Συνοπτική Ερµηνεία των Προτεινόµενων Χρήσιµων εδοµένων για την Ιστολογική Έκθεση του Γαστρικού Καρκινώµατος Εισηγητές: Κ. Μπαρµπάτη, ιευθύντρια Παθολογοανατοµικού Εργαστηρίου, ΝΕΕΣ «Κοργαλένειο Μπενάκειο» &. Γιαννόπουλος, Επιµελητής Α Παθολογοανατοµικού Εργαστηρίου, Γενικό Νοσοκοµείο Αθήνας «Ιπποκράτειο» ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι παρούσες οδηγίες θα πρέπει να χρησιµοποιούνται στην ιστοπαθολογική έκθεση παρασκευασµάτων γαστρικού καρκινώµατος µε σκοπό: α) να παρέχονται πληροφορίες πρόγνωσης τόσο στον ασθενή όσο και στον κλινικό ιατρό, β) να επιτρέπεται στον κλινικό ιατρό η επιλογή της πιο κατάλληλης κλινικής αντιµετώπισης του ασθενούς γ) να διευκολύνεται η αξιολόγηση των χειρουργικών και φαρµακευτικών θεραπειών και των διαγνωστικών µεθόδων ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ ΠΡΙΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΛΗΨΗ ΤΟΜΩΝ Στην καλύτερη περίπτωση, τα παρασκευάσµατα θα πρέπει να παραλαµβάνονται νωπά, το συντοµότερο δυνατό µετά από την εκτοµή. Αν αυτό δεν είναι εφικτό, το παρασκεύασµα θα πρέπει να διαταµεί κατάλληλα, ώστε να παροχετευθεί το περιεχόµενό του και µετά να τοποθετηθεί µέσα σε επαρκή όγκο διαλύµατος φορµόλης, κατά προτίµηση µετά από την εισαγωγή ενός χάρτινου ενθέµατος, έτσι ώστε να επιτρέπεται η διαβροχή της βλεννογονικής επιφάνειας του παρασκευάσµατος µε φορµόλη. Τα παρασκευάσµατα που παραλαµβάνονται νωπά ή ατελώς µονιµοποιηµένα, συνήθως διανοίγονται κατά µήκος του του µείζονος τόξου, καρφιτσώνονται σε µία πλάκα φελλού και αφήνονται µέσα σε µονιµοποιητικό διάλυµα φορµόλης. Μετά από 24-48 ώρες, θα πρέπει να αναποδογυρίζεται το παρασκεύασµα, έτσι ώστε να επιτραπεί η πλήρης µονιµοποίηση και της ορρογονικής επιφάνειας. Στις περιπτώσεις στις οποίες η διατοµή κατά µήκος του µείζονος τόξου θα διερχόταν διαµέσου του όγκου, θα ήταν καλύτερο να γίνεται παράκαµψη (για να µη δυσχεραίνεται η ανίχνευση διήθησης του ορρογόνου), κατευθύνοντας την διάνοιξη µε ένα ευρύ τόξο γύρω από τον όγκο ή όταν πρόκειται για ευµεγέθεις όγκους του µείζονος τόξου µε διάνοιξη κατά µήκος του ελάσσονος τόξου. Σε περίπτωση γαστρονηστιδοστοµίας, πρέπει να αποφεύγεται η διατοµή της αναστόµωσης και η νηστιδική έλικα να διανοίγεται επιµήκως µε ξεχωριστή διατοµή. Στα παρασκευάσµατα στα οποία οι όγκοι αναπτύσσονται στην περιοχή της καρδίας, το πλάγιο (περιφερικό) όριο εκτοµής του κατώτερου οισοφάγου θα πρέπει να χρωµατίζεται µε σινική µελάνη πριν από την λήψη των τοµών. ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΛΗΨΗ ΤΟΜΩΝ Ο χειρισµός εξαρτάται από τον βαθµό της µονιµοποίησης κατά την παραλαβή του παρασκευάσµατος: Εάν ο στόµαχος έχει ήδη διανοιχθεί και το παρασκεύασµα είναι επαρκώς µονιµοποιηµένο, είναι δυνατό να ληφθούν αµέσως τοµές. Για όσα παρασκευάσµατα παραλαµβάνονται µη διανοιγµένα ή εν µέρει µονιµοποιηµένα, προηγείται η διάνοιξη και µονιµοποίηση όπως περιγράφηκαν ανωτέρω. Συνιστάται η λήψη τοµών από όλα τα όρια εκτοµής και αρκετές τοµές για διαγνωστικούς σκοπούς και για µελλοντικούς ερευνητικούς σκοπούς: Σκόπιµη η λήψη τοµών από άνω και κάτω όρια παραλλήλως προς τα όρια Τουλάχιστον τρεις τοµές από τον όγκο, έτσι ώστε να φαίνονται: α) η βαθύτερη διήθηση µέσα στο γαστρικό τοίχωµα, β) η εγγύτερη προσέγγιση προς το άνω ή κάτω όριο εκτοµής, γ) η παρουσία διήθησης του ορρογόνου,δ) η παρουσία πιθανής διήθησης του πλάγιου ορίου σε όγκους περιοχής καρδίας / οισοφαγο-γαστρικής συµβολής. Πρόσθετες ενδεικτικές τοµές λαµβάνονται από τον υπόλοιπο γαστρικό, δωδεκαδακτυλικό και οισοφαγικό βλεννογόνο. Λεµφαδένες: Σκόπιµος είναι ο προσδιορισµός λεµφαδενικών οµάδων (όπως π.