ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΑ ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΑ ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Τα παρανεοπλασματικά σύνδρομα, τα οποία οφείλονται σε ετερότοπη έκκριση πολυπεπτιδικών ορμονών, αποτελούν τα πλέον συνήθη. Τα κριτήρια πάνω στα οποία βασίζεται η εδραίωση της διάγνωσης της ετερότοπης έκκρισης ορμόνης, είναι τα ακόλουθα: 1. Η συσχέτιση του νεοπλάσματος με ένα σύνδρομο που αποδίδεται σε αύξηση του επιπέδου στο πλάσμα και / ή στα ούρα μιας ορμόνης που φυσιολογικά δεν παράγεται από τον ιστό από τον οποίο προέρχεται ο όγκος. 2. Μη ανταπόκριση των επιπέδων της ορμόνης στο πλάσμα και / ή στα ούρα στους φυσιολογικούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς. 3. Αποκλεισμός των άλλων πιθανών μηχανισμών υπερέκκρισης της ορμόνης. 4. Ελάττωση των επιπέδων της ορμόνης μετά από ειδική θεραπεία του όγκου. 5. Αρτηριοφλεβική αύξηση του πρανούς συγκέντρωσης της ορμόνης εκατέρωθεν του όγκου. 6. Πιστοποίηση της παρουσίας της ορμόνης στον ιστό του όγκου. 7. Βιοσύνθεση της ορμόνης από τον ιστό του όγκου in vitro. Τα συχνότερα παρατηρούμενα σύνδρομα είναι εκείνα της υπερέκκρισης της ACHT, της υπερασβεσταιμίας και της οργανικής υπογλυκαιμίας. Η ετερότοπη έκκριση ACHT παρατηρείται στο 15 20% των ασθενών με σύνδρομο Cushing. Επίσης οι μισοί σχεδόν ασθενείς με υπερασβεσταιμία που δεν έχει σχέση με την ελάττωση του όγκου των υγρών του σώματος, την υπέρμετρη πρόσληψη βιταμίνης D ή την σαρκοείδωση, έχουν κακοήθη όγκο μάλλον παρά υπερπαραθυρεοειδισμό. Βέβαια οι ενδοκρινικές εκδηλώσεις των νεοπλασμάτων δεν θα πρέπει πάντοτε να εντάσσονται στο πλαίσιο των παρανεοπλασματικών συνδρόμων. Στην αντίστοιχη διαφορική διάγνωση θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και τα ακόλουθα στοιχεία: -Παραγωγή ορμονών από καλοήθη κύτταρα (π.χ. αδένωμα παραθυρεοειδούς). -Παραγωγή ορμόνης από όγκο ενός ενδοκρινούς οργάνου. -Διήθηση ενός ενδοκρινούς οργάνου από τον πρωτοπαθή όγκο ή τις μεταστάσεις του. -Τροποποιήσεις στην παραγωγή ορμονών σαν συνέπεια λοίμωξης ή της εφαρμοζόμενης θεραπευτικής αγωγής. Α) ΥΠΕΡΕΚΚΡΙΣΗ ACTH (σύνδρομο Cushing) Tο σύνδρομο Cushing οφείλεται στο γεγονός ότι τα κύτταρα μη ενδοκρινών όγκων διαθέτουν την δυνατότητα να εκκρίνουν πολυπεπτίδια, τα οποία βιολογικά, χημικά και ανοσολογικά δεν διακρίνονται από την ACTH. Ο βιολογικά ωστόσο δραστικός παράγοντας που εκκρίνουν τα δεδομένα νεοπλάσματα δεν είναι βέβαιο ότι είναι πανομοιότυπος με το μόριο της ACTH. Μεγαλύτερο μόριο (big ACTH) βρέθηκε σε μερικές περιπτώσεις, ενώ σε άλλες διαπιστώθηκε η παρουσία πολλών άλλων πεπτιδίων με ορμονική δράση. Το νεόπλασμα στο οποίο κατ' εξοχήν σημειώνεται έκτοπη υπερπαραγωγή της ACTH είναι το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα. Χαρακτηριστικό ωστόσο είναι το γεγονός ότι ενώ ACTH ανιχνεύεται στο 50% των ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, κλινικά έκδηλο σύνδρομο Cushing σημειώνεται μόνο στο 3-5% των περιπτώσεων αυτών. Εξειδικευμένες ραδιοανοσολογικές τεχνικές υποδεικνύουν ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ACTH που ανιχνεύεται οφείλεται ουσιαστικά σε κυκλοφορούντα μόρια της προ οπιομελανοκορτίνης ή της προ ACTH. Η προ-οπιομελανοκορτίνη αποτελεί το πρόδρομο μόριο από το οποίο παράγεται η ACTH. Tα δεδομένα μόρια είναι βιολογικά αδρανή και ως εκ τούτου δεν παρατηρείται η κλινική εικόνα του συνδρόμου Cushing. Άλλα νεοπλάσματα τα οποία συνοδεύονται από υπερέκκριση ACTH είναι τα ακόλουθα: το θύμωμα, οι όγκοι των νησιδίων του παγκρέατος, οι καρκινοειδείς όγκοι, το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς, το φαιοχρωμοκύτωμα, ο όγκος της παρωτίδας, ο καρκίνος του προστάτη, ο καρκίνος του νεφρού, καθώς και τα καρκινώματα των βρόγχων. Οι κλινικές εκδηλώσεις σε περίπτωση έκτοπης υπερέκκρισης ACTH περιλαμβάνουν

