Αλκοόλες, Αμίνες, Αιθέρες, και Εποξείδια

Δεσμοί Υδρογόνου Αλκοόλες, Αμίνες, Αιθέρες, και Εποξείδια Όπως φαίνεται στον πίνακα 1, οι αλκοόλες έχουν πολύ υψηλότερα σημεία ζέσεως από τα αλκάνια ή τους αιθέρες με παρόμοια μοριακά βάρη, λόγω του ότι σχηματίζουν στην υγρή φάση δεσμούς υδρογόνου όπου το θετικά πολωμένο άτομο υδρογόνου της ομάδας ΟΗ ενός μορίου έλκεται προς το αρνητικά πολωμένο άτομο οξυγόνου ενός άλλου μορίου όπως φαίνεται στο Σχήμα παρακάτω. Η πρόσθετη αυτή ενέργεια που απαιτείται για να σπάσει τους δεσμούς υδρογόνου είναι ο λόγος που οι αλκοόλες έχουν πολύ υψηλότερα σημεία ζέσεως. Αλκάνια, σ.ζ. Αιθέρες, σ.ζ. Αλκοόλες, σ.ζ. Αμίνες, σ.ζ. 2, -42,1, -23,7 2, 78 2 2, 16,6 2 2, -0,5 2, 10,8 2 2, 97,4 2 2 2, 47,8 2 2 2, 36,1 Πίνακας 1 2 2, 34,5 2 2 2, 117,3 2 2 2 2, 77,8 s s s s Οι πρωτοταγείς και δευτεροταγείς αμίνες σχηματίζουν επίσης δεσμούς υδρογόνου και έτσι αυτές οι αμίνες έχουν υψηλότερα σημεία ζέσεως από τα αλκάνια με παρόμοια μοριακά βάρη. Επειδή οι πρωτοταγείς αμίνες έχουν δύο Ν-Η δεσμούς, οι δεσμοί υδρογόνου είναι ποιό σημαντικοί στις πρωτοταγείς αμίνες παρά στις δευτεροταγείς. Φυσικά οι τριτοταγείς αμίνες δεν μπορούν να σχηματίσουν δεσμούς υδρογόνου. Σύνθεση Αιθέρων κατά Williamson Τα αλκοξείδια των μετάλλων αντιδρούν με πρωτοταγή αλκυλαλογονίδια και τοσυλεστέρες μέσω μηχανισμού S 2 και σχηματίζουν αιθέρες, μία μεθοδος γνωστή ως σύνθεση αιθέρων κατά Williamson. Η σύνθεση Williamson ανακαλύφθηκε το 1850 και παραμένει η καλύτερη μέθοδος παρασκευής αιθέρων, τόσο συμμετρικών όσο και μη συμμετρικών. Τα αλκοξείδια (μεθοξείδιο ή αιθοξείδιο) που απαιτούνται σε μία σύνθεση Williamson παρασκευάζονται συνήθως από την αντίδραση αλκοολών με αλκαλιμέταλλα (νάτριο ή κάλιο) ή 1