χ., γαστροοισοφαγικής συµβολής, ανώτερου ελάσσονος τόξου, κατώτερου ελάσσονος τόξου, ανώτερου και µέσου µείζονος τόξου και υποπυλωρικών λεµφαδένων) και η λήψη τοµών από όλους τους ανευρεθέντες λεµφαδένες. Εάν συναφαιρέθηκε και ο σπλήνας, αναζητούνται λεµφαδένες στις 1
σπληνικές πύλες. Είναι δυνατό, επίσης, να αποστέλλονται από τον χειρουργό εξωγαστρικοί λεµφαδένες, µε ειδική ένδειξη, χωριστά από το κύριο παρασκεύασµα (βλ. κατωτέρω, «µακρινή µετάσταση»). ΒΑΣΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΗΣΗΣ Μακροσκοπικά Εντόπιση όγκου Μέγεθος όγκου (µέγιστη διάµετρος) Μορφολογία όγκου (πολυποειδής, ελκωτικός, µυκητοειδής, διαχύτως διηθητικός). Μικροσκοπικά Ιστολογικός τύπος Ιστολογική διαφοροποίηση (η χειρότερη) Μέγιστη έκταση διήθησης διαµέσου του τοιχώµατος (σταδιοποίηση pt) Όρια εκτοµής (άνω, κάτω και πλάγιο) Παρουσία λεµφαγγειακής ή αγγειακής διήθησης Εκτίµηση των λεµφαδένων. Μακροσκοπική µελέτη Αναφέρεται ο τύπος εκτοµής, όπως ολική ή µερική γαστρεκτοµή (εγγύς ή άπω) ή οισοφαγογαστρεκτοµή. Η µέγιστη διάµετρος του όγκου και η απόσταση του όγκου από το εγγύτερο χειρουργικό όριο (άνω ή κάτω) θα πρέπει να καταγράφονται έως και µε χιλιοστά. Όγκοι καρδιακής µοίρας / γαστροοισοφαγικής συµβολής: Για όγκους της περιοχής αυτής, βλ. τα ειδικά πρωτόκολλα όγκων του οισοφάγου και της γαστροοισοφαγικής συµβολής. Θέση του όγκου: Θα πρέπει να αναφέρεται η θέση του όγκου στον στόµαχο, διότι οι εγγύς όγκοι (καρδίας) έχουν χειρότερη πρόγνωση απ ότι οι περισσότεροι άπω όγκοι. Μέγιστη διάµετρος του όγκου: Η µέγιστη διάµετρος (µέγεθος) του όγκου είναι ένα ουσιώδες δεδοµένο και αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα. Μακροσκοπικός τύπος του όγκου: Η µακροσκοπική µορφολογία και η ταξινόµηση των γαστρικών όγκων κατά Borrmann (Tύπος 1: πολυποειδής, 2: µυκητοειδής, 3: ελκωτικός και 4: διαχύτως διηθητικός) συσχετίζονται µε την πρόγνωση: έτσι, ο Τύπος 4 (διαχύτως διηθητικός) συνοδεύεται µε χειρότερη πρόγνωση. Μικροσκοπική µελέτη Ταξινόµηση και διαβάθµιση του όγκου: Χρησιµοποιούνται τουλάχιστον τέσσερα διαφορετικά συστήµατα ιστολογικής ταξινόµησης για το γαστρικό αδενοκαρκίνωµα (Lauren, Ming, Goseki και του Παγκόσµιου Οργανισµού Υγείας [WHO]). Η κατά Lauren ταξινόµηση (αδενοκαρκίνωµα εντερικού τύπου, διαχύτου τύπου και µικτού τύπου) είναι η ευρύτερα διαδεδοµένη, ωστόσο δεν πρέπει να αγνοείται το ευρύτερο σύστηµα ταξινόµησης κατά WHO, για λόγους περιγραφικής συνέπειας και οµοιογένειας (Αδενοκαρκίνωµα εντερικού τύπου, Αδενοκαρκίνωµα διαχύτου τύπου, Θηλώδες αδενοκαρκίνωµα, Σωληνώδες αδενοκαρκίνωµα, Βλεννώδες αδενοκαρκίνωµα, Καρκίνωµα από κύτταρα τύπου «σφραγιστήρος δακτυλίου» [signet-ring cells], Αδενοπλακώδες καρκίνωµα, Πλακώδες καρκίνωµα, Μικροκυτταρικό καρκίνωµα, Αδιαφοροποίητο καρκίνωµα, Άλλο καρκίνωµα). Ο βαθµός διαφοροποίησης του όγκου (καλής & µέτριας έναντι χαµηλής διαφοροποίησης) αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κι εκτιµάται βάσει της υψηλότερης διαβάθµισης (grade). Βάθος διήθησης: Το βάθος διήθησης αξιολογείται µε το σύστηµα σταδιοποίησης TNM κι έχει επανειληµµένα αποδειχθεί ότι αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα σε ανάλυση πολλών µεταβλητών. ιήθηση του ορρογόνου: Η διήθηση του ορρογόνου έχει αποδειχθεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης κι επίσης ως προβλεπτικός δείκτης σχετικά µε την πιθανή εντόπιση υποτροπής του καρκίνου (περιτοναϊκή έναντι αιµατογενούς). Όρια εκτοµής: Πρωταρχικός χειρουργικός στόχος είναι πλήρης εκτοµή του διηθητικού όγκου και η ευρεία εκτοµή θεωρείται ακόµη ως η µόνη επιλογή δυνητικής οριστικής ίασης. Η πλήρης µακροσκοπική και µικροσκοπική εκτοµή του όγκου (εκτοµή R0) αποδείχθηκε ως ένας από τους ισχυρότερους, σηµαντικούς και ανεξάρτητους προβλεπτικούς παράγοντες για την τελική έκβαση. Ο ιστολογικός αποκλεισµός διήθησης των άνω και κάτω ορίων εκτοµής είναι απαραίτητος. Σε όγκους περιοχής καρδίας, υπάρχουν αυξηµένες πιθανότητες διήθησης του πλαγίου χειρουργικού ορίου στον κατώτερο οισοφάγο (βλ. σχετικά πρωτόκολλα για καρκίνωµα οισοφάγου και Γ.Ο.Σ.) Εάν ο όγκος (κύρια µάζα 2
όγκου, εστίες εντός µαλακών µορίων ή λεµφαδενικές µεταστάσεις) απέχει λιγώτερο από 1 χιλιοστό από το πλάγιο όριο, το όριο αυτό θεωρείται ως µικροσκοπικά διηθηµένο από τον όγκο (R1). Κατάσταση λεµφαδένων: Η διήθηση λεµφαδένων αποτελεί έναν από τους ισχυρότερους προγνωστικούς δείκτες στο γαστρικό καρκίνωµα και κατά τα τελευταία έτη έχει σηµειωθεί µία στροφή από την απλή τοπική λεµφαδενεκτοµή [D1] προς την ριζική λεµφαδενεκτοµή [D2 ή D3], η οποία (σύµφωνα µε αρκετές µελέτες) προσφέρει µεγαλύτερη µακροπρόθεσµη επιβίωση. Λεµφαγγειακή, αγγειακή και περινευρική διήθηση: Έχει αποδειχθεί ότι στο γαστρικό καρκίνωµα η περινευρική, λεµφαγγειακή και φλεβική διήθηση συσχετίζονται µε κακή πρόγνωση. Η περινευρική διήθηση, ωστόσο, δεν έχει τεκµηριωθεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων. Οι µελέτες µε ανάλυση πολλών µεταβλητών, σχετικά µε το αν η λεµφαγγειακή και η φλεβική διήθηση αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες, έχουν δώσει µέχρι στιγµής ποικίλα αποτελέσµατα. ΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΗΣΗΣ Μακροσκοπικά: Καταγραφή συνολικών διαστάσεων παρασκευάσµατος, µηκών στοµάχου (µείζονος κι ελάσσονος τόξου) οισοφάγου και δωδεκαδακτύλου έως και µε χιλιοστά. Μικροσκοπικά: Παρουσία ατροφίας των αδενίων, εντερικής µεταπλασίας, δυσπλασίας, καθώς και βακτηριδίων τύπου Helicobacter Pylori Άλλα: α) Αποτελέσµατα νεοεπικουρικής θεραπείας (αν υπάρχουν), β) Μοριακά δεδοµένα (αν υπάρχουν) Νεοεπικουρική θεραπεία: Αυξάνονται οι ενδείξεις ότι η νεοεπικουρική χηµειοθεραπεία και χηµειοακτινοθεραπεία µπορούν να βοηθήσουν στην θεραπεία του εγχειρήσιµου γαστρικού καρκινώµατος, η χρήση τους διευρύνεται και η αξιολόγηση των αποτελεσµάτων τους θα είναι συνεχώς και πιο χρήσιµη στο εγγύς µέλλον. ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΤΑ ΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΚΩ ΙΚΟΠΟΙΗΣΗ Η σταδιοποίηση των γαστρικών όγκων µε το σύστηµα TNM Η σταδιοποίηση των γαστρικών καρκινωµάτων γίνεται σύµφωνα µε την 6η έκδοση του «TNM Classification of Malignant Tumours». Αξίζει να σηµειωθεί, ότι στην 6η έκδοση της ταξινόµησης TNM προτείνεται µία υποδιαίρεση του σταδίου pt2, σε pt2a (διήθηση µυϊκού χιτώνα) και pt2b (διήθηση υπορρογονίου), εισάγοντας πιο λεπτή και ακριβή διάκριση. Σκόπιµο κρίνεται επίσης να σηµειωθεί, ότι η διήθηση µη επιχώριων ενδοκοιλιακών λεµφαδένων, όπως οπισθοπαγκρεατικών, µεσεντέριων και παραορτικών, θεωρείται ως µακρινή µετάσταση (Μ1). Επίσης, ως «µεµονωµένα κύτταρα όγκου» (Μ.