ατροφία των μυών, μυϊκή αδυναμία, απώλεια σωματικού βάρους, οίδημα, αρτηριακή υπέρταση, ενώ από τα εργαστηριακά ευρήματα χαρακτηριστική είναι η υποκαλιαιμία (2-3,2 meq/l), η υπεργλυκαιμία, η υποχλωραιμία και η μεταβολική αλκάλωση (HCO3 πλάσματος > 28 mmol/l). Οι χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Cushing (πανσεληνοειδές προσωπείο, Bufallo hump, η ανακατανομή του λίπους, οι κυανέρυθρες ραβδώσεις κτλ) χαρακτηριστικά απουσιάζουν, εκτός από την περίπτωση ασθενών με καρκινοειδείς όγκους, φαιοχρωμοκύτωμα ή θύμωμα, οι οποίοι εμφανίζουν πιο παρατεταμένη κλινική πορεία. Η έκτοπη υπερέκκριση ACTH προκαλεί ωστόσο υπέρχρωση του δέρματος. εωρείται δε ότι το δεδομένο κλινικό εύρημα σε ασθενείς με σύνδρομο Cushing, σχεδόν πάντοτε αποτελεί ένδειξη για την ύπαρξη εξωεπινεφριδιακού όγκου. Σε ορισμένες περιπτώσεις εκτός από την ACTH, σε αυξημένες ποσότητες ανευρίσκονται και διάφορα άλλα κλάσματα της προ-οπιομελανοκορτίνης (όπως π.χ. β-lph, εγκεφαλίνη κ.α.) οπότε και σημειώνονται πρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις όπως νευρολογικά σύνδρομα, διαταραχή των ψυχοδιανοητικών λειτουργιών, ελαττωμένη δραστηριότητα, κατατονία, καχεξία-ανορεξία, μείωση της επιπολής και εν τω βάθει αισθητικότητας. Εκτός βέβαια από το κλινικό πλαίσιο πρωτεύοντα ρόλο στην επιβεβαίωση της έκτοπης έκκρισης ACTH διαδραματίζει και η εργαστηριακή επιβεβαίωση. Οι τιμές της ACTH στον σύνδρομο της έκτοπης παραγωγής της είναι συνήθως πολύ υψηλές και ενίοτε τεράστιες. Φυσιολογικά στις 9:00 π.μ. τα επίπεδα της ACTH του πλάσματος κυμαίνονται από 10 80 ng/l. Οι τιμές αυτές φτάνουν τα 400 2340 ng/l. Ωστόσο η ACTH εκκρίνεται κατά ώσεις μέσα στο πλαίσιο του ημερήσιου ρυθμού. Με σύνηθες πρόγραμμα ύπνου εγρήγορσης, η συγκέντρωση της ACTΗ είναι υψηλότερη γύρω στις 4:00 π.μ. και χαμηλότερη αργά το απόγευμα. Επομένως, οι τυχαίες μετρήσεις της ACTΗ, ελάχιστη σημασία έχουν στην κλινική πράξη. Στην προσπάθεια να υπερκεραστει αυτό το εμπόδιο έχει προταθεί ο προσδιορισμός της κορτιζόλης με ραδιοανασολογική μέθοδο στο αίμα και τα ούρα. Στο αίμα η κορτιζόλης πρέπει να μετριέται το πρωί (8:00 π.μ.) και το βράδυ (12:00 μ.μ.) για να ελέγχονται όχι μόνο τα επίπεδα αλλά και η ύπαρξη φυσιολογικού ρυθμού έκκρισης, ο οποίος επιβάλλει μεγαλύτερη συγκέντρωση το πρωί από το βράδυ. Η τιμή της κορτιζόλης πλάσματος φυσιολογικά στι 9:00 π.μ. κυμαίνεται από 2:00 7:00 nmol/l, από την περίπτωση της έκτοπης υπερέκκρισης ACTΗ φθάνει τα 900 3650 nmol/l και σημειώνεται κατάργηση του ημερήσιου ρυθμού έκκρισης. παράλληλα η μέτρηση της κορτιζόλης και των μεταβολιών αυτής στα ούρα αναδεικνύει αυξημένες τιμές (24 100 μg/24ωρο) σε περίπτωση συνδρόμου Cushing από υπερέκκριση ACTH. Στην επιβεβαίωση της διάγνωσης συμβάλλουν και οι ακόλουθες δοκιμασίες: 1) η δοκιμασία καταστολής με υψηλή και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης 2) η δοκιμασία της μετυραπόνης και 3) το CRF test. Η δοκιμασία καταστολής με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης συνίσταται στην χορήγηση 0,5 mg peros ανα σωρό για 48 ώρες και στην συνέχεια μέτρηση της κορτιζόλης ή των 17 υδροξυκορτικοειδών των ούρων. Η αποτυχία καταστολής της παραγωγής κορτιζόλης μετά από χορήγηση δεξαμεθαζόνης παρατηρείται συνήθως σε ασθενείς με όγκους μη ενδοκρινικής προέλευσης που έκκρίνουν ACTH. Η αιτιολογία έγκειται στο γεγονός ότι η ενοδγενής ACTH βρίσκεται ήδη σε αναστολή από την ενδογενή κορτιζόλη. Η δοκιμασία καταστολής με υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης (2mg ανά 6ωρο για 48 ώρες ξεκινώντας στις 9:00 π.μ.) χρησιμοποιείται για την εντόπιση ασθενών με υποφυσιακό Cushing, οπότε και σημειώνεται μείωση της έκκρισης της κορτιζόλης. Η δοκιμασία της μετυραπόνης συνίσταται στην χορήγηση 750 mg της ουσίας κάθε 4 ώρες επί 48 ώρες και στην συνέχεια μέτρηση των 17 υδροξυκορτικοειδών των ούρων το δεύτερο 24 ωρο. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η μετυραπόνη αναστέλλει την 11 υδροξυλάση και προκαλεί ελάττωση των έκκρισης της κορτιζόλης καθώς και αντιρροπιστική αύξηση της ACTH. Στα νεοπλάσματα ωστόσο δεν παρατηρείται μεταβολή. Τέλος, το CRF test συνίσταται στην χορήγηση 100μg CRF IV στις 9:00 π.μ. οπότε υπο φυσιολογικές συνθήκες τα επίπεδα της κορτιζόλης 30 90 min. Οι περισσότεροι ασθενείς με εξωεπινεφριδιακούς όγκους που εκκρίνουν ACTH δεν παρουσιάζουν την αύξηση αυτή.

