35. ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ

35. ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ ΟΡΙΣΜΟΙ Θυρεοτοξίκωση είναι η κλινική και βιοχημική κατάσταση που οφείλεται στην εκσεσημασμένη παραγωγή και έκθεση στις θυρεοειδικές ορμόνες κάθε αιτιολογίας. Αντίθετα, υπερθυρεοειδισμός είναι η θυρεοτοξίκωση που οφείλεται στην υπερλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα. Η Νόσος του Graves είναι αυτοάνοσο νόσημα που χαρακτηρίζεται από την παρουσία κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων και αυτοδραστικών Τ-λεμφοκυττάρων κατά αυτοαντιγόνων του αδένα. Τα κύρια αυτοαντιγόνα του αδένα είναι η θυρεοσφαιρίνη (thyroglobulin, TG), η θυρεοειδική υπεροξειδάση (thyroid peroxidase, TPO) και ο υποδοχέας της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (thyroid stimulating hormone receptor, TSH-R). Ο υπερθυρεοειδισμός στη νόσο Graves οφείλεται στα αυτοαντισώματα έναντι του TSH-R. Η θυρεοτοξική κρίση (thyroid storm) χαρακτηρίζεται από την σοβαρή, οξεία παρόξυνση των σημείων και συμπτωμάτων του υπερθυρεοειδισμού. Ο υποθυρεοειδισμός προκαλείται από την ανεπαρκή παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών. Η θυρεοειδίτιδα της λοχείας είναι η αυτοάνοση φλεγμονή του θυρεοειδούς που παρουσιάζεται ως πρωτοεμφανιζόμενος, ανώδυνος υποθυρεοειδισμός, παροδική θυρεοτοξίκωση, ή θυρεοτοξίκωση που ακολουθείται από υποθυρεοειδισμό μέσα σε ένα χρόνο μετά τον τοκετό. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΗΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ Ο Πίνακας 1 απεικονίζει πώς οι δοκιμασίες της θυρεοειδικής λειτουργίας μεταβάλλονται στην κύηση, καθώς και σε υπερ- και υποθυρεοειδικές καταστάσεις. Η συγκέντρωση της θυρεοδεσμευτικής σφαιρίνης (TBG) αυξάνεται στην κύηση, λόγω της αυξημένης, οιστρογονικά επαγόμενης βιοσύνθεσής της και της μειωμένης ηπατικής της κάθαρσης. Οι δοκιμασίες που μεταβάλλονται στην κύηση είναι εκείνες που επηρεάζονται από την TBG. Οι δοκιμασίες αυτές περιλαμβάνουν την ολική θυροξίνη (Τ 4 ), την ολική τριιωδοθυρονίνη (Τ 3 ) και τη πρόσληψη ραδιενεργού Τ 3 (RT 3 U): Πίνακας 1: Μεταβολές της θυρεοειδικής λειτουργίας στη φυσιολογική κύηση και σε θυρεοειδική νόσο. Κύηση TSH FT 4 FT 3 T 4 T 3 RT 3 U Υπερθυρεοειδισμός / Υποθυρεοειδισμός / Συνήθως και ειδικά στο 1ο τρίμηνο, υπάρχει μια παροδική αύξηση των ελεύθερων κλασμάτων FT4 και FΤΙ (Δείκτης ελεύθερης θυροξίνης), πιθανόν λόγω της χοριακής γονοδοτροπίνης, αλλά η αύξηση αυτή δεν ξεπερνά τις φυσιολογικές, εκτός κύησης τιμές. Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 145

ΜΑΙΕΥΤΙΚΑ Τα επίπεδα του ιωδίου του πλάσματος μειώνονται στην κύηση, λόγω αυξημένης πρόσληψής του από το αναπτυσσόμενο έμβρυο και της αυξημένης νεφρικής του κάθαρσης από την έγκυο. Αυτή η μεταβολή προκαλεί αύξηση του μεγέθους του θυρεοειδούς στο 15 % των εγκύων. ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΕΜΒΡΥΟ Ο θυρεοειδής αδένας του εμβρύου ξεκινά να συγκεντρώνει ιώδιο στις 10 12 εβδομάδες της κύησης και να ελέγχεται από την υποφυσιακή TSH στις 20 εβδομάδες. Τα εμβρυϊκά επίπεδα των TSH, TBG, FT 4 και FT 3 στο πλάσμα, αυξάνουν στη διάρκεια της κύησης, φτάνοντας τα επίπεδα των ενηλίκων στις 36 εβδομάδες. Η TSH δεν περνά τον πλακούντα, και μόνο μικρές ποσότητες T 4 και Τ 3 τον διασχίζουν. Επίσης, η υποθαλαμική TRH, το ιώδιο και οι ανοσοσφαιρίνες TSH-R περνούν, καθώς και τα παράγωγα της θειουρίας, προπυλθυουρακίλη PTU (Prothuril ) και μεθιμαζόλη (Unimazole ). ΥΠΕΡΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Ο υπερθυρεοειδισμός αφορά το 0,2 % των κυήσεων, και το 95 % των περιπτώσεων αυτών έχει αυτοάνοση αιτιολογία (Νόσος Graves). Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει: Ευερεθιστότητα Τρόμο Ταχυσφυγμία / αίσθημα παλμών Συχνές κενώσεις Εφιδρώσεις Δυσανεξία στη ζέστη Απώλεια βάρους Βρογχοκήλη Αϋπνία Υπέρταση Ειδικά συμπτώματα της νόσου του Graves είναι η οφθαλμοπάθεια και η δερματοπάθεια (μυξοίδημα). Η πλημμελώς θεραπευθείσα θυρεοτοξίκωση της εγκύου συσχετίζεται με υψηλό κίνδυνο πρόωρου τοκετού, σοβαρής προεκλαμψίας και καρδιακής ανεπάρκειας. Παρά το γεγονός ότι ο μη θεραπευθείς υπερθυρεοειδισμός έχει σχετιστεί με αποβολές, δεν υπάρχουν συμπαγείς αποδείξεις που να στηρίζουν αυτή την υπόθεση. ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΣΤΟ ΕΜΒΡΥΟ ΚΑΙ ΣΤΟ ΝΕΟΓΝΟ Πλημμελώς θεραπευθείς υπερθυρεοειδισμός σχετίζεται με ιατρογενή πρόωρο τοκετό, χαμηλό βάρος γέννησης και πιθανώς εμβρυϊκή απώλεια. Οι συνέπειες της νόσου του Graves αφορούν τόσο τη νόσο αυτή καθαυτή, όσο και τη θεραπεία με χορήγηση παραγώγων της θειουρίας. Η εμβρυϊκή θυρεοτοξίκωση είναι πολύ πιθανή σε γυναίκες με νόσο Graves. Δεδομένου ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της θυρεοειδικής δυσλειτουργίας στις γυναίκες με νόσο Graves οφείλεται σε αντισώματα που περνούν τον πλακούντα, υπάρχει ο κίνδυνος ανάπτυξης αυτοάνοσου υπο- ή υπερ-θυρεοειδισμού στο νεογνό. Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 146

35. ΘΕΡΕΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου Ι, έχουν 5 8% πιθανότητα να αναπτύξουν υποθυρεοειδική νόσο αυτοάνοσης αιτιολογίας και 25 % πιθανότητα να αναπτύξουν θυρεοειδική δυσλειτουργία της λοχείας. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει: Κόπωση Δυσκοιλιότητα Δυσανεξία στο ψυχρό Μυϊκές κράμπες Τριχόπτωση Ξηρό δέρμα Παρατεταμένα τενόντια αντανακλαστικά Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα Αν αφεθεί χωρίς θεραπεία, ο υποθυρεοειδισμός οδηγεί σε μυξοίδημα και μυξοιδηματικό κώμα. Είναι ασύνηθες να εμφανίζεται προχωρημένος υποθυρεοειδισμός στην κύηση. Ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός χαρακτηρίζεται από αυξημένη TSH με φυσιολογικό FTI σε ασυμπτωματικές γυναίκες. Ο υποθυρεοειδισμός που μένει χωρίς θεραπεία συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας, αλλά δεν είναι τεκμηριωμένο ότι αυτό ισχύει και για την υποκλινική μορφή. ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΣΤΟ ΕΜΒΡΥΟ ΚΑΙ ΣΤΟ ΝΕΟΓΝΟ Τα νεογνά μητέρων με πλημμελώς θεραπευθέντα υποθυρεοειδισμό παρουσιάζουν υψηλή επίπτωση χαμηλού βάρους γέννησης (LBW). Αυτό οφείλεται σε ιατρογενή πρόωρο τοκετό, προεκλαμψία ή αποκόλληση πλακούντα. Νεογνά γυναικών με ιωδοπενικό υποθυρεοειδισμό, βρίσκονται σε κίνδυνο για συγγενή κρετινισμό (καθυστέρηση ανάπτυξης, νοητική υστέρηση και άλλα νευροψυχολογικά ελλείμματα). Σε ιωδοπενικούς πληθυσμούς, θεραπεία με ιώδιο στο 1ο και 2ο τρίμηνο, μειώνει δραστικά την πιθανότητα της επίπτωσης του κρετινισμού. Ο συγγενής υποθυρεοειδισμός που δεν θεραπεύεται οδηγεί επίσης σε κρετινισμό. Η συχνότητα του συγγενούς υποθυρεοειδισμού είναι 1:4000 νεογνά. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Το κυριότερο σημείο στη διερεύνηση της θυρεοειδικής λειτουργίας είναι ο προσδιορισμός της TSH, που σήμερα γίνεται με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων. Έτσι η TSH συστήνεται ως η αρχική δοκιμασία πληθυσμιακού ελέγχου. Το ελεύθερο και βιολογικά δραστικό συστατικό δεν μεταβάλλεται σε καταστάσεις που επηρεάζουν την TBG, όπως είναι η κύηση. Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 147

ΜΑΙΕΥΤΙΚΑ Σε έγκυο γυναίκα με υποψία υπερ- ή υποθυρεοειδισμού, πρέπει να μετρώνται τα: TSH FT 4 ή FTI Ο προσδιορισμός της FT 3 πρέπει να γίνεται μόνο σε εγκύους με θυρεοτοξίκωση με μειωμένη TSH και φυσιολογική FT 4. Αυξημένη FT 3 δείχνει T 3 τοξίκωση, η οποία μπορεί να συμβεί πριν την ανάπτυξη υπερπαραγωγής FT 4. Σε θυρεοειδοπάθειες αυτοάνοσης αιτιολογίας, διάφορες εξετάσεις περιλαμβάνουν TSH-R αντισώματα, τα οποία μπορεί να είναι διεγερτικά (TSI) ή ανασταλτικά (TBII) και αντιμικροσωμιακά αντισώματα. Η χρησιμότητά τους ωστόσο στην κύηση είναι υπό συζήτηση. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΕΡΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ Ο υπερθυρεοειδισμός στην κύηση θεραπεύεται με τη χορήγηση παραγώγων της θειουρίας, προπυλθυουρακίλης PTU (Prothuril ) και μεθιμαζόλης (Unimazole ), τα οποία μειώνουν τη βιοσύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών. Η προπυλθυουρακίλη επιπλέον μειώνει την περιφερική μετατροπή της Τ 4 σε Τ 3 και ως εκ τούτου ενδέχεται να έχει ταχύτερη δράση από τη μεθιμαζόλη. Η χρήση των φαρμάκων αυτών φαίνεται ότι δεν έχει διαφορά στην επίδρασή τους στο έμβρυο (ανάλογες τιμές TSH και FT 4 σε δείγματα αίματος από τον ομφάλιο λώρο). Επίσης δεν φαίνεται ότι υπάρχει συσχέτιση με τη δόση χορήγησης και τις τιμές αυτές. Η θεραπεία με τα παράγωγα της θειουρίας σε νόσο του Graves, ενδέχεται να καταπιέσει τη θυρεοειδική λειτουργία του εμβρύου. Ωστόσο η επίδραση αυτή είναι παροδική και σπάνια απαιτεί θεραπεία. Η εμβρυϊκή βρογχοκήλη επίσης έχει συσχετιστεί με τη θεραπεία της μητέρας για νόσο του Graves, πιθανότατα λόγω εμβρυϊκού υποθυρεοειδισμού εξαιτίας των φαρμάκων που περνούν τον πλακούντα. Η εμβρυϊκή θυρεοτοξίκωση από μητρικά αντισώματα είναι σπάνια, αλλά όλα τα έμβρυα εγκύων με νόσο του Graves πρέπει να παρακολουθούνται για διαταραχές της ανάπτυξης και του καρδιακού τους ρυθμού. Σε κάθε περίπτωση θυρεοειδικής νόσου της μητέρας, υπάρχει κίνδυνος θυρεοειδικής δυσλειτουργίας του εμβρύου και του νεογνού, και ως εκ τούτου πρέπει να ενημερώνεται έγκαιρα ο παιδίατρος που αναλαμβάνει τα νεογνά αυτά. Γυναίκες που λαμβάνουν τα παράγωγα της θειουρίας μπορούν να θηλάσουν, δεδομένου ότι μικρή μόνο ποσότητα των φαρμάκων περνά στο μητρικό γάλα. Ο στόχος της θεραπείας αυτής είναι να διατηρείται η FT 4 / FTI στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα, χρησιμοποιώντας τη μικρότερη δυνατή δόση φαρμάκου για την αποφυγή της εμβρυϊκής έκθεσης. Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 148

35. ΘΕΡΕΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Με την έναρξη της θεραπείας πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα των FT 4 / FTI κάθε 2-4 εβδομάδες. Σε περισσότερο από το 90% των εγκύων που λαμβάνουν αυτή τη θεραπεία, βελτίωση παρατηρείται 2-4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΤΗΣ ΘΕΙΟΥΡΙΑΣ: Ακοκκιοκυτταραιμία (0,1 0,4%) Θρομβοπενία Ηπατίτιδα Αγγειίτιδα Ελάσσονα συμπτώματα: Εξάνθημα, πυρετός, αρθρίτιδα, ναυτία, ανορεξία, αγευσία, ανοσμία (< 5%) Β-αναστολείς χρησιμοποιούνται για την βελτίωση των συμπτωμάτων της θυρεοτοξίκωσης μέχρι τα παράγωγα της θειουρίας μειώσουν τα επίπεδα των ορμονών. Κυριότερος εκπρόσωπος: η Προπρανολόλη (Inderal ). Θυρεοειδεκτομή επιφυλάσσεται σε γυναίκες που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική θεραπεία. Το Ιώδιο 131 αντενδείκνυται στην κύηση, γιατί καταστρέφει τον εμβρυϊκό θυρεοειδή (κυρίως μετά την 10 η εβδομάδα). Έτσι γυναίκες που έχουν λάβει Ι 131 πρέπει να αποφύγουν την κύηση για 4 τουλάχιστον μήνες. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ Η θεραπεία του υποθυρεοειδισμού στην κύηση είναι ίδια με εκείνη που γίνεται και εκτός κύησης. Γίνεται με τη χορήγηση λεβοθυροξίνης (Thyrohormone, T4 ) σε δόσεις τέτοιες που να εξασφαλίζονται φυσιολογικά επίπεδα TSH. Συνήθως απαιτούνται 4 εβδομάδες για την επίτευξη αυτού του στόχου. Συνεπώς η θεραπεία αυτή πρέπει να ρυθμίζεται ανά 4 εβδομάδες, μέχρι να σταθεροποιηθεί η TSH. ΘΥΡΕΟΤΟΞΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ Αποτελεί επείγουσα κατάσταση που χαρακτηρίζεται από ακραία υπερμεταβολικά φαινόμενα. Αφορά μόνο το 1% των γυναικών με υπερθυρεοειδισμό, αλλά έχει υψηλό κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Η θυρεοτοξική κρίση διαγιγνώσκεται από συνδυασμό συμπτωμάτων (Πίνακας 1): Πίνακας 1: Κλινική εικόνα θυρεοτοξικής κρίσης. Πυρετός Ταχυκαρδία Ανησυχία Σύγχυση Ναυτία/έμετοι Διάρροια Καρδιακές αρρυθμίες Σπασμοί Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 149

ΜΑΙΕΥΤΙΚΑ Συχνά πυροδοτείται από γεγονότα όπως λοιμώξεις, χειρουργικές επεμβάσεις, τραύμα, τοκετό και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές όπως καταπληξία και κώμα. Όταν υπάρχει η υποψία για θυρεοτοξική κρίση, πρέπει να προσδιοριστούν τα επίπεδα των FT 4, FT 3 και TSH, όμως η θεραπεία πρέπει να ξεκινά άμεσα (Πίνακας 2): Πίνακας 2: Θεραπεία θυρεοτοξικής κρίσης στην κύηση. 1. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΥΓΡΩΝ 2. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΕΡΠΥΡΕΞΙΑΣ 3. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΟΞΥΓΟΝΟΥ 4. ΠΡΟΠΥΛΘΥΟΥΡΑΚΙΛΗ - PTU (Prothuril ) Αρχικά 300 mg Ρ.Ο. κάθε 4 6 ώρες για 3 5 ημέρες Στη συνέχεια 150 mg P.O. κάθε 6 ώρες Αν η χορήγηση από το στόμα δεν είναι δυνατή: Υπόθετα Μεθιμαζόλης (Unimazole ): 30-40 mg κάθε 8 ώρες 5. ΔΙΑΛΥΜΑ ΙΩΔΙΟΥΧΟΥ ΚΑΛΙΟΥ (Lugol ) Έναρξη 1 2 ώρες μετά τη χορήγηση PTU 8 σταγόνες Ρ.Ο. κάθε 6 ώρες 6. ΔΕΞΑΜΕΘΑΖΟΝΗ (Oradexon ): 12 mg / 24h ή ΥΔΡΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ (Solu-Cortef ): 300 mg / 24h ή ΜΕΘΥΛΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ (Solu-Medrol ): 60 mg / 24h 7. ΠΡΟΠΡΑΝΟΛΟΛΗ (Inderal ) 40 mg P.O. κάθε 4 6 ώρες ή 1 2 mg IV κάθε 5 λεπτά μέχρι 6 mg και στη συνέχεια 1 10 mg IV κάθε 4 ώρες 8. ΦΑΙΝΟΒΑΡΒΙΤΑΛΗ (Gardenal ) 30 60 mg P.O. κάθε 6 8 ώρες Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 150