Τ Μ Η Μ Α Μ Σ Κ Α Ι Μ Υ Ε Λ Ι Κ Η Σ Α Ν Ε Π Α Ρ Κ Ε Ι Α Σ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝ ΡΟΜΑ

Τ Μ Η Μ Α Μ Σ Κ Α Ι Μ Υ Ε Λ Ι Κ Η Σ Α Ν Ε Π Α Ρ Κ Ε Ι Α Σ Τ Μ Η Μ Α Μ Σ Κ Α Ι Μ Υ Ε Λ Ι Κ Η Σ Α Ν Ε Π Α Ρ Κ Ε Ι Α Σ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝ ΡΟΜΑ (Κατευθυντριες οδηγίες για ταξιν μηση, πρ γνωση και θεραπεία) 2009

Τ Μ Η Μ Α Μ Σ Κ Α Ι Μ Υ Ε Λ Ι Κ Η Σ Α Ν Ε Π Α Ρ Κ Ε Ι Α Σ ΑΝΤΙ ΠΡΟΛΟΓΟΥ Πιστε ουμε τι το παρ ν φυλλάδιο θα αποτελέσει ένα χρσιμο εργαλείο για τον νεαρ ειδικευ μενο αλλά και ειδικευμένο αιματολ γο, σαν πρώτη πηγ αναφοράς, στη καθ'ημέρα κλινικά πράξη. εν περιέχει εκτεταμένη θεωρία, δι τι δεν είναι αυτ ς ο σκοπ ς του. Εάν θελσει να διαβάσει κανείς περισσ τερα μπορεί να ανατρέξει στα κλασσικά αιματολογικά βιβλία τρέχουσα βιβλιογραφία. Θέλουμε να αποτελέσει ένα χρσιμο βοθημα στο γραφείο, ταν εξετάζουμε κάποιο ασθεν και θέλουμε να θυμηθο με κάποια ταξιν μηση οδηγία για τρέχουσα θεραπεία ανταπ κριση σ'αυτ. Η Ε του Τμματος Μ Σ Θανάσης Γαλαν πουλος Ελένη Παπαδάκη Αργ ρης Συμεωνίδης Βασιλικ Παππά Βασιλικ Κυριαζ 1

A. T A Ξ Ι Ν Ο Μ Η Σ Η - Π Ρ Ο Γ Ν Σ Η A. TAΞΙΝΟΜΗΣΗ - ΠΡΟΓΝ ΣΗ A. TAΞΙΝΟΜΗΣΗ - ΠΡΟΓΝ ΣΗ Πίνακας 1. Η κατά FAB ταξιν μηση Μ Σ Τ πος Ποσοστ βλαστών στο περ.αίμα (%) Ποσοστ βλαστών στο μυελ (%) ακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (%) Απ λυτος αριθμ ς μονοπυρνων στο περ.αίμα Παρουσία ραβδίων Auer στο μυελ Ανθεκτικ αναιμία (RA) <1 <5 <15 _ Οχι Ανθεκτικ αναιμία με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (RARS) <1 <5 >15 _ Οχι Ανθεκτικ αναιμία με περίσσεια βλαστών (RAEB) >5 5-20 Οχι Ανθεκτικ αναιμία με περίσσεια βλαστών σε μετατροπ (RAEB-T) <5 21-30 Ναι χι Χρονία μυελομονοκυτταρικ λευχαιμία (CMML) <5 <20 _ >1x 10 9 / L Οχι 2

A. T A Ξ Ι Ν Ο Μ Η Σ Η - Π Ρ Ο Γ Ν Σ Η A. TAΞΙΝΟΜΗΣΗ - ΠΡΟΓΝ ΣΗ Πίνακας 2. Η κατά WHO ταξιν μηση (2001) Τ πος ΑΙΜΑ ΜΥΕΛΟΣ Ανθεκτικ αναιμία (RA) Ανθεκτικ αναιμία με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (RARS) Aνθεκτικ αναιμία με πολυγραμμικ δυσπλασία (RCMD) Aνθεκτικ αναιμία με πολυγραμμικ δυσπλασία και δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (RCMD-RS) Aνθεκτικ αναιμία με περίσσεια βλαστών-1 (RAEB-1) Aνθεκτικ αναιμία με περίσσεια βλαστών-2 (RAEB-2) Αταξιν μητο Μ Σ (MDS-U) Μ Σ με del (5q) Αναιμία Αναιμία Κυτταροπενίες ( διγραμμικ πανκυτταροπενία) <1x 10 9 /L μονοκ τταρα Κυτταροπενίες ( διγραμμικ πανκυτταροπενία) <1x 10 9 /L μονοκ τταρα Κυτταροπενίες Βλάστες <5% <1x 10 9 /L μονοκ τταρα Κυτταροπενίες Βλάστες 5-19 % Ραβδία Αuer ± <1x 10 9 /L μονοκ τταρα Κυτταροπενίες χι βλάστες χι Ραβδία Auer Αναιμία Βλάστες <5% Αιμοπετάλια φυσ. ηυξημένα υσπλασία ερυθράς σειράς μ νο Βλάστες <5% ακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες <15% υσπλασία ερυθράς σειράς μ νο ακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες 15% Βλάστες <5% υσπλασία ( 10% ) διγραμμικ τριγραμμικ Βλάστες <5% ακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες <15% υσπλασία ( 10% ) διγραμμικ τριγραμμικ Βλάστες <5% Σιδηροβλάστες 15% υσπλασία μονογραμμικ πολυγραμμικ Βλάστες 5-9% υσπλασία μονογραμμικ πολυγραμμικ Βλάστες 10-19% υσπλασία μονογραμμικ Βλάστες <5% Οχι ραβδία Αuer Mεγακαρυοκ τταρα φυσ. ηυξημένα (ελαττωμένη λ βωση), <5% Βλάστες, χι ραβδία Αuer, del (5q) Βιβλιογραφία Vardiman J et al. Blood 2002;1 00:2292-2302 3