Στην έκτοπη υπερπαραγωγή της ACTH γίνεται προσπάθεια χειρουργικής εξαίρεσης του νεοπλάσματος. Στην περίπτωση που η εντόπιση του πρωτοπαθούς νεοπλάσματος δεν είναι εφικτή, εναλλακτικές λύσεις αποτελούν η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή ή η χορήγηση μετυραπόνης, μιτοτάνης, αμινογλουτεθιμίδης, οκτρεοτίδης ή κετοκοναζόλης. Η αμινογλουτεθιμίδη, η κετοκοναζόλη και η μιτοτάνη θα πρέπει να συνδυάζονται με υδροκορτιζόνη προκειμένου να αποτραπεί η ανάπτυξη υπολειτουργίας των επινεφριδίων. Β)ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΡΟΣΦΟΡΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΙΟΥΡΗΤΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ (SIADH). To SIADH το οποίο συναντάται σε ποσοστό περίπου 10% των ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα οφείλεται σε υπερέκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης ADH (ή ουσιών που δρουν όπως η ADH) για την οποία όμως δεν ευθύνεται κανένα από τα γνωστά ωσμωτικά ή μη ωσμωτικά ερεθίσματα. Τα κυριότερα κακοήθη νεοπλάσματα τα οποία συνδυάζονται με ύπαρξη SIADH παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα: ΠΙΝΑΚΑΣ 2 Νεοπλάσματα που συνδυάζονται με SIADH - Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (στο 75% των περιπτώσεων) - Καρκίνος παγκρέατος, 12δακτύλου. - Λέμφωμα (Hodgkin, non-hodgkin) - Λεμφοσάρκωμα, σάρκωμα Ewing. - Θύμωμα, μεσοθηλίωμα. Η διάγνωση του συνδρόμου τίθεται μόνο όταν αποκλειστούν τα άλλα αίτια υπονατριαιμίας και εφ' όσον πληρούνται τα παρακάτω διαγνωστικά κριτήρια: ΠΙΝΑΚΑΣ 3 Διαγνωστικά κριτήρια SIADH - Υπονατριαιμία (Να+ < 130 mmol/l) - Χαμηλή ωσμωτικότητα πλάσματος (Posm < 280 mosm/kg). - Νάτριο ούρων > 20 meq/l - Ωσμωτική πίεση ούρων > 100 mosm/kg. - Φυσιολογικός εξωκυττάριος όγκος υγρών. - Φυσιολογική καρδιακή, ηπατική, επινεφριδιακή, υποφυσιακή και θυρεοειδική λειτουργία. - Χαμηλή τιμή ουρικού οξέος. - Αυξημένες τιμές ADH.

Η κλινική εικόνα του SIADH είναι βασικά εκείνη της υπονατριαιμίας και οφείλεται στην αθρόα είσοδο ύδατος στα κύτταρα του εγκεφάλου. Οι ασθενείς εμφανίζουν αρχικά κεφαλαλγία, ναυτία, εμέτους και σε σοβαρότερες περιπτώσεις διαταραχή των ψυχοδιανοητικών λειτουργιών, ανησυχία, διέγερση, λήθαργο, επιληπτοειδείς σπασμούς και τελικά κώμα. Σε περίπτωση λοιπόν ογκολογικών ασθενών, η εστιακή νευρολογική σημειολογία είναι δυνατόν να αποδοθεί σε δηλητηρίαση με ύδωρ στα πλαίσια του συνδρόμου SIADH και όχι σε εγκεφαλικές μεταστάσεις. Είναι χαρακτηριστικό το γεγονός ότι σε περίπτωση νευρολογικών εκδηλώσεων σε ασθενή με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, θα πρέπει να διερευνώνται τα ακόλουθα δύο ενδεχόμενα: 1)Υπονατριαιμία λόγω SIADH. 2) Εγκεφαλικές μεταστάσεις. Όταν ένας κακοήθης όγκος αποτελεί την αιτία της απρόσφορης έκκρισης της ADH, η χειρουργική επέμβαση, η ακτινοβολία και / ή η χημειοθεραπεία συχνά οδηγούν στην ύφεση των συμπτωμάτων, έστω και αν ο υποκείμενος όγκος δεν μπορεί να ιαθεί. Πρόσθετα μέτρα όσον αφορά την θεραπευτική προσπέλαση του SIADH περιλαμβάνουν τον περιορισμό των προσλαμβανόμενων υγρών (0,5-1 lit / 24ωρο) ή την χορήγηση αναστολέων της επίδρασης της ADH στο ουροφόρο σωληνάριο, όπως το αντιβιοτικό δεμεκλοκυκλίνη (150-300mg κάθε 6-8 ώρες). Σε περίπτωση οξείας συμπτωματικής υπονατριαιμίας συνιστάται η χορήγηση υπέρτονου διαλύματος NaCl 3% σε συνδυασμό με διουρητικά της αγκύλης, με τέτοιο ρυθμό ώστε η αύξηση του Na να μην υπερβαίνει το 1,0-2,0 mεq/l ανά ώρα. Γ)ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ Η υπερασβεστιαιμία είναι η συχνότερη μεταβολική διαταραχή και απαντά περίπου στο 10% των καρκινοπαθών. Στο 50% των ασθενών η κύρια αιτία είναι η μεταστατική διήθηση των οστών. Ποσοστό που προσεγγίζει το 30% των ασθενών παρουσιάζουν συμπαγείς όγκους χωρίς ενδείξεις οστικών μεταστάσεων (π.