X με ισχυρές βάσεις όπως το υδρίδιο του νατρίου (a, υψηλότερου μοριακού βάρους αλκοξείδια). a TF I Από μηχανιστική άποψη, η σύνθεση Williamson αποτελεί απλώς υποκατάσταση S 2 ενός ιόντος αλογόνου από το πυρηνόφιλο ιόν του αλκοξειδίου. Κατά συνέπεια, η σύνθεση Williamson υπόκειται σε όλους τους συνήθεις περιορισμόυς των αντιδράσεων S 2 που αναφέρθηκαν στο Τμήμα 11.5. Σε μία σύνθεση αιθέρων, τα πρωτοταγή αλκυλαλογονίδια και οι τοσυλεστέρες είναι τα καλύτερα υποστρώματα, επειδή με περισσότερο στερεοχημικά παρεμποδισμένα υποστρώματα (δευτεροταγή ή τριτοταγή), μπορεί να λάβει χώρα ανταγωνιστική απόσπαση της ομάδας ΗΧ με μηχανισμό Ε2. Οι μη συμμετρικοί αιθέρες θα πρέπει λοιπόν να παρασκευάζονται με αντίδραση του περισσότερο παρεμποδισμένου αλκοξειδίου και του λιγότερο παρεμποδισμένου αλκυλαλογονιδίου, παρά αντιστρόφως. Για παράδειγμα, ο tert-βουτυλο μεθυλο αιθέρας, μία ένωση που χρησιμοποιείται στη βενζίνη για την αύξηση του αριθμού οκτανίων, παρασκευάζεται κατά προτίμηση από την αντίδραση του ιόντος tert-βουτοξειδίου με ιωδομεθάνιο και όχι από την αντίδραση του ιόντος μεθοξειδίου με 2-μεθυλο-2-χλωροπροπάνιο. S 2 3 I 3 + I 3 tert tert s E2 3 2 l 2 + + l Αντιδράσεις Υποκατάστασης και Απόσπασης Αλκοολών Ως γνωστόν οι αλκοόλες δεν λαμβάνουν μέρος σε αντιδράσεις S 2 διότι το ιόν υδροξυλίου είναι σχετικά ισχυρή βάση και επομένως πολύ κακή αποχωρούσα ομάδα. Υπόκεινται όμως υποκαταστάσεις καθώς επίσης και αποσπάσεις εάν το υδροξύλιο μετατραπεί σε καλύτερη αποχωρούσα ομάδα (νερό) δια πρωτονιώσεως. Για παράδειγμα η κατεργασία της 1- μεθυλοκυκλοεξανόλης με θερμό υδατικό θειικό οξύ σε έναν διαλύτη όπως το τετραϋδροφουράνιο (TF) έχει ως αποτέλασμα την απώλεια νερού (αφυδάτωση) προς 2

σχηματισμό 1-μεθυλοκυκλοεξενίου με μηχανισμό Ε1. Αντίθετα, αντίδραση της 1- μεθυλοκυκλοεξανόλης με υδροβρωμικό οξύ, παράγει το αντίστοιχο τριτοταγές βρωμίδιο με μηχανισμό, όπως είδαμε στο τμήμα 11.16, S 1. 3 2 S 4, TF 50 o 3 3 Πρέπει να σημειωθεί ότι η ως άνω αφυδάτωση αποτελεί την μόνη αντίδραση απόσπασης, απ όλη την θεωρία της Οργανικής Χημείας, που δίνει μείζων προϊόν με μηχανισμό Ε1. Η διαφοροποίηση των παραπάνω αντιδράσεων έγκειται στο γεγονός ότι το ανιόν του βρωμίου είναι κατά πολύ καλύτερο πυρηνόφιλο από το οξινο θειικό ανιόν. Προστασία Αλκοολών Κατά τη σύνθεση περίπλοκων μορίων, συμβαίνει συχνά μια λειτουργική ομάδα να παρεμποδίζει την πραγματοποίηση κάποιας επιθυμητής αντίδρασης σε μια άλλη λειτουργική ομάδα του ιδίου μορίου που βρίσκεται σε διαφορετική θέση. Παραδείγματος χάριν, ένα αντιδραστήριο Grignard δε μπορεί να παρασκευασθεί από αλογονωμένες αλκοόλες επειδή ο δεσμός -Mg δεν είναι συμβατός με την παρουσία της όξινης υδροξυλομάδας (-ΟΗ) στο ίδιο μόριο. Mg X X MgX Όταν προκύπτει πρόβλημα ασυμβατότητας, μπορούμε να το παρακάμψουμε προστατεύοντας τη λειτουργική ομάδα που αναστέλλει την πραγματοποίηση της επιθυμητής αντίδρασης, στην προκειμένη δηλαδή περίπτωση, την υδροξυλομάδα. Η προστασία περιλαμβάνει τρία στάδια: (1) εισαγωγή της προστατευτικής ομάδας, (2) πραγματοποίηση της επιθυνητής αντίδρασης, και (3) απομάκρυνση της προστατευτικής ομάδας. Μια από τις πιο κοινές μεθόδους προστασίας των αλκοολών είναι η αντίδραση με το τριμεθυλοχλωροσιλάνιο (TMS-l) προς σχηματισμό τριμεθυλοσιλυλο (TMS) αιθέρων. Η αντίδραση γίνεται παρουσία κάποιας βάσης, συνήθως τριαιθυλαμίνης, που βοηθά στο σχηματισμό αλκοξειδίου από την αλκοόλη, ενώ ταυτοχρόνως δεσμεύει το σχηματιζόμενο l. 3