Κ.Ο.) χαρακτηρίζονται µεµονωµένα νεοπλασµατικά κύτταρα ή µικρές οµάδες κυττάρων που δεν υπερβαίνουν τα 0,2 χιλ. σε µέγιστη διάµετρο. Λεµφαδένες ή αποµακρυσµένες εντοπίσεις µε Μ.Κ.Ο. που ανιχνεύονται είτε κατά την ιστολογική εξέταση, είτε µε άλλες τεχνικές (π.χ. ανοσοϊστοχηµεία, κυτταροµετρία ροής, ανάλυση DNA ή µε ενίσχυση ειδικού δείκτη µε PCR) πρέπει να ταξινοµούνται ως N0 ή M0 αντιστοίχως και χαρακτηρίζονται µε ειδικό συµβολισµό (όπως π.χ. pn0(i+) για Μ.Κ.Ο. ανιχνευόµενα µε µορφολογικές και ανοσοϊστοχηµικές τεχνικές και pn0(mol+) για Μ.Κ.Ο. ανιχνευόµενα µε µοριακές µεθόδους. Κωδικοποίηση των γαστρικών όγκων: Οι γαστρικοί όγκοι θα πρέπει να κωδικοποιούνται βάσει του συστήµατος SNOMED ή ICDO Κώδικες SNOMED Κώδικες SNOMED T T-63000 Στόµαχος T-62359 Γαστρο-οισοφαγική συµβολή T-63700 Πυλωρός Κώδικες SNOMED M M-73000 Μεταπλασία M-74000 υσπλασία M-81402 Αδενοκαρκίνωµα in situ M-81403 Αδενοκαρκίνωµα M-84803 Αδενοκαρκίνωµα, βλεννώδες M-80103 Καρκίνωµα M-80203 Αδιαφοροποίητο καρκίνωµα 3
Κώδικες SNOMED P P-1100 Ευρεία εκτοµή P-1101 Τοπική εκτοµή P-1140 Βιοψία ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Adachi Y, Yasuda K, Inomata M, Sato K, Shiraishi N, Kitano S. Pathology and prognosis of gastric carcinoma: well versus poorly differentiated type. Cancer 2000;89:1418 1424. Allum WH, Griffin SM, Watson A, Colin-Jones D. Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer. Gut 2002;50:1 23. Arak A, Kull K. Factors influencing survival of patients after radical surgery for gastric cancer: a regional study of 406 patients over a 10-year period. Acta Oncologica. 1994;33:913-920. Baba H, Korenaga D, Okamura T, Saito A, Sugimachi K. Prognostic factors in gastric cancer with serosal invasion. Univariate and multivariate analyses. Arch Surg 1989;124:1061 1064. Bunt AM, Hogendoorn PC, van de Velde CJ, Bruijn JA, Hermans J. Lymph-node staging standards in gastric cancer. J Clin Oncol. 1995;13:2309-2316. Carriaga MT, Henson DE. The histologic grading of cancer: histology of cancer,incidence, and prognosis, SEER population-based data, 1973-1987. Cancer. 1995;75:406-421. Cimerman M, Repse S, Jelenc F, Omejc M, Bitenc M, Lamovec J. Comparison of Lauren s, Ming s and WHO histological classifications of gastric cancer as a prognostic factor for operated patients. Int Surg. 1994;79:27-31. Coller FA, Kay EB, MacIntyre RS. Regional lymphatic metastases of the stomach. Arch Surg. 1941;43:748-761. Cook AO, Levine BA, Sirinek KR, Gaskill HV III. Evaluation of gastric adenocarcinoma: abdominal computed tomography does not replace celiotomy. Arch Surg. 1986;121:603-606. Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, Oliveira J; ESMO Guidelines Task Force. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16:22 23. De Almeida JCM, Bettencourt A, Costa C, de Almeida JMM. Curative surgery for gastric cancer: study of 166 consecutive patients. World J Surg. 1994;18:889-895. Dulchavsky S, Dahn MS, Wilson RF. The preoperative staging of malignant tumors of the stomach by computed tomography and liver function tests. Curr Surg. 1989;46:26-28. Dupont JB Jr, Lee JR, Burton GR, Cohn I. Adenocarcinoma of the stomach: review of 1,497 cases. Cancer. 