χ. νεοπλάσματα κεφαλής και τραχήλου πνεύμονα και οισοφάγου), ενώ το υπόλοιπο 20% των ασθενών πάσχουν από νεοπλασίες του αιμοποιητικού ή λεμφικού συστήματος, με κύριους αντιπροσώπους το non- Hodgkin λέμφωμα και το πολλαπλό μυέλωμα. Οι πλέον συνηθισμένες κακοήθεις παθήσεις, οι οποίες συνδυάζονται με την ύπαρξη υπερασβεστιαιμίας, είναι ο καρκίνος του μαστού (~ 20-30%), ο καρκίνος του πνεύμονα (~ 10-15%), με υπεροχή του επιδερμοειδούς ιστολογικού τύπου και το πολλαπλό μυέλωμα (~ 70%). Οσον αφορά τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της υπεραβεσταιμίας στον καρκίνο, σε συμπαγείς όγκους με οστικές μεταστάσεις, τα νεοπλασματικά κύτταρα παράγουν προσταγλανδίνες τύπου Ε, οι οποίες ενεργοποιούν τους οστεοκλάστες και επομένως την οστική απορρόφηση. Στους συμπαγείς όγκους χωρίς οστικές μεταστάσειςτα κακοήθη κύτταρα παράγουν ένα παράγοντα, την PTH-rP (parathyroid hormone-related protein) που θεωρείται χημικός μεσολαβητής υπερασβεστιαιμίας. Η PTH-rP ανταγωνίζεται την ΡΤΗ στο επίπεδο των αντίστοιχων κυτταρικών υποδοχέων προκαλώντας αύξηση της οστικής απορρόφησης, αύξηση της επαναρρόφησης Ca, ελάττωση του Ρ στο αίμα. Παράλληλα, σημειώνεται αύξηση του C AMP στα ούρα, καθώς και αύξηση της δραστικότητας της 1 α υδροξυλάσης της 25 υδροξυβιταμίνης D. Στα αιματολογικά κακοήθη νοσήματα (πολλαπλό μυέλωμα ή λέμφωμα) τα μυελωματικά κύτταρα ή τα διεγερμένα λεμφοκύτταρα παράγουν κυτταροκίνες και λεμφοκίνες, οι οποίες φέρονται με το όνομα ΟAF (osteoclast activating factor). Άλλοι παράγοντες οι οποίοι διεγείρουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα είναι ο ΤΝF-α, ο ΤΝF-β (λεμφοτοξίνη), η IL-1, o TGF-b, η IL-6 και πιθανώς άλλες ουσίες λεμφοκυτταρικής ή μονοκυτταρικής προέλευσης. Παράγοντες υπεύθυνοι για την πρόκληση υπερασβεστιαιμίας είναι και οι μετατρεπτικοί αυξητικοί παράγοντες (transforming growth factors TGFs) οι οποίοι απελευθερώνονται με αυτοκρινή τρόπο από τα καρκινικά κύτταρα και διαδραματίζουν πρωτεύοντα ρόλο στην φυσιολογική οστική απορρόφηση και τον σχηματισμό νέου οστού. Η αναγνώριση της κλινικής εικόνας της υπερασβεστιαιμίας στην περίπτωση των νεοπλασιών είναι επιβεβλημένη, δεδομένου ότι αποτελεί ενίοτε σοβαρή επιπλοκή, με

επιβίωση περίπου 3 μηνών στο 44% των ασθενών. Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων, το οποίο κατά κανόνα είναι μη ειδικό, περιλαμβάνει τα ακόλουθα:. ΠΙΝΑΚΑΣ 4 Κλινικές εκδηλώσεις υπερασβεσταιμίας -Nυκτουρία, πολυουρία, πολυδιψία -Αίσθημα καταβολής των δυνάμεων -Ευερεθιστότητα, σύγχυση, κατάθλιψη, αδυναμία συγκέντρωσης. -Δυσκοιλιότητα, ανορεξία, ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος (ενδεχομένως και ανάπτυξη οξείας παγκρεατίτιδας). -Αρτηριακή υπέρταση. -Μυϊκή αδυναμία, η οποία είναι γενικευμένη ή αφορά κατ' εξοχήν τους ώμους και τα ισχία. -Αρθραλγίες -Κεφαλαλγία -Αστάθεια κατά την βάδιση -Ουρολοιμώξεις - νεφρολιθίαση -ΗΚΓ-βράχυνση του διαστήματος QΤ, ενώ σπάνια ανευρίσκονται βραδυκαρδία και 1ου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός Η διαφορική διάγνωση της υπερασβεστιαιμίας μεταξύ ασθενών που πάσχουν από κακοήθη νοσήματα και ασθενών που παρουσιάζουν πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό παρουσιάζεται παρακάτω: ΠΙΝΑΚΑΣ 5 Κακοήθη νοσήματα Πρωτοπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός Ca ορού >14mg/dl στο 75% των περιπτώσεων >14mg/dlστο75%των περιπτώσεων Ca ούρων Υπερασβεστιουρία (Συχνά >400 mg/24ωρο) Υπερασβεστιουρία (Συνήθως<400 mg/24ωρο) ΡΤΗ Αυξημένη Ελαττωμένη PTH-rP Αυξημένη Δεν είναι αυξημένα τα επίπεδα ph αλκάλωση Οξέωση 1,25-0HD3 Ελαττωμένη Αυξημένη C-AMP στα ούρα Αυξημένο Αυξημένο Ρ πλάσματος Κφ, αυξημένος ή ελαττωμένος Κφ, ή ελαττωμένος Ρ στα ούρα Αυξημένος Αυξημένος Επιπλέον στην διαφορική διάγνωση συμβάλλουν και τα ακόλουθα στοιχεία: σε περίπτωση νεοπλάματος σημειώνεται αιφνίδια έναρξη των συμπτωμάτων (κυρίως ναυτία και δυσκοιλιότητα) ενώ στον πρωτοπαθή υπερθυρεοειδισμό η έναρξη είναι βραδεία. Απο τις λοιπές εργαστηριακές παραμέτρους, σε περίπτωση νεοπλάσματος η αλκαλική φωσφατάση (SAP) είναι αυξημένη στο 50% των ασθενών ακόμη και χωρίς νόσο στα οστά. Επιπρόσθετα συχνή είναι ηαύξηση της ΤΚΕ ενώ ενίοτε παρατηρείται αναιμία και χαμηλή τιμή αλβουμίνης. Στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό τα ανωτέρω δεν παρατηρούνται, ενώ συχνά διαπιστώνεται νεφρολιθίαση και ενίοτε παγκρεατίτιδα. Απο τις παρακλινικές εξετάσεις