A. T A Ξ Ι Ν Ο Μ Η Σ Η - Π Ρ Ο Γ Ν Σ Η A. TAΞΙΝΟΜΗΣΗ - ΠΡΟΓΝ ΣΗ Πίνακας 3. ιεθνές Προγνωστικ Σ στημα (IPSS) για τα Μ Σ 1 Προγνωστικ παράμετρος Βαθμ ς (score) 0 0.5 1.0 1.5 1.5 Βλάστες μυελο (%) <5 5-10 - 11-20 21-30 Καρυ τυπος (*) Καλ ς Ενδιάμεσος Κακ ς Κυτταροπενίες(**) 0-1 2-3 Ομάδα κινδ νου Βαθμ ς (score) Xαμηλο 0 Ενδιάμεσου-1 0.5-1.0 Ενδιάμεσου-2 1.5-2.0 Υψηλο > 2.5 (*) Kαλ ς= φυσιολογικ ς, -Υ, del(5q), del(20q) Kακ ς= σ νθετες καρυοτυπικές ανωμαλίες ανωμαλίες του χρωμ. 7 Ενδιάμεσος= άλλες ανωμαλίες (**) Ουδετερ φιλα <1800/μL, Αιμοσφαιρίνη <10 g/dl, Αιμοπετάλια <100.000/μL 4

A. T A Ξ Ι Ν Ο Μ Η Σ Η - Π Ρ Ο Γ Ν Σ Η A. TAΞΙΝΟΜΗΣΗ - ΠΡΟΓΝ ΣΗ Πίνακας 4. Κατηγορία κινδ νου και συσχέτιση με επιβίωση και εξέλιξη προς ΟΜΛ 1 Κατηγορία κινδ νου IPSS score ιάμεση επιβίωση (έτη) χωρίς θεραπεία 25% εξέλιξη προς ΟΜΛ χωρίς θεραπεία Xαμηλο 0 5.7 9.4 Ενδιάμεσου-1 1.5-1 3.5 3.3 Ενδιάμεσου-2 1.5-2 1.1 1.1 Υψηλο 2.5 0.4 0.2 Βιβλιογραφία: 1. Greenberg P et al. Blood 1997; 89:2079 Πίνακας 5. WPSS (WHO Classification-Based Prognostic Scoring System for MDS) 2 Παράμετρος 0 1 2 3 Κατηγορία κατά WHO RA, RARS, 5q- RCMD, RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 Καρυ τυπος* Καλ ς Ενδιάμεσος Κακ ς - Ανάγκη Μετάγγισης Όχι Regular - - Σημείωση: Ομάδα κινδ νου: very low (score: 0), low (score: 1), intermediate (score: 2), high (score: 3 to 4), and very high (score: 5-6). Abbreviations: MDS, myelodysplastic syndrome; RA, refractory anemia; RARS, refractory anemia with ringed sideroblasts; 5q-, myelodysplastic syndrome with isolated del(5q) and marrow blasts less than 5%; RCMD, refractory cytopenia with multilineage dysplasia; RCMD-RS, refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ringed sideroblasts; RAEB-1, refractory anemia with excess of blasts-1; RAEB-2, refractory anemia with excess of blasts-2. *Καρυ τυπος: καλ ς: φυσιολογικ ς, -Y, del(5q), del(20q); κακ ς: σ νθετες (καρυοτυπικές ανωμαλίες), chromosome 7 anomalies; ενδιάμεσος: άλλες ανωμαλίες. RBC transfusion dependency: τουλάχιστον μία μετάγγιση κάθε 8 εβδομάδες για περίοδο 4 μηνών Ομάδα κινδ νου Very low Low Intermediate High Very high Βαθμ ς 0 1 2 3-4 5-6 ιάμεση επιβίωση (μνες) 103 72 40 21 12 Βιβλιογραφία 2. Μalcovati L et al. JCO 2007; 25:3503 5

A. T A Ξ Ι Ν Ο Μ Η Σ Η - Π Ρ Ο Γ Ν Σ Η A. TAΞΙΝΟΜΗΣΗ - ΠΡΟΓΝ ΣΗ Πίνακας 6. Προταθείσα νέα ταξιν μηση Μ Σ κατά WHO (2008) Disease Blood findings Bone marrow findings Refractory cytopenias with unilineage dysplasia (RCUD) Refractory anaemia (RA); Refractory neutropenia (RN); Refractory thrombocytopenia (RT) Refractory anaemia with ring sideroblasts (RARS) Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) Refractory anaemia with excess blasts-1 (RAEB-1) Refractory anaemia with excess blasts-2 (RAEB-2) Myelodysplastic syndrome unclassified (MDS-U) MDS associated with isolated del (5q) Unicytopenia or bicytopenia 1. No or rare blasts (<1%) 2 Anaemia No blasts Cytopenia (s) No or rare blasts (<1%) 2 No Auer rods <1x10 9 / L monocytes Cytopenia(s) <5% blasts 2 No Auer rods <1x10 9 / L monocytes Cytopenia 5-19 % blasts Auer rods ± 3 <1x10 9 / L monocytes Cytopenia(s) 1% blasts 2 Anaemia Usually normal or increased platelet count No or rare blasts (<1%) Unilineage dysplasia : 10% of the cells in one myeloid lineage <5% blasts <15% of the erythroid precursors are ring sideroblasts 15 % of erythroid precursors are ring sideroblasts Erythroid dysplasia only <5% blasts Dysplasia in 10% of the cells in two or more myeloid lineages (neutrophil and/or erythroid precursors and/or megakaryocytes) <5 % blasts in marrow No Auer rods ± 15% ring sideroblasts Unilineage or multilineage dysplasia 5-9% blasts 2 No Auer rods Unilineage or multilineage dysplasia 10-19% blasts Auer rods ± 3 Unequivocal dysplasia in less than 10 % of cells in one or more myeloid cell lines when accompanied by a cytogenetic abnormality considered as presumptive evidence for a diagnosis of MDS <5% blasts 2 Normal to increased megakaryocytes with hypolobated nuclei <5% blasts Isolated del(5q) cytogenetic abnormality No Auer rods 1. Bicytopenia may occasionally be observed. Cases with pancytopenia should be classified as MDS-U. 2. If the marrow myeloblast percentage is <5% but there are 2-4% myeloblasts in the blood, the diagnostic classification is RAEB 1. Cases of RCUD and RCMD with 1% myeloblasts in blood should be classified as MDS. U. 3. Cases with Auer rods and <5% myeloblasts in the blood and <10% in the marrow should be classified as RAEB 2. Βιβλιογραφία Swerdlow SH et al. (Eds): IARC: Lyon 2008 Σ σταση: Για τη ταξιν μηση και πρ γνωση να χρησιμοποιείται η WHO ταξιν μηση 2008 και ΙPSS 6