1978;26:941-947. Greene FL, Balch CM, Fleming ID, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed, New York: Springer; 2002. Hamilton SR, Aaltonen LA (eds.): Tumours of the stomach. In: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2000:37-68. Ikeguchi M, Oka S, Gomyo Y, Tsujitani S, Maeta M, Kaibara N. Prognostic benefit of extended radical lymphadenectomy for patients with gastric cancer. Anticancer Res 2000;20:1285 1289. Japanese Research Society for Gastric Cancer. The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology. Jpn J Surg. 1982;11:127-145. Kajiyama Y, Tsurumaru M, Udagawa H, Tsutsumi K, Kinoshita Y, Ueno M et al. Prognostic factors in adenocarcinoma of the gastric cardia: pathologic stage analysis and multivariate regression analysis. J Clin Oncol 1997;15:2015 2021. Kennedy BJ. TNM classification of stomach cancer. Cancer. 1970;26:971-983. Kim DY, Seo KW, Joo JK, Park YK, Ryu SY, Kim HR et al. Prognostic factors in patients with nodenegative gastric carcinoma: a comparison with node-positive gastric carcinoma. World J Gastroenterol 2006;12:1182 1186. Kodera Y, Schwarz RE, Nakao A. Extended lymph node dissection in gastric carcinoma: where do we stand after the Dutch and British randomized trials? J Am Coll Surg 2002;195:855 864. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;64:31-49. Maehara Y, Kakeji Y, Koga T, Emi Y, Baba H, Akazawa K et al. Therapeutic value of lymph node dissection and the clinical outcome for patients with gastric cancer. Surgery 2002;131:85 91. Mori M, Adachi Y, Kamakura T, Ikeda Y, Maehara Y, Sugimachi K. Neural invasion in gastric carcinoma. J Clin Pathol 1995;48:137 142. Okada M, Kojima S, Murakami M, et al. Human gastric carcinoma: prognosis in relation to macroscopic and microscopic features of the primary tumor. J Natl Cancer Inst. 1983;71:275-279. Okusa T, Nakane Y, Boku T, Takada H, Yamamura M, Hioki K, et al. Quantitative analysis of nodal involvement with respect to survival rate after curative gastrectomy for carcinoma. Surg Gynecol Obstet. 1990;170:488-494. 4
Pinto-De-Sousa J, David L, Seixas M, Pimenta A. Clinicopathologic profiles and prognosis of gastric carcinomas from the cardia, fundus/body and antrum. Dig Surg 2001;18:102 110. Rohde H, Gebbensleben P, Bauer P, Stützer H, Zieschang J. Has there been any improvement in the staging of stomach cancer?: findings from the German Gastric Cancer TNM Study Group. Cancer. 1989;64:2465-2481. Roukos DH, Lorenz M, Karakostas K, Paraschou P, Batsis C, Kappas AM. Pathological serosa and node-based classification accurately predicts gastric cancer recurrence risk and outcome, and determines potential and limitation of a Japanese-style extensive surgery for Western patients: a prospective with quality control 10-year follow-up study. Br J Cancer 2001;84:1602 1609. Roy P, Piard F, Dusserre-Guion L, Martin L, Michiels-Marzais D, Faivre J. Prognostic comparison of the pathological classifications of gastric cancer: a population-based study. Histopathology 1998;33:304 310. Schmitz-Moormann P, Pohl C, Himmelmann GW, Neumann K. Morphological predictors of survival in advanced gastric carcinoma: univariate and multivariate analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 1986;112:156-164. Serlin O, Keehn RJ, Higgins GA Jr, Harrower HW, Mendeloff GL. Factors related to survival following resection for gastric carcinoma: analysis of 903 cases. Cancer. 