πρωταρχικό ρόλο διαδραματίζει ο ακτινολογικός έλεγχος διότι στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό παρατηρείται χαρακτηριστικά: 1) αυξημένη διαφάνεια των οστών, 2) υποπεριοριστική απορρόφηση των επιμήκων οστών ιδιαίτερα εμφανής στις φάλαγγες, 3) εξαφάνιση του ενδοφατνίου των δοντιών, 4) περιγεγραμμένες περιοχές οστεόλυσης (κύστες) 5) κατάγματα κα 6) χονδρασβέστωση. Η υπερασβεστιαιμία απαιτεί άμεση θεραπεία. Εάν το ασβέστιο του ορού είναι >13 mg/dl, με την προϋπόθεση ότι η λευκωματίνη του ορού είναι φυσιολογική, ενδείκνυται θεραπεία ανεξάρτητα από την ύπαρξη συμπτωμάτων. Η θεραπευτική προσέγγιση συνοψίζεται στα ακόλουθα: Είναι επιβεβλημένη η αντιμετώπιση της υποκείμενης κακοήθειας. Παράλληλα θα πρέπει να αποφεύγεται η ακινητοποίηση και να διακόπτονται φάρμακα που περιέχουν ασβέστιο, βιταμίνη D ή Α, καθώς και φάρμακα που αναστέλλουν την νεφρική απέκκριση ασβεστίου. Άλλα θεραπευτικά μέτρα είναι τα ακόλουθα: Ενυδάτωση - διουρητικά της αγκύλης - Γλυκοκορτικοειδή - Καλσιτονίνη - Μιθραμυκίνη - Διφωσφονικά - Φωσφορικά άλατα - Νιτρικό γάλλιο. Η επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής εξαρτάται ειδικά από την υποκείμενη νόσο, την σοβαρότητα της υπερασβεστιαιμίας, το επίπεδο των ανόργανων φωσφορικών του ορού, καθώς και την νεφρική και ηπατική λειτουργία. ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ Η υπασβεστιαιμία συνιστά σπάνια μεταβολική διαταραχή, η οποία ανευρίσκεται στο 16% των ασθενών με οστικές μεταστάσεις. Κατά κανόνα πρόκειται για οστεοβλαστικές μεταστάσεις πρωτοπαθών νεοπλασμάτων στον μαστό, τον προστάτη και τον πνεύμονα. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων δεν ενδείκνυται ειδική θεραπευτική αγωγή, πλην της σπάνιας περίπτωσης κατά την οποία αναπτύσσεται τετανία. ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗΣ ΑΠΟ ΟΓΚΟΥΣ Η καλσιτονίνη φυσιολογικά παράγεται από τα C-κύτταρα του θυρεοειδούς. Στην κλινική πράξη η κύρια χρήση της συνίσταται στην παρακολούθηση (follow-up) ασθενών με μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Ο δεδομένος όγκος παράγει μεγάλες ποσότητες καλσιτονίνης, χωρίς κλινικά σημεία ή συμπτώματα. Η μέτρηση των βασικών επιπέδων της καλσιτονίνης του ορού εξυπηρετεί τους εξής σκοπούς: 1) εντοπισμός υποτροπής του μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς ή μεταστάσεων μετά από χειρουργική εξαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου και 2) προκειμένου να επιβεβαιωθεί η ριζική εκτομή του όγκου, υπό την προϋπόθεση ότι οι βασικές τιμές της καλσιτονίνης έχουν εκτιμηθεί προεγχειρητικά και ήταν αυξημένες. Η μέτρηση της καλσιτονίνης επιτρέπει επιπλέον την εντόπιση ατόμων που παρουσιάζουν το σύνδρομο της πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας (MEN 2A), το οποίο χαρακτηρίζεται από αδένωμα ή υπερπλασία των παραθυρεοειδών και υπερπαραθυρεοειδισμό, αμφοτερόπλευρο συνήθως μυελοειδές καρκίνωμα και φαιοχρωμοκύτωμα. Αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης στο πλάσμα ανευρίσκονται στο 48% έως 64% των ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Άλλοι τύποι νεοπλασιών που συνδυάζονται με αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης περιλαμβάνουν τα καρκινοειδή, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του παχέος εντέρου (25%) και τον καρκίνο του στομάχου (38%). Ωστόσο η χρησιμοποίηση της καλσιτονίνης σαν screening-test για την πρώiμη ανίχνευση του καρκίνου είναι προβληματική και δεν εφαρμόζεται δεδομένου ότι αυξημένες τιμές της δεδομένης παραμέτρου ανιχνεύονται και σε μη νεοπλασματικές καταστάσεις, όπως η υπερασβεστιαιμία, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η κακοήθης αναιμία, η κύηση, το σύνδρομο Zollinger-Ellison και η παγκρεατίτιδα. ΟΓΚΟΓΕΝΗΣ ΟΣΤΕΟΜΑΛΑΚΙΑ Οστεομαλακία και υποφωσφαταιμία παρατηρείται σε διάφορους καλοήθεις μεσεγχυματικούς όγκους. Στους τελευταίους περιλαμβάνονται όγκοι από γιγαντοκύτταρα (καλοήθεις ή κακοήθεις), επανορθωτικά κοκκιώματα, αιμαγγειώματα, ινώματα και άλλα