A. T A Ξ Ι Ν Ο Μ Η Σ Η - Π Ρ Ο Γ Ν Σ Η A. TAΞΙΝΟΜΗΣΗ - ΠΡΟΓΝ ΣΗ Πίνακας 7. Προταθείσα ταξιν μηση WHO 2008 των Μ Σ/ΜΥΣ ( ΜDS/MPN) Disease Blood findings Bone marrow findings Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) Peripheral blood monocytosis > 1x10 9 /L No BCR/ABL-1 fusion gene <20% blasts Dysplasia in one or more myeloid lineage * <20% blasts. Blasts include myeloblasts, monoblasts and promonocytes. No rearrangement of PDGFRA or PDGFRB Atypical chronic myeloid leukemia, BCR-ABL1 negative (acml) Leukocytosis, Neutrophilia Neutrophylic dysplasia Neutrophil precursors 10% of leukocytes Blasts <20% No BCR-ABL1 fusion gene No rearrangement of PDGFRA or PDGFRB Minimal basophilia Monocytes<10% of leukocytes Neutrophil dysplasia with or without other dysplastic lineages <20% blasts Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) Myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MDS/MPN) Peripheral blood monocytosis > 1x10 9 /L <20% blasts Usually WBC >10x10 9 /L < 20% blasts Mixed MDS and MPN features No prior diagnosis of MDS or MPN No history of recent growth factor or cytotoxic therapy to explain MDS or MPN features No BCR-ABL1 fusion gene or rearrangements of PDGFRA or PDGFRB <20% blasts. Blasts include myeloblasts, monoblasts and promonocytes Mixed MDS and MPN features <20% blasts Refractory anaemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis (RARS-T) (provisional entity) Persistent thrombocytosis >450x10 9 /L Anemia BCR-ABL1 negative Cases with t(3;3)(q21;q26), inv(3) (q21q26) and isolated del (5q) are exluded Morphologic features of RARS; 15% of erythroid precursors are ringed sideroblasts Abnormal megakaryocytes similar to those observed in BCR-ABL1 negative MPN * If myelodysplasia is minimal or absent, CMML can still be diagnosed if the other requirements are met and there is an acquired clonal cytogenetic or molecular genetic abnormality present in the hematopoietic cells, or the monocytosis has persisted for at least 3 months and all other causes of monocytosis have been excluded. Provisional entity. In WHO classification from 2002 the cut-off for platelet count was 600 x 10 9 /L. In the WHO 2008 classification the cut-off value is 450 x 10 9 /L, to be in line with the classification of essential thrombocythemia. Around 50% of cases with RARS-T carry the JAK2 mutation, but this is not a diagnostic criterion. 7

Β. Μ Σ Χ Α Μ Η Λ Ο Υ Κ Α Ι Υ Ψ Η Λ Ο Υ Κ Ι Ν Υ Ν Ο Υ Β. Μ Σ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΑΙ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ Β. Μ Σ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΑΙ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ Στη καθ' ημέρα κλινικ πράξη χρησιμοποιο με τους ρους "χαμηλο " και "υψηλο κινδ νου Μ Σ" με διαφορετικ πρ γνωση και θεραπεία σε κάθε περίπτωση: Xαμηλο κινδ νου: low, Ιnt-1 Υψηλο κινδ νου: Ιnt-2, High risk 8

Γ. Θ Ε Ρ Α Π Ε Υ Τ Ι Κ Ο Σ Α Λ Γ Ο Ρ Ι Θ Μ Ο Σ Α Σ Θ Ε Ν Ν Μ Ε Χ Α Μ Η Λ Ο Υ Κ Ι Ν Υ Ν Ο Υ M D S ( L o w, I N T - 1 r i s k ) Γ. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΣΘΕΝ Ν ΜΕ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ MDS (Low, INT-1 risk) Ασθενς με σημαντικές Κυτταροπενίες Συμπτωματικ αναιμία Θρομβοπενία, ουδετεροπενία Εpo oρο > 500 mu/ml Εpo oρο 500 mu/ml Del 5q± άλλες κυτταρογενετικές ανωμαλίες 5-Αζακυτιδίνη/ δεσιταμπίνη Ερευνητικ πρωτ κολλο Γ. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ (Low, INT-1 risk) Μικρ πιθαν τητα ανταπ κρισης σε ανοσοκατασταλτικ θεραπεία Ηυξημένη πιθαν τητα ανταπ κρισης σε ανοσοκατασταλτικ θεραπεία Rh Epo ± G-CSF αρβοποετίνη α ± G-CSF λεναλιδομίδη Μη ανταπ κριση Μη ανταπ κριση Αζακυτιδίνη/ δεσιταμπίνη Λεναλιδομίδη Ερευνητικ πρωτ κολλο Μη ανταπ κριση Αντιθυμοκυτταρικ σφαιρίνη (ΑΤG), κυκλοσπορίνη Μη ανταπ κριση Μη ανταπ κριση 5-Αζακυτιδίνη/ δεσιταμπίνη Λεναλιδομίδη Ερευνητικ πρωτ κολλο Σ μφωνα με κάτωθι οδηγίες Ανοσοκατασταλτικ θεραπεία Ερευνητικ πρωτ κολλο Αλλογενς μεταμ σχευση για επιλεγμένους ασθενείς με Ιnt-1 Ερευνητικ πρωτ κολλο Αλλογενς μεταμ σχευση για επιλεγμένους ασθενείς Ερευνητικ πρωτ κολλο Αλλογενς μεταμ σχευση για επιλεγμένους ασθενείς Μη ανταπ κριση Ερευνητικ πρωτ κολλο Αλλογενς μεταμ σχευση για επιλεγμένους ασθενείς με Ιnt-1 9

