFR εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη, ενώ το φυλλικό οξύ και οι βιταμίνες Β6 και Β12 αποτελούν συμπαράγοντες στην ίδια μεταβολική οδό. Η μετάλλαξη C677T του γονιδίου ανευρίσκεται (σε ομοζυγωτία ή ετεροζυγωτία) σε ποσοστό 0.4-53% του παγκόσμιου πληθυσμού (8), ενώ η συχνότητά της φτάνει το 35.3% στον ελληνικό πληθυσμό (9). Η διπλή ετεροζυγωτία C677T/ Α1298C, που εμφάνιζε και ο συγκεκριμένος ασθενής, απαντάται στο 15% και 20% του καναδικού και ολλανδικού πληθυσμού αντιστοίχως και σχετίζεται με μείωση της δράσης του ενζύμου και εμφάνιση ήπιας ομοκυστεΐναιμίας, που, όμως, επιτείνεται σε περιπτώσεις ελαττωμένης πρόσληψης φυλλικού οξέος (8). Όσον αφορά τη συσχέτιση με περιγεννητικό ΑΕΕ, η ομοζυγωτία MTHFR αναφέρεται σε ποσοστό 13% των ασθενών, ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά για την αύξηση της ομοκυστεΐνης και της λιποπρωτεΐνης [a] είναι 19% και 30%. Μάλιστα, οι παραπάνω παράγοντες μόνοι τους ή σε συνδυασμό μεταξύ τους φαίνονται να σχετίζονται με την πιθανότητα εμφάνισης 2ου επεισοδίου στον ίδιο ασθενή (6). Αν και δεν υπάρχουν ακόμη σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με την αναγκαιότητα, αλλά και την καταλληλότερη προφυλακτική αγωγή σε ασθενείς με περιγεννητικό ΑΕΕ, υπάρχουν ενδείξεις ότι η μακροχρόνια χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους, βαρφαρίνης ή ασπιρίνης, ανάλογα με τον τύπο του εμφράκτου και τους συνοδούς προδιαθεσικούς παράγοντες, μπορεί να προφυλάσσει από την εμφάνιση νέου επεισοδίου. Επιπλέον, σε ασθενείς με μεταλλάξεις MTHFR συστήνεται η χορήγηση φυλλικού οξέος ή/και βιταμίνης Β12, προκειμένου να ομαλοποιηθούν τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης (10). Ο ασθενής που περιγράφεται, πέρα από τις προθρομβωτικές διαταραχές που εντοπίστηκαν κατά τη διερεύνηση του ΑΕΕ, εμφάνισε επιπλέον θρομβοκυττάρωση (μετά τη σπληνεκτομή), η οποία θεωρήθηκε πρόσθετος προδιαθεσικός παράγοντας. Λόγω της συνύπαρξης πολλαπλών παραγόντων, το αγόρι τέθηκε σε διπλή αγωγή με φυλλικό οξύ και ασπιρίνη, ενώ έχει προγραμματιστεί έλεγχος για τα υπόλοιπα παιδιά της οικογένειας, καθώς και για τους γονείς. Όσον αφορά την επιδερμοειδή κύστη σπληνός, πραγματοποιήθηκε εκτενής αναζήτηση στη βιβλιογραφία για πιθανή συσχέ- 12

ΑΓΟΡΙ ΜΕ ΠΟΡΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΚΥΣΤΕΙΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΚΑΙ ΕΥΜΕΓΕΘΗ ΕΠΙΔΕΡΜΟΕΙΔΗ ΚΥΣΤΗ... τισή της με την πορεγκεφαλία ή με το περιγεννητικό ΑΕΕ. Καθώς, όμως, δε βρέθηκε οποιοσδήποτε κοινός παθογενετικός μηχανισμός των δύο καταστάσεων, η συνύπαρξή τους στον ίδιο ασθενή θεωρήθηκε τυχαία. Πίνακας 1. Παράγοντες που έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση περιγεννητικού ΑΕΕ (4). Διαταραχές από τη μητέρα προεκλαμψία θεραπείες υπογονιμότητας χοριοαμνιονίτιδα αυτοάνοσες διαταραχές παρατεταμένη ρήξη εμβρυικών υμένων διαταραχές πήξης σύνδρομο μετάγγισης διδύμου προς δίδυμο χρήση κοκαΐνης κ.α. Διαταραχές του πλακούντα θρόμβωση πλακούντα αποκόλληση πλακούντα λοίμωξη πλακούντα χοριοαγγείωμα πλακούντα κ.α. Διαταραχές του εμβρύου/νεογνού περιγεννητική ασφυξία ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης πολυκυτταραιμία διάχυτη ενδαγγειακή πήξη αγγειακές δυσπλασίες διαταραχές πήξης καρδιολογικές διαταραχές συγγενής καρδιοπάθεια ανοικτός αρτηριακός πόρος κ.α. Άλλα αίτια καθετηριασμός τραύμα αφυδάτωση κ.α. λοιμώδη αίτα μηνιγγίτιδα συστηματική λοίμωξη προθρομβωτικές διαταραχές μετάλλαξη Leiden παράγοντα V ανεπάρκεια πρωτεΐνης C και S υπερομοκυστεΐναιμία κ.α. Βιβλιογραφία 1. van der Knaap MS, Smit LM, Barkhof F, Pijnenburg YA, Zweegman S, Niessen HW, et al. Neonatal porencephaly and adult stroke related to mutations in collagen IV A1. Ann Neurol. 2006 Mar;59(3):504-11. 2. Raju TN, Nelson KB, Ferriero D, Lynch JK. Ischemic perinatal stroke: summary of a workshop sponsored by the National Institute 13

ΑΘΗΝΑ ΒΕΡΒΕΡΗ, ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΖΑΦΕΙΡΙΟΥ, ΜΑΡΙΝΑ ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ of Child Health and Human Development and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Pediatrics. 2007 Sep;120(3):609-16. 3. Govaert P, Ramenghi L, Taal R, de Vries L, Deveber G. Diagnosis of perinatal stroke I: definitions, differential diagnosis and registration. Acta Paediatr. 2009 Oct;98(10):1556-67. 4. Lynch JK. Epidemiology and classification of perinatal stroke. Semin Fetal Neonatal Med. 2009 Oct;14(5):245-9. 5. Lynch JK, Nelson KB. Epidemiology of perinatal stroke. Curr Opin Pediatr. 2001 Dec;13(6):499-505. 6. Kurnik K, Kosch A, Strater R, Schobess R, Heller C, Nowak-Gottl U. Recurrent thromboembolism in infants and children suffering from symptomatic neonatal arterial stroke: a prospective follow-up study. Stroke. 2003 Dec;34(12):2887-92. 7. Kenet G, Lutkhoff LK, Albisetti M, Bernard T, Bonduel M, Brandao L, et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. Apr 27;121(16):1838-47. 8. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2000 May 1;151(9):862-77. 9. Antoniadi T, Hatzis T, Kroupis C, Economou-Petersen E, Petersen MB. Prevalence of factor V Leiden, prothrombin G20210A, and MTHFR C677T mutations in a Greek population of blood donors. Am J Hematol. 1999 Aug;61(4):265-7. 10. Roach ES, Golomb MR, Adams R, Biller J, Daniels S, Deveber G, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke. 2008 Sep;39(9):2644-91. 14