μεσεγχυματικά νεοπλάσματα. Ένα παρόμοιο σύνδρομο παρατηρείται σε ασθενείς με καρκίνωμα του προστάτη. Στο κλινικό φάσμα της ογκογενούς οστεομαλακίας περιλαμβάνεται η εκδήλωση οστεομαλακίας ανθεκτικής στην χορήγηση βιταμίνης D σε συνδυασμό με οστικά άλγη, φωσφατουρία, νεφρική γλυκοζουρία, υποφωσφαταιμία, αυξημένη τιμή της αλκαλικής φωσφατάσης καθώς και φυσιολογικές τιμές Ca. Την βάση της θεραπευτικής αντιμετώπισης αποτελεί η χειρουργική εξαίρεση του όγκου. Εναλλακτική λύση αποτελεί η χορήγηση μεγάλων δόσεων βιταμίνης D και φωσφόρου. ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Οι ογκοι που συνδυάζονται με υπογλυκαιμία περιλαμβάνουν το ινσουλίνωμα (συχνότερο αίτιο), άλλους όγκους των νησιδίων του παγκρέατος, το ηπάτωμα (23%), όγκους των επινεφριδίων (6%), επιθηλιακούς όγκους κατά μήκος όλης της γαστρεντερικής οδού (5%), λεμφώματα, τερατώματα, καρκινοειδή και μεσεγχυματογενείς όγκοι στο 64% των περιπτώσεων (μεσοθηλίωμα, ινοσάρκωμα, νευροϊνοσάρκωμα, αιμαγγειοπερικύτωμα). Οι πιθανοί μηχανισμοί οι οποίοι εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια της υπογλυκαιμίας είναι:1) η έκτοπη παραγωγή ινσουλίνης, 2) η παραγωγή από τον όγκο ουσιών που μοιάζουν με την ινσουλίνη, 3) η αυξημένη κατανάλωση γλυκόζης από τον όγκο, 4) η παραγωγή από τον όγκο παραγόντων που διεγείρουν την έκτοπη έκκριση ινσουλίνης και 4) η διήθηση του ήπατος από το νεόπλασμα ή παραγωγή από τον όγκο ενός παράγοντα, ο οποίος αναστέλλει την έκκριση γλυκόζης από το ηπατικό παρέγχυμα. Τα νεοπλάσματα τα οποία προκαλούν υπογλυκαιμία συνήθως παρουσιάζουν αυξημένες διαστάσεις (1-10 kg, με μέσο όρο τα 2,4 kg) συχνά διηθούν το ήπαρ και έχουν λίαν παρατεταμένη κλινική πορεία. Υπολογίζεται ότι 1 kg όγκου χρησιμοποιεί 50-200 gr γλυκόζης/24ωρο. Οι ουσίες οι οποίες παράγονται από τον όγκο και παρουσιάζουν δραστικότητα ανάλογη με εκείνη της ινσουλίνης είναι οι αυξητικοί παράγοντες που μοιάζουν με την ινσουλίνη (IGF-1, IGF-2), η σωματομεδίνη Α και η σωματομεδίνη C. Χαρακτηριστικά, η υπογλυκαιμία στην περίπτωση νεοπλασιών παρουσιάζεται σε καταστάσεις νηστείας (κυρίως τις πρώτες πρωϊνές ώρες) και μετά από σωματική καταπόνηση, ενώ η αντιδραστική μεταγευματική υπογλυκαιμία είναι σπάνια. Θεραπεία εκλογής αποτελεί ο κατάλληλος θεραπευτικός χειρισμός του νεοπλάσματος. Η μέτρια υπογλυκαιμία μπορεί να αντιμετωπισθεί με αύξηση της συχνότητας των γευμάτων. Η ενδοφλέβια χορήγηση 50% δεξτρόζης, ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση δεξτρόζης 10% είναι αποτελεσματική για την αντιμετώπιση των οξέων συμβαμάτων. Εάν η αντινεοπλασματική θεραπεία είναι αδύνατη ή ανεπαρκής, εναλλακτικές δυνατότητες αποτελούν η χρήση γλυκαγόνης, κορτικοειδών σε υψηλές δόσεις η σωματοστατίνης. Ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα των ανωτέρω θεραπευτικών μέτρων. ΕΚΤΟΠΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΩΝ Οι γοναδοτροπίνες FSH και LΗ είναι γλυκοπρωτείνες παρόμοιου μεγέθους (μ.β. 30.000 περίπου), οι οποίες έχουν μια κοινή α-υπομονάδα (η οποία υπάρχει επίσης στην TSH και στην ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη hcg), αλλά διαφορετικές β-υπομονάδες. Αυξημένες ποσότητες FSH και LH παράγονται από ορισμένα υποφυσιακά αδενώματα καθώς και από ορισμένα είδη εξωυποφυσιακών όγκων. Υπολογίζεται ότι το 4% περίπου όλων των αδενωμάτων της υπόφυσης παράγουν γοναδοτροπίνες ή υπομονάδες αυτών. Τα εξωυποφυσιακά νεοπλάσματα στα οποία ανευρίσκονται αυξημένα επίπεδα FSH, LH και hcg, φαίνονται στον πίνακα που ακολουθεί:

ΠΙΝΑΚΑΣ 6 -Έκτοπη παραγωγή γοναδοτροπινών -Καρκίνωμα πνεύμονα -Όγκοι ουρογεννητικής οδού. -Καρκίνωμα στομάχου -Καρκίνωμα όρχεων -Καρκίνωμα ωοθήκης -Καρκίνωμα φλοιού επινεφριδίων -Καρκίνωμα νησιδίων του παγκρέατος -Μελάνωμα -Ηπάτωμα -Καρκίνος μαστού -Καρκινοειδή Οι κλινικές εκδηλώσεις της έκτοπης παραγωγής των γοναδοτροπινών περιλαμβάνουν την εκδήλωση πρόωρης ήβης σε παιδιά, γυναικομαστίας σε άνδρες και ολιγομηνόρροιας σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επιπρόσθετα, ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα γοναδοτροπινών είναι δυνατόν να προκαλέσουν την εμφάνιση υπερθυρεοειδισμού (γεγονός που παρατηρείται σε ορισμένους τροφοβλαστικούς όγκους). ΕΚΤΟΠΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΛΛΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ Αυξητική ορμόνη παράγεται από όλους τους ιστολογικούς τύπους του καρκίνου του πνεύμονα, καρκινοειδή των βρόγχων και καρκινώματα του στομάχου και του ενδομητρίου. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η έκτοπη παραγωγή της αυξητικής ορμόνης είναι δυνατόν να ευθύνεται για την εκδήλωση οστεοαρθροπάθειας, χωρίς ωστόσο να υπάρχει σαφής απόδειξη. Χαμηλά επίπεδα σωματοστατίνης παράγονται από το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, το φαιοχρωμοκύτωμα, καθώς και καρκινοειδή των βρόγχων, του θύμου αδένα και του 12δακτύλου. Έκτοπη παραγωγή ρενίνης από εξωνεφρικά νεοπλάσματα έχει περιγραφεί σε 2 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, καθώς και σε περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος και νεοπλασμάτων στα εξαρτήματα. Στις προκείμενες περιπτώσεις το κλινικό επακόλουθο είναι η εκδήλωση υποκαλιαιμικής αλκάλωσης και υπέρτασης, τα οποία αντιμετωπίζονται με την χορήγηση καπτοπρίλης. Η πλακουντιακή γαλακτογόνος ορμόνη (HPL) ανιχνεύεται στον ορό των ασθενών με μη τροφοβλαστικούς όγκους διαφόρων οργάνων, σε ποσοστό 5-8%. Τα νεοπλάσματα στα οποία συνήθως ανευρίσκεται η HPL είναι το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, το λέμφωμα, το φαιοχρωμοκύτωμα και το ηπάτωμα. Αρκετοί από τους ασθενείς με αυξημένα επίπεδα HPL παρουσιάζουν παράλληλα και αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων και γυναικομαστία. Χαρακτηριστικό ωστόσο είναι το γεγονός ότι σε καμία περίπτωση δεν εμφανίζεται γαλακτόρροια, πιθανώς διότι τα επίπεδα της HPL είναι ιδιαιτέρως χαμηλά ή η κυκλοφορούσα HPL είναι σε βιολογικά αδρανή μορφή. Προλακτίνη έχει βρεθεί σε ορισμένες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα, καρκίνου νεφρών ή γοναδοβλαστώματος. Επιπλέον σαφής συσχέτιση έχει βρεθεί μεταξύ τροφοβλαστικών όγκων και υπερθυρεοειδισμού δεδομένου ότι στο 8% των περιπτώσεων έχουν βρεθεί βιοχημικές ενδείξεις υπερθυρεοειδισμού. ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Νευρολογικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα εμφανίζονται σε ποσοστό 7% περίπου των ασθενών με κακοήθη νοσήματα. Τα συνηθέστερα νεοπλάσματα, στα οποία παρατηρούνται νευρολογικές εκδηλώσεις φαίνονται στον πίνακα Νο7.

Πίνακας 7 Νευρολογικές παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις Ca πνεύμονα 47% Ca στομάχου 12% Ca μαστού 12% Ca ωοθηκών 9% Ca παχέος εντέρου 6% Σε ασθενείς με εδραιωμένη την διάγνωση του καρκίνου, τα παρανεοπλασματικά νευρολογικά σύνδρομα είναι δυνατόν να ερμηνεύσουν ένα μικρό μόνο ποσοστό της νεοεμφανιζόμενης νευρολογικης σημειολογίας. Στην διαδικασία της διαφορικής διάγνωσης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και τα ακόλουθα: 1) η μεταστατική διήθηση από το νεόπλασμα ή η επέκταση κατά συνέχεια ιστού, 2) οι μεταβολικές επιπλοκές, 3) σύνδρομα αγγειακής αιτιολογίας, 4) οι επιπλοκές της αντινεοπλασματικής θεραπείας και 5) οι περιστασιακές λοιμώξεις Τα αίτια της ανάπτυξης των παρανεοπλασματικών νευρολογικών συνδρόμων δεν είναι επακριβώς γνωστά. Αποδίδονται είτε στην κινητοποίηση του αυτοάνοσου μηχανισμού, είτε στην κατανάλωση από τα νεοπλασματικά κύτταρα παραγόντων, απαραίτητων για την λειτουργία του νευρικού ιστού. Στις περιπτώσεις που εμπλέκονται αυτοάνοσοι μηχανισμοί, κατά κανόνα ανευρίσκονται στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), αντισώματα τα οποία αντιδρούν με ειδικά αντιγόνα του νευρικού ιστού ή των μυών. Κατά την άποψη ορισμένων ερευνητών θεωρείται απαραίτητη η ανίχνευση συγκεκριμένων αντισωμάτων, προκειμένου να χαρακτηρισθεί ένα νευρολογικό σύνδρομο ως παρανεοπλασματικό. Ως παράδειγμα στον πίνακα που ακολουθεί αναφέρονται το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα και ο καρκίνος του μαστού. Πίνακας 8 Παρανεοπλαστικά νευρολoγικά σύνδρομα και αυτοαντισώματα Καρκίνος μαστού Aντι-Υο Παρεγκεφαλιδική εκφύλιση Αντι-Ri Οψόκλονος - Μυόκλονος Μικροκυτταρικό Αντι-Retinal Αμφιβληστροειδοπάθεια καρκίνωμα πνεύμονα δευτεροπαθής από καρκίνο. Αντι-Hu Αντι-LEMj Αισθητική νευροπάθεια Εγκεφαλομυελίτιδα Μυασθενικό Μυοπαθητικό σύνδρομο Θεωρείται ωστόσο επιβεβλημένη η περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου των αντισωμάτων αυτών πριν χρησιμοποιηθούν στην κλινική πράξη. Όσον αφορά την θεραπευτική αντιμετώπιση των νευρολογικών παρανεοπλασματικών συνδρόμων, είναι ιδιαίτερα δυσχερής και συχνά ανεπαρκής. Ειδικότερα οι θεραπευτικές δυνατότητες που υπάρχουν είναι: α) η χειρουργική εκτομή του υποκείμενου όγκου, β) η ανοσοκατασταλτική θεραπεία και γ) η πλασμαφαίρεση. Πιθανή εξήγηση για την ουσιαστική έλλειψη θεραπείας είναι ότι τα σύνδρομα αυτά αναπτύσσονται ταχέως και καταστρέφουν νωρίς τους νευρώνες, ενώ τα προαναφερθέντα αντισώματα είναι δύσκολο να απομακρυνθούν με πλασμαφαίρεση, δεδομένου ότι εντοπίζονται κυρίως στο

εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Τα κυριότερα νευρολογικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα και η ανατομική εντόπιση αυτών είναι τα ακόλουθα: ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ α.οπτικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα: Ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα, τραχήλου μήτρας, ενδομητρίου και μαστού, οι οποίοι χαρακτηριστικά παρουσιάζουν αντι- CAR αντισώματα στον ορό τους, μπορεί να αναπτύξουν φωτοευαισθησία, διαταραχή της αντίληψης των χρωμάτων, σκοτώματα και τελικά προοδευτικά ανώδυνη απώλεια της όρασης. Τα ανωτέρω αποδίδονται σε εκφύλιση των ραβδίων και των κωνίων του αμφιβληστροειδούς, σαν συνέπεια της δράσης ειδικών αντισωμάτων. β.εγκεφαλίτιδα του δρεπανοειδούς (μεταιχμιακού) συστήματος: Συνήθως αφορά τον ιππόκαμπο και κλινικά διαπιστώνονται αλλαγή στην συμπεριφορά, άγχος, κατάθλιψη, πρώϊμη απώλεια πρόσφατης μνήμης, παραισθήσεις, σύγχυση, ενδεχομένως δε και υπερφαγία, αύξηση της libido και υπνηλία. Επιληπτικοί παροξυσμοί εμφανίζονται πρώϊμα στο σύνδρομο, ενώ προοδευτική είναι η πορεία προς την άνοια. Το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) κατά κανόνα περιέχει 10-40 λεμφοκύτταρα/ml με μία ελαφρά αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης. Ο έλεγχος με αξονική (CΤ) και μαγνητική (MRI) τομογραφία κατά κανόνα αποβαίνει αρνητικός, αλλά σε ορισμένους ασθενείς είναι δυνατό να εντοπισθούν παθολογικά ευρήματα στην μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου. Το σύνδρομο κατά κανόνα δεν υποχωρεί μετά την χειρουργική εξαίρεση του όγκου, αλλά ωστόσο έχει αναφερθεί σαφής βελτίωση της κλινικής συμπτωματολογίας, μετά από εφαρμογή επιτυχούς χημειοθεραπείας, σε περίπτωση μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και νόσου του Hodgkin. γ.εγκεφαλίτιδα του στελέχους: Η προσβολή του εγκεφαλικού στελέχους προκαλεί ναυτία, έμετο, νυσταγμό, πιθανώς ίλιγγο και αταξία, δυσαρθρία, δυσφαγία και διπλωπία. Πιθανή είναι και η εμφάνιση δυστονίας και κώματος. δ.εγκεφαλίτιδα της παρεγκεφαλίδας: Φλεγμονώδεις βλάβες παρουσιάζονται κυρίως στον οδοντωτό πυρήνα της παρεγκεφαλίδας, οι οποίες είναι ορατές με απεικονιστικές μεθόδους, όπως η μαγνητική τομογραφία. Η κλινική εικόνα που αναπτύσσεται είναι οξεία ή χρόνια και συνίσταται σε σοβαρή κινητική αταξία στα άκρα. Η παρουσία νυσταγμού γίνεται εμφανής στο 50% των ασθενών. Η εξέλιξη της νόσου διαρκεί εβδομάδες ή μήνες και προκαλεί βαριά αναπηρία. ε.υποξεία εκφύλιση του φλοιού της παρεγκεφαλίδας (SCCD): Η οντότητα αυτή χαρακτηρίζεται από βαριά αταξία του κορμού και των άκρων που αναπτύσσεται μέσα σε εβδομάδες, σε συσχέτιση με νεόπλασμα του πνεύμονα, των ωοθηκών ή λέμφωμα Hodgkin. Συνήθως συνυπάρχουν και άλλα συμπτώματα, όπως ίλιγγος, δυσαρθρία, διπλωπία και νυσταγμός. Κατά κανόνα οποιαδήποτε μη οικογενής αταξία που εμφανίζεται σε άτομα μεγαλύτερα από 45 ετών, πρέπει να εγείρει την υποψία αυτής της νόσου. Παθολογοανατομικά παρατηρείται διάχυτη απώλεια κυττάρων Purkinje της παρεγκεφαλίδας, με αστρογλοίωση και δευτερογενή απώλεια των αξόνων των κυττάρων Purkinje. Στο ΕΝΥ παρατηρείται μετρίου βαθμού πλειοκυττάρωση και ανίχνευση συγκεκριμένων αντισωμάτων, όπως αντι-υο και αντι-hu. ζ.οψόκλονος - Μυόκλονος: Σύνδρομο οψόκλονου-μυόκλονου και αταξίας (dancing feet-dancing eyes) παρουσιάζεται σε παιδιά, αλλά και σε ενήλικες. Πρόκειται για ένα κλινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη χαοτικών σακκαδικών κινήσεων των βολβών. Συχνά συνυπάρχουν μυοκλονίες. Η εμφάνισή του σε παιδιά (σύνδρομο Κisbourne) συνδέεται σε ποσοστό 50% με διαφοροποιημένο νευροβλάστωμα, εντοπισμένο στον θώρακα και αποτελεί δείκτη καλής πρόγνωσης. Στους ενήλικες το σύνδρομο αυτό είναι σπάνιο και δυνατόν να συνοδεύει μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του μαστού. Η έναρξη είναι υποξεία και σε μερικές περιπτώσεις το σύνδρομο διαρκεί για μήνες και ακολουθείται από μόνιμη εγκεφαλοπάθεια. Ενίοτε παρατηρείται κλινική βελτίωση με την χρήση γλυκοκορτικοειδών και την εξαίρεση του όγκου.