Γ. Θ Ε Ρ Α Π Ε Υ Τ Ι Κ Ο Σ Α Λ Γ Ο Ρ Ι Θ Μ Ο Σ Α Σ Θ Ε Ν Ν Μ Ε Χ Α Μ Η Λ Ο Υ Κ Ι Ν Υ Ν Ο Υ M D S ( L o w, I N T - 1 r i s k ) ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΣΘΕΝ Ν ΜΕ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ MDS (Low, INT-1 risk) Ασυμπτωματικοί ασθενείς > 60 ετών με IPSS 0 => παρακολο θηση μ νο < 60 ετών με IPSS 0 => HLA-τυποποίηση και επαγρ πνηση για πιθαν εφαρμογ Allo-SCT (επί επιδείνωσης) Συμπτωματικοί ασθενείς Συμπτωματικοί ασθενείς > 60 ετών: Epo 40000-60000 IU/w αρβοποετίνης 300 ΙU/w x 10-12 w => Ανταπ κριση => Προσαρμογ δ σης Epo => Μη ανταπ κριση => ιπλασιασμ ς δ σης Epo ± G-CSF x 10 w => Απώλεια αρχικς ανταπ κρισης => Α ξηση δ σης Epo x 10 w => Προσθκη αναβολικο στεροειδο ς λεναλιδομίδη ανοσοκαταστολ με del(5q): => λεναλιδομίδη => Ανταπ κριση => παρακολο θηση => Μη ανταπ κριση => Υποστηρικτικ αγωγ, αναβολικά, ATG+ κυκλοσπορίνη κλινικ δοκιμ άλλων φαρμάκων Γ. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ (Low, INT-1 risk) Συμπτωματικοί ασθενείς < 60 ετών: Epo 40000-60000 IU/w αρβοποετίνης 300 ΙU/w x 10-12 w => Ανταπ κριση => Προσαρμογ δ σης Epo => Επαγρ πνηση για πιθαν εφαρμογ Allo-SCT Συμπτωματικοί ασθενείς < 60 ετών με IPSS >0 => Μη ανταπ κριση στην Epo => πιθαν εφαρμογ Allo-SCT απ συμβατ δ τη Συμπτωματικοί ασθενείς < 60 ετών με IPSS >0 => Μη ανταπ κριση στην Epo και σε άλλους παράγοντες => Εφαρμογ Allo-SCT απ συμβατ δ τη Συμπτωματικοί ασθενείς > 60 ετών με ινωτικ μυελ : => Συνδυασμ ς Epo και κορτικοειδών αναβολικών στεροειδών x 10-12 w τουλάχιστον Συμπτωματικοί ασθενείς > 60 ετών με υποπλαστικ μυελ χαμηλ % ερυθ. σειράς HLA-DR15+, με κλώνο PNH => ATG + κυκλοσπορίνη Συμπτωματικοί ασθενείς > 60 ετών που έχασαν την ανταπ κριση σε Epo, λεναλιδομίδη ανοσοκαταστολ που ενεφάνισαν κλωνικ εξέλιξη => εφαρμογ θεραπείας τροποποίησης επιγενετικών μεταβολών (5-αζακυτιδίνη, δεσιταμπίνη) μονοχημειοθεραπεία χαμηλών δ σεων (αρασυτίνη, μελφαλάνη) κλινικ δοκιμ άλλων φαρμάκων 10

Γ. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΣΘΕΝ Ν ΜΕ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ MDS (Low, INT-1 risk) ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΝΗ ± G-CSF Ενδείξεις Ασθενείς με πρωτοπαθές MDS και συμπτωματικ αναιμία που έχουν: IPSS 1 Όχι πλρη εξάρτηση απ μεταγγίσεις ερυθροκυττάρων Επίπεδα ενδογενο ς Epo <200 mu/ml ταν η Hb είναι >8 g/dl και < 500 mu/ml ταν η Hb είναι <8 g/dl. Παράγοντες που έχουν συνδεθεί με ευνοϊκ τερη ανταπ κριση είναι: Έναρξη θεραπείας < 2 χρ νια απ την διάγνωση του MDS IPSS 0 Απουσία πολυγραμμικς δυσπλασίας Ποσοστ βλαστών μυελο < 5% Φυσιολογικ ς καρυ τυπος απλές κυτταρογενετικές ανωμαλίες πλν της del(5q) Γ. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ (Low, INT-1 risk) Απ την εμπειρία του τμματος Μ Σ της ΕΑΕ σημαντικ ς παράγων ευνοϊκς ανταπ κρισης είναι η κυτταροβρίθεια μυελο >30% και 75% και τα επίπεδα φερριτίνης ορο στην διάγνωση < 400 ng/ml. Η Epo χορηγείται σε αρχικ δ ση 40000-60000 IU Epo 300 mg δαρβεποετίνης την εβδομάδα, και επί μ επίτευξης μέγιστης ανταπ κρισης μετά απ 10-12 εβδομάδες θεραπείας η δ ση θα πρέπει να διπλασιάζεται και να προστίθεται μικρ δ ση G-CSF 1 μg/kg 3 φορές την εβδομάδα. Εάν με την προσθκη G-CSF αναπτ σσεται σημαντικ λευκοκυττάρωση (λευκά >20000/mm 3 ) εάν εμφανίζεται αυξημένο ποσοστ βλαστών στο περιφερικ αίμα η δ ση του θα πρέπει να μειώνεται. Οι στ χοι της θεραπείας είναι: Απεξάρτηση των ασθενών απ μεταγγίσεις Βελτίωση της αναιμίας με ιδανικ στ χο τιμ Hb 12 g/dl Επί επίτευξης του στ χου η θεραπεία με Epo αρχικά μετριάζεται σε δ ση αυξάνονται τα μεσοδιαστματα χοργησης. ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙ Η Ενδείκνυνται επί εκδλωσης διαφ ρων αυτοαν σων εκδηλώσεων (Coombs+ AAA, ανοσολογικο τ που θρομβοπενία, αγγειίτιδα τ που σ.sweet, υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα κλπ.) επί ινωτικο τ που MDS. Για την τελευταία περίπτωση τα κορτικοειδ χρησιμοποιο νται σε μέτριες δ σεις, π.χ. πρεδνιζ νη 0.3-0.5 mg/kg για αρκετές εβδομάδες, ανάλογα με την ανταπ κριση και τις ανεπιθ μητες ενέργειες. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί συνεργικ δράση των κορτικοειδών με την Epo. Βραχυχρ νιες ανταποκρίσεις έχουν παρατηρηθεί και επί υποπλαστικών MDS, αλλά σε αυτο του τ που τα MDS ενδείκνυται περισσ τερο ανοσοκατασταλτικ αγωγ. 11