1977;40:1318-1329. Shimoyama S, Kaminishi M, Joujima Y, Ohara T, Hamada C, Teshigawara W. Lymph-node involvement correlation with survival in advanced gastric carcinoma: univariate and multivariate analyzes. J Surg Oncol. 1994;57:164-170. Shiu MH, Perrotti M, Brennan MF. Adenocarcinoma of the stomach: a multivariate analysis of clinical, pathologic, and treatment factors. Hepatogastroenterology. 1989;36:7-12. Siewert RJ, Feith M, Werner M, Stein HJ. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: results of surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive patients. Ann Surg 2000;232:353 361. Singletary SE, Greene FL, Sobin LH. Classification of isolated tumor cells: clarification of the 6th edition of the American Joint Committee on Cancer Staging Manual. Cancer. 2003;90(12):2740-2741. Sobin LH, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours (6th Edition). New York: Wiley- Liss, 2002. Thomas RM, Sobin LH. Histology of gastrointestinal cancer, incidence and prognosis: SEER populationbased data. Cancer. 1995;75:154-170. Tsujinaka T, Shiozaki H, Yano M, Kikkawa N, Takami M, Monden M. Prognostic factors for recurrence in stage II and III gastric cancer patients receiving a curative resection and postoperative adjuvant chemotherapy. Oncol Rep 2001;8:33 38. Van Krieken JHJM, Sasako M, Van de Vele CJH. Gastric cancer. In: Gospodarowicz MK, Henson DE, Hutter RVP, O Sullivan B, Sobin LH, Wittekind C, eds. Prognostic Factors in Cancer. New York: Wiley-Liss; 2001:251-265. Wagner PK, Ramaswamy A, Rüschoff J, Schmitz-Moormann P, Rathmund M. Lymph-node counts of the upper abdomen: anatomical basis for lymphadenectomy in gastric cancer. Br J Surg. 1991;78:825-827. Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J, Steele G Jr, Winchester D, Osteen R. Cancer of the stomach: a patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg. 1993;218:583-592. Wittekind C, Compton CC, Greene FL, Sobin LH. Residual tumor classification revisited. Cancer. 2002;94:2511-2516. Wittekind C. TNM Supplement: A Commentary on Uniform Use (3rd Edition). New York: Wiley-Liss, 2003. Wu CW, Hsiung CA, Lo SS, Hsieh MC, Chen JH, Li AF et al. Nodal dissection for patients with gastric cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:309 315. Yokota T, Ishiyama S, Saito T, Teshima S, Narushima Y, Murata K et al. Lymph node metastasis as a significant prognostic factor in gastric cancer: a multiple logistic regression analysis. Scand J Gastroenterol 2004;39:380 384. Yokota T, Ishiyama S, Saito T, Teshima S, Yamada Y, Iwamoto K et al. Is tumor size a prognostic indicator for gastric carcinoma? Anticancer Res 2002;22:3673 3677. Yokota T, Kunii Y, Teshima S, Yamada Y, Saito T, Takahashi M et al. Significant prognostic factors in patients with node-negative gastric cancer. Int Surg 1999;84:331 336. 5