Γ. Θ Ε Ρ Α Π Ε Υ Τ Ι Κ Ο Σ Α Λ Γ Ο Ρ Ι Θ Μ Ο Σ Α Σ Θ Ε Ν Ν Μ Ε Χ Α Μ Η Λ Ο Υ Κ Ι Ν Υ Ν Ο Υ M D S ( L o w, I N T - 1 r i s k ) ΑΝΑΒΟΛΙΚΑ ΣΤΕΡΟΕΙ Η Έχουν αναφερθεί ευνοϊκές ανταποκρίσεις σε ένα ποσοστ ασθενών με χαρακτηριστικά που δεν προδικάζουν ευνοϊκ ανταπ κριση στη θεραπεία με Epo±G-CSF, πως επί ασθενών με RCMD, RCMD-RS, ίνωση του μυελο κλπ. Επίσης ένα μικρ ποσοστ ασθενών με σοβαρ θρομβοπενία μπορεί να εμφανίσει ευνοϊκ ανταπ κριση. Χρησιμοποιο νται κυρίως η νανδρολ νη σε δ ση 50-100 mg ανά 1-2 εβδομάδες σε βαθιά ενδομυϊκη χοργηση η δαναζ λη σε δ ση 100-200 mg 1-3 φορές την ημέρα απ το στ μα. Απαιτείται επαγρ πνηση κατά την θεραπεία με αυτά τα φάρμακα για την έγκαιρη διαπίστωση τυχ ν ανεπιθυμτων ενεργειών, κυρίως του τ που του χολοστατικο συνδρ μου. ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΉ ΑΓ ΓΗ Ενδείξεις Aσθενείς με συμπτωματικ αναιμία και: Γ. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ (Low, INT-1 risk) Ηλικία 60 ετών ( με ΙPSS low Ιnt-1 M Σ) Ασθενείς που εκφράζουν HLA-DR15 Ασθενείς που αναπτ σσουν κλώνους PNH υποπλαστικ μυελ (κυτταροβρίθεια οστεομυελικς βιοψίας <40% απ 2 διαφορετικές θέσεις) ασθενείς που έχουν υψηλ τερη κυτταροβρίθεια μυελο αλλά πολ χαμηλ ποσοστ ερυθράς σειράς (<5%) Ασθενείς με πολυκλωνικ ολιγοκλωνικ υπερπλασία CD8 T-λεμφοκυττάρων Η συνιστώμενη θεραπεία είναι συνδυασμ ς κυκλοσπορίνης και αντιθυμοκυτταρικο ορο. Τα δ ο φάρμακα ταν χρησιμοποιο νται σε συνδυασμ επιτυγχάνουν υψηλ τερα ποσοστά ανταπ κρισης σε σχέση με την ανταπ κριση που επιτυγχάνεται με καθένα ξεχωριστά. Επιθυμητά επίπεδα κυκλοσπορίνης ορο 150-300 ng/ml. Αρκετοί ωστ σο εφαρμ ζουν θεραπεία με κυκλοσπορίνη σταθερς δ σης π.χ. 300 mg ημερησίως χωρίς να παρακολουθο ν επίπεδα του φαρμάκου. Επισημαίνεται η ανάγκη υποστηρικτικς προφυλακτικς αγωγς με ακυκλοβίρη, κοτριμοξαζ λη και αντιμυκητιασικ παράγωγο ιμιδαζ λης, επιπλέον δε και αντιφυματικς προφ λαξης σε ασθενείς με ιστορικ παλαιάς φυματιώδους λοίμωξης, καθ' λη την διάρκεια της θεραπείας και για 3-6 μνες μετά την διακοπ της κυκλοσπορίνης. ΛΕΝΑΛΙ ΟΜΙ Η Νε τερο ανοσοτροποποιητικ παράγωγο της θαλιδομίδης - τροποποιητς του μυελικο μικροπεριβάλλοντος. Ενδείκνυται απολ τως σε ασθενείς με del (5q) μ νο, μαζί με άλλες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, οι οποίοι συνθως δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αυξητικο ς παράγοντες. Ευνοϊκές ανταποκρίσεις ωστ σο έχουν αναφερθεί και σε ασθενείς χωρίς αυτ το κυτταρογενετικ προφίλ. Η συνιστώμενη δ ση είναι 10 mg x 21 ημέρες με συνακ λουθη διακοπ για 7 ημέρες και επανάληψη ανάλογα με την ανταπ κριση και την ανοχ του ασθενο ς. Χορηγο νται συνθως κατ' ελάχιστον 6 κ κλοι θεραπείας και μέχρι υποτροπς της ν σου. ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Sekeres MA, Fu AZ, Maciejewski JP, Golshayan AR, Kalaycio ME, Kattan MW. "A Decision analysis to determine the appropriate treatment for lowrisk myelodysplastic syndromes." Cancer 109(6):1125-32, 2007. 2. GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND THERAPY OF ADULT MYELODYSPLASTIC SYNDROMES Br J Haematol 2003; 120: 187-200. 3. EMILIO PAOLO ALESSANDRINO, SERGIO AMADORI, GIOVANNI BAROSI et al: "Evidence- and consensus-based practice guidelines for the therapy of primary myelodysplastic syndromes. A statement from the Italian Society of Hematology" Haematologica 2002; 87:1286-1306. 12

. Υ Π Ο Σ Τ Η Ρ Ι Κ Τ Ι Κ Η Α Γ Γ Η. ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΗ ΑΓ ΓΗ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΙΣ ΑΠΟΣΙ ΗΡ ΣΗ Ενδείξεις αποσιδρωσης: 1. Ασθενείς που έχουν λάβει > 20-25 μονάδες συμπυκνωμένα ερυθρά επίπεδα φερριτίνης >1000 μg/l πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία αποσιδρωσης 2. Ασθενείς που έχουν τις ανωτέρω τιμές και με προσδ κιμο επιβίωσης >2 ετών 3. Αποσιδρωση απαιτείται κυρίως σε υποψφιους ασθενείς για αλλογεν μεταμ σχευση Χρησιμοποιο νται: Α. εσφεριοξαμίνη (Desferal, DFO) : 40 mg/kg (20-50 mg) συνεχς Y. έγχυση για 8-12 ώρες για 5-7 μέρες/ εβδομάδα Συνεχς 24 ωρη έγχυση DFO θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με φερριτίνη σταθερά >2500 μg/l και σημαντικ καρδιακ ανεπάρκεια. Βιταμίνη C 2-3mg/kg/d με έναρξη χοργησης 4 εβδομάδες μετά τη χοργηση της DFO βοηθά στην αποβολ του σιδρου. Ακοομετρικ και οφθαλμολογικ εξέταση συνιστάται πριν την έναρξη της αγωγς με DFO και στη συνέχεια κάθε χρ νο.. ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΗ ΑΓ ΓΗ Β. εφερασιρ ξ (Εxjade): 20 mg/kg/d, άπαξ ημερησίως (διαλυ μενα δισκία σε 1 ποτρι νερ χυμ ). ισκία των 500 mg, 250 mg και 125 mg. Επί μη ανταπ κρισης, μετά 3μηνο, συνιστάται α ξηση της δ σης σε 30 mg/kg/d. Η παρακολο θηση γίνεται πως και με τη DFO, επίσης χρειάζεται παρακολο θηση της ηπατικς λειτουργίας καθώς και ουρίας, κρεατινίνης ανά μνα ( ειδικά για τον 1ο μνα χοργησης, κρεατινίνη ανά εβδομάδα). Γ. εφεριπρ νη: 75 mg/kg σε τρείς ημερσιες δ σεις Η παρακολο θηση γίνεται πως και με τη DFO, απαιτείται μως μέτρηση λευκών, ανά εβδομάδα αρχικά και στη συνέχεια ανά μνα, λ γω προκαλο μενης ουδετεροπενίας ΤΡΑΝEΞΑΜΙΚΟ ΟΞΥ Transamin 1 g, 3-4 φορές ημερησίως σε ασθενείς με βαρειά θρομβοπενία και αυξημένη αιμορραγικ διάθεση. 13

Ε. Θ Ε Ρ Α Π Ε Υ Τ Ι Κ Ο Σ Α Λ Γ Ο Ρ Ι Θ Μ Ο Σ Α Σ Θ Ε Ν Ν Μ Ε Υ Ψ Η Λ Ο Υ Κ Ι Ν Υ Ν Ο Υ M D S ( I N T - 2, H i g h r i s k ) Ε. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΣΘΕΝ Ν ΜΕ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ MDS (INT-2, High risk) Συμβατικ (4) <60 έτη Ύπαρξη συμβατο δ τη Αλλογενς Μεταμ σχευση Μειωμένης έντασης (RIC) (5) Μη παρξη δ τη Χημειοθεραπεία (1) 5-Αζακυτιδίνη (2) Int-2 και highrisk Μ Σ Φυσιολογικ ς καρυ τυπος Χημειοθεραπεία (1) 5-Αζακυτιδίνη (2) >60 έτη Παθολογικ ς καρυ τυπος 5-Αζακυτιδίνη (2) Ντεσιταμπίνη (3) Αλλογενς μεταμ σχευση (RIC) Κλινικ μελέτη Gattermann N. et al. Cancer 2007 ;110:345-52 (1) DA(2+7) DA(3+7) [daunorubicin 60 mg/m 2 ημέρες 1-2 ημέρες 1-3 και cytosine arabinoside 100 mg/m 2 x2 i.v. s.c. days 1-7]. Σε περίπτωση μη επίτευξης CR, επιχειρείται και 2ος πανομοι τυπος κ κλος, με την προϋπ θεση τι ο 1ος κ κλος προκάλεσε σημαντικ ελάττωση των βλαστών και δεν υπρξε σημαντικ τοξικ τητα. Ανθεκτικ ν σος και θεραπεία υποτροπς θα γίνεται σ μφωνα με τα πρωτ κολλα του κάθε Κέντρου. Παράγοντες που συνδέονται με αυξημένα ποσοστά ανταπ κρισης στη χημειοθεραπεία είναι η ηλικία κάτω των 50, η μικρ διάρκεια της ν σου (<3-6 μνες), η απουσία προηγο μενης έκθεσης σε κυτταροστατικά, και ο καρυ τυπος. Ασθενείς με ευνοϊκς πρ γνωσης καρυ τυπο έχουν υψηλ τερα ποσοστά ανταπ κρισης σε σχέση με αυτο ς που έχουν μονοσωμία 5 7. (2) 5-Αζακυτιδίνη (Vidaza): 75mg/m 2 ημερησίως Y. x 7 ημέρες. Πρ σφατα η 5-αζακυτιδίνη έχει λάβει ένδειξη και για θεραπεία ΟΜΛ de novo. (3) εσιταμπίνη ( Dacogen): 15mg/m 2 ενδοφλεβίως (i.v.) σε 4ωρη έγχυση ανά 8 ώρες για 3 μέρες κάθε 6 εβδομάδες. Ε. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΣΘΕΝ Ν ΜΕ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ MDS (INT-2, High risk) (4) H αλλογενς μεταμ σχευση μυελο αποτελεί τη μ νη θεραπεία που στοχε ει στην ίαση των Μ Σ. Σε διάφορες μελέτες η επιβίωση ελε θερη ν σου κυμαίνεται απ 29% έως 40%, η θνητ τητα απ τη διαδικασία 37-50% και τα ποσοστά υποτροπς σε μεταμ σχευση απ συγγεν ιστοσυμβατ δ τη 23-48%. Oι παράγοντες που προδικάζουν το αποτέλεσμα της μεταμ σχευσης περιλαμβάνουν την ηλικία, την διάρκεια της ν σου, το στάδιο της ν σου κατά τη μεταμ σχευση, το ποσοστ βλαστών στο μυελ, την παρουσία κυτταρογενετικών ανωμαλιών, την πηγ των stem cells, τον αριθμ των stem cells στο μ σχευμα, την αφαίρεση χι των Τ λεμφοκυττάρων απ το μ σχευμα, τον τ πο του δ τη και την ένταση του σχματος προετοιμασίας. (5) Η μεταμ σχευση με σχματα μειωμένης έντασης (RIC) έχει σαν στ χο την ελάττωση της τοξικ τητας της συμβατικς μεταμ σχευσης που προκ πτει απ τα μυελοκαταστροφικά σχματα προετοιμασίας διατηρώντας την αντιλευχαιμικ δράση του μοσχε ματος απ τα αλλογεν λεμφοκ τταρα. 14

Σ Τ. Ε Υ Τ Ε Ρ Ο Π Α Θ Η Σ Ο Μ Λ Μ Ε Τ Α Μ Σ ΣΤ. ΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΟΜΛ ΜΕΤΑ Μ Σ ΟΜΛ μετά απ Μ Σ-Προτειν μενη Θεραπεία Εφ δου Οι ασθενείς αυτοί θεωρο νται εξ' ορισμο υψηλο κινδ νου εκτ ς αν έχουν ευνοϊκς πρ γνωσης καρυ τυπο πως t(8:21) inv(16). Προτείνεται να αντιμετωπίζονται με ερευνητικ ΧΜθ πρωτ κολλο δοθέντος τι μ νο ένα ποσοστ 40%-50% των ασθενών θα επιτ χει πλρη φεση με κλασσικ ΧΜΘ εφ δου και η διάρκεια της φεσης είναι κατά καν να βραχεία. Προτείνεται, επίσης, αλλογενς μεταμ σχευση εφ σον υπάρχουν οι κατάλληλες προϋποθέσεις. Ηλικία < 60 ετών Ερευνητικ χαμηλς τοξικ τητος ΧΜΘ πρωτ κολλο (HU, 6-MP, low dose Cytarabine). Αλλογενς Μεταμ σχευση. Αν δεν υπάρχει διαθέσιμο ερευνητικ πρωτ κολλο δεν είναι εφικτ η μεταμ σχευση, προτείνεται κλασσικ σχμα Ara-C/Anthracycline ως εξς: ΣΧΗΜΑ (3 + 7) x 2 (εφ σον υπάρχει υπολειμματικ ν σος την D-14) Φάρμακα/Τρ πος Χοργησης Dauno 50 mg/m 2 iv Days 1,3,5 Idarubicin 10 mg/m 2 iv Days 1,3,5 + Cytarabine 100-200 mg/m 2 continuous infusion x 7days Cytarabine 100-200 mg/m 2 x 2 iv Days 1-7 Ηλικία 60 ετών PS 2 Ερευνητικ χαμηλς τοξικ τητος ΧΜΘ πρωτ κολλο. Αν δεν υπάρχει διαθέσιμο ερευνητικ πρωτ κολλο, προτείνεται ένα απ τα παρακάτω ΧΜΘ πρωτ κολλα ως εξς: PS > 2 ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ Α Φάρμακα/Τρ πος Χοργησης Χαμηλς τοξικ τητας ΧΜΘ Hydroxyurea p.os 6-MP p.os Low dose Cytarabine SC (20 mg x 2 x 10d every 4-6 w) Υποστηρικτικ Αγωγ μ νο (3 + 7) x 2 (εφ σον υπάρχει υπολειμματικ ν σος την D-14) Εναλλακτικά ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ Β MAC 3 + 5 Ακολουθεί Dauno 50 mg/m 2 iv Days 1,3,5 Idarubicin 10 mg/m 2 iv Days 1,3,5 + Cytarabine 100-200 mg/m 2 continuous infusion x 7days Cytarabine 100-200 mg/m 2 x 2 iv Days 1-7 Φάρμακα/Τρ πος Χοργησης Mitoxantrone 12 mg/m 2 iv Days 1-3 iv 30 min Cytarabine 100 mg/m 2 x 2 iv Days 1-5 ΣΤ. ΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΟΜΛ ΜΕΤΑ Μ Σ MAC 2 + 5 Mitoxantrone 12 mg/m 2 iv Days 1, 3 iv 30 min Cytarabine 100 mg/m 2 x 2 iv Days 1-5 Βιβλιογραφία NCCN v.1.2008 Estey & Dohner, Lancet 2006; 368: 1894 Goldstone et al on behalf of MRC Adult Leukaemia Working Party, Blood 2001; 98: 1302 15

Σ Τ. Ε Υ Τ Ε Ρ Ο Π Α Θ Η Σ Ο Μ Λ Μ Ε Τ Α Μ Σ ΟΜΛ μετά απ Μ Σ-Προτειν μενη θεραπεία Εδραίωσης Ηλικία < 60 ετών Ερευνητικ ΧΜΘ πρωτ κολλο Αλλογενς Μεταμ σχευση. Αν δεν υπάρχει διαθέσιμη κλινικ μελέτη δεν είναι εφικτ η μεταμ σχευση, προτείνεται κλασσικ σχμα υψηλών δ σεων Cytarabine ως εξς. ΣΧΗΜΑ HiDAC Φάρμακα/Τρ πος Χοργησης Cytarabine 3 gr/m 2 over 3h every 12 h Days 1, 3, 5 x 2 courses (4 courses only for good risk cytogenetics) Ηλικία 60 ετών Ερευνητικ χαμηλς τοξικ τητος ΧΜΘ πρωτ κολλο (HU, 6-MP, low dose Cytarabine). Αν δεν υπάρχει διαθέσιμο ερευνητικ πρωτ κολλο, προτείνεται ένα απ τα παρακάτω ΧΜΘ σχματα που αποτελο ν συνέχεια της αντίστοιχης θεραπείας εφ δου, ως εξς: ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ Α AraC ± Antracycline Φάρμακα/Τρ πος Χοργησης Cytarabine 100-200 mg/m 2 continuous infusion x 5-7 days Cytarabine 100-200 mg/m 2 x 2 iv x 5-7 days ± x 2 courses Dauno 50 mg/m 2 iv Days 1,3,5 Idarubicin 10 mg/m 2 iv Days 1,3,5 Cytarabine 1-1.5 gr/m 2 /d x 4-6 doses x 1-2 courses σε ασθενείς με καλ νεφρικ λειτουργία και καλ PS. Εναλλακτικά ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ Β DAT 2 + 7 Φάρμακα/Τρ πος Χοργησης Daunorubicin 50 mg/m 2 iv Days 1, 3 Cytarabine 100 mg/m 2 x 2 iv Days 1-7 Thioguanine 100 mg/m 2 x 2 p.os Days 1-7 ΣΤ. ΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΟΜΛ ΜΕΤΑ Μ Σ Βιβλιογραφία NCCN v.1.2008 Estey & Dohner, Lancet 2006; 368: 1894 Goldstone et al on behalf of MRC Adult Leukaemia Working Party, Blood 2001; 98: 1302 16

Σ Τ. Ε Υ Τ Ε Ρ Ο Π Α Θ Η Σ Ο Μ Λ Μ Ε Τ Α Μ Σ ΟΜΛ μετά απ Μ Σ-Αποτυχία Θεραπείας Εφ δου Για κάθε ηλικία Ερευνητικ ΧΜΘ πρωτ κολλο Βαθμ ς (score) Αλλογενς μεταμ σχευση εφ σον υπάρχουν οι κατάλληλες προϋποθέσεις Υποστηρικτικ θεραπεία μ νο ± Χαμηλς τοξικ τητας ΧΜΘ (Hydoxyurea p.os 6-MP p.os Low dose AraC SC) Αν δεν υπάρχει διαθέσιμο ερευνητικ πρωτ κολλο προτείνεται το παρακάτω ΧΜΘ σχμα: ΣΧΗΜΑ FLAG - Ida x 3 (Course 2 and 3 same doses, but 4 days) Φάρμακα/Τρ πος Χοργησης Fludara 25-30 mg/m 2 iv Days 1-5 Cytarabine 2 g/m 2 /d in 4 infusion, Days 1-5 (4 h after Fludara) Idarubicin 10 mg/m 2 iv Days 1-3 G-CSF 5 mcg/kgr/day SC from Day-1 FLAG x 3 (Course 2 and 3 same doses, but 4 days) Fludara 25-30 mg/m 2 iv Days 1-5 Cytarabine 2 g/m 2 /d in 4 infusion, Days 1-5 (4 h after Fludara) G-CSF 5 mcg/kgr/day SC from Day-1 ΣΤ. ΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΟΜΛ ΜΕΤΑ Μ Σ Βιβλιογραφία NCCN v.1.2008 Estey & Dohner, Lancet 2006; 368: 1894 Goldstone et al on behalf of MRC Adult Leukaemia Working Party, Blood 2001; 98: 1302 17

Σ Τ. Ε Υ Τ Ε Ρ Ο Π Α Θ Η Σ Ο Μ Λ Μ Ε Τ Α Μ Σ ΟΜΛ μετά απ Μ Σ-Θεραπείας Υποτροπς Ηλικία < 60 ετών Αν η υποτροπ < 6 μνες Βαθμ ς Κλινικ (score) Μελέτη ΧΜΘ διάσωσης + αλλογενς μεταμ σχευση Αν η υποτροπ > 6 μνες Κλινικ Μελέτη ΧΜΘ διάσωσης + αλλογενς μεταμ σχευση ΧΜΘ μοια με την αρχικ Ηλικία 60 ετών Αν η υποτροπ < 6 μνες Κλινικ Μελέτη Υποστηρικτικ θεραπεία Gemtuzumab ozogamicin Αν η υποτροπ > 6 μνες Κλινικ Μελέτη ΧΜΘ μοια με την αρχικ Gemtuzumab ozogamicin Υποστηρικτικ θεραπεία ΣΤ. ΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΟΜΛ ΜΕΤΑ Μ Σ Βιβλιογραφία NCCNv.1.2008 Ossenkoppele et al. Blood. 2004;103:2908 18

Ζ. Κ Ρ Ι Τ Η Ρ Ι Α Α Ν Τ Α Π Ο Κ Ρ Ι Σ Η Σ ( I N T E R N A T I O N A L W O R K I N G G R O U P, I W G ) Ζ. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ (INTERNATIONAL WORKING GROUP, IWG) Proposed modified IWG response criteria for altering natural history of MDS Category Response criteria (response must last at least 4 weeks) Complete remission (CR) Partial remission (PR) Marrow CR Stable disease Failure Relapse after CR or PR Cytogenetic response Disease progression Bone marrow < 5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines Persistent dysplasia will be noted Peripheral blood: Hb> 110 g/l, Platelets > 100 x 10 9 /L, Neutrophils > 1.0 x l0 9 /L Blasts 0%. All CR criteria if abnormal before treatment except: Bone marrow blasts decreased by 50% over pre-treatment but still > 5% Cellularity and morphology not relevant ΒΜ 5% myeloblasts and decrease by 50% over pre-treatment Peripheral blood: if HI* responses, they will be noted in addition to marrow CR Failure to achieve at least PR, but no evidence of progression for > 8 wks Death during treatment or disease progression characterized by worsening of cytopenias, increase in percentage of BM blasts, or progression to a more advanced MDS subtype than pretreatment At least one of the following: Return to pretreatment BM blast percentage Decrement of 50% from maximum remission/response levels in granulocytes or platelets. Reduction in Hb concentration by 15 g/l or transfusion dependence Complete: Disappearance of the chromosomal abnormality without new ones Partial: At least 50% reduction of the chromosomal abnormality 50% increase in blasts Any of the following: At least 50% decrement from maximum remission/ response in granulocytes or platelets. Reduction of Hb by 20g/L Transfusion dependence Survival * HI: Haematological Improvement. Endpoints: Overall: death from any cause Event free: failure or death from any cause PFS: disease progression or death from MDS DFS: time to relapse Cause-specific death: death related to MDS 19 Ζ. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ

Ζ. Κ Ρ Ι Τ Η Ρ Ι Α Α Ν Τ Α Π Ο Κ Ρ Ι Σ Η Σ ( I N T E R N A T I O N A L W O R K I N G G R O U P, I W G ) Proposed modified IWG I response crit eria for haematological improvement Hematological improvement Response criteria (response must last at least 8 weeks) Erythroid response (pre-treatment<110 g/l) Hb increase by 15g/L Relevant reduction of units of RBC transfusions by an absolute number of at least 4 RBC transfusions / 8 wk compared with the pretreatment transfusion number in the previous 8 wk. Only RBC transfusions given for Hb 90g/L pretreatment will count in the RBC transfusion evaluation Platelet response (pre-treatment<100x10 9 /L) Absolute increase of 30 x 10 9 /L for patients starting with > 20 x 10 9 /L Increase from < 20 x 10 9 /L to > 20 x 10 9 /L and by at least 100% Neutrophil response (pre-treatment<1.0x10 9 /L) At least 100% increase and an absolute increase > 0.5 x 10 9 /L Progression or relapse after HI At least 1 of the following: At least 50% decrement from maximum response levels in granulocytes or platelets Reduction in Hb by 15 g/l Transfusion dependence Βιβλιογραφία Cheson B et al. Blood 2006;108:419-425 20 Ζ. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