3 Si l Et 3 Si + ( 2 ) 3 l TMS) s Για να ολοκληρώσουμε το προηγούμενο παράδειγμα, είναι δυνατό να χρησιμοποιήσουμε μια αλογονο-αλκοόλη σε αντίδραση Grignard, αν ακολουθήσουμε τη διαδικασία προστασίας. Μπορούμε π.χ. να προσθέσουμε 3-βρωμο-1-προπανόλη σε ακεταλδεΰδη, με τη διαδικασία που απεικονίζεται παρακάτω: s 2 2 2 + ( ) 3 Sil Et 3 ( ) 3 Si 2 2 2 s Grignard ( ) 3 Si 2 2 2 Mg s ( ) 3 Si 2 2 2 Mg s s Grignard 1. ( ) 3 Si 2 2 2 Mg 2. 3 ( ) 3 Si 2 2 2 s s s ( ) 3 Si 2 2 2 3 2 2 2 + ( ) 3 Si Φαινόλες και Αρυλαμίνες (Ανιλίνες) Οι Φαινόλες ειναι ενώσες που φέρουν μια ομάδα ΟΗ απευθείας συνδεδεμένη σε έναν αρωματικό δακτύλιο, Ar και ως εκ τούτου είναι από πολλές απόψεις παρόμοιες με τις αλκοόλες. Όπως και οι αλκοόλες, οι χαμηλού μοριακού βάρους φαινόλες είναι σε γενικές γραμμές σχετικά υδατοδιαλυτές και έχουν υψηλά σημεία ζέσεως, λόγω των διαμοριακών δεσμών υδρογόνου. Ωστόσο, σημαντικότερη ιδιότητα των φαινολών είναι ίσως η οξύτητα τους που είναι κατά πολύ μεγαλύτερη αυτής των αλκοολών διότι το ανιόν του φαινοξειδίου είναι πολύ σταθερό λόγω συντονισμού. Ο απεντοπισμός του αρνητικού φορτίου στις πάρα και όρθο θέσεις του αρωματικού δακτυλίου,όπως φαίνεται παρακάτω, οδηγεί σε αυξημένη σταθερότητα του ανιόντος φαινοξειδίου. 4

Οι αρυλαμίνες παρασκευάζονται συνήθως με νίτρωση μιας αρωματικής ένωσης, ακολουθούμενης από αναγωγή της νιτρο ομάδας. Εκτός της καταλυτικής υδρογόνωσης, ο σίδηρος, ο ψευδάργυρος, ο κασσίτερος και ο χλωριούχος κασσίτερος (Snl 2 ) είναι αποτελεσματικά αναγωγικά αντιδραστήρια όταν χρησιμοποιούνται σε όξινα υδατικά διαλύματα. Ο χλωριούχος κασσίτερος είναι ιδιαίτερα ήπιος και χρησιμοποιείται συχνά όταν υπάρχουν και άλλες λειτουργικές ομάδες (π,χ. αλογόνα) που μπορούν να αναχθούν με καταλυτική υδρογόνωση 2 2 3 2 S 4 Fe, l 2, i Όπως είδαμε στο καφάλαιο 16, οι αμινο υποκαταστάτες είναι στις αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης ισχυρά ενεργοποιές ομάδες, όρθο- και παρακατευθυντήριες (Τμήμα 16.5). Η αυξημένη δραστικότητα των αμινο-υποκατεστημένων βενζολίων (ανιλινών) μπορεί ορισμένες φορές να αποτελέσει εμπόδιο, διότι είναι δύσκολο να αποφευχθεί η πολυυποκατάσταση. Για παράδειγμα, η αντίδραση της ανιλίνης με 2 πραγματοποιείται ταχύτατα και σχηματίζεται το 2,4,6-τριβρωμιωμένο προϊόν όπως φαίνεται παρακάτω: 2 2 2 2 Η αμινο ομάδα είναι τόσο ισχυρά ενεργοποιός, ώστε είναι αδύνατο να σταματήσει η αντίδραση στο στάδιο της μονοβρωμίωσης. Ένα άλλο μειονέκτημα στη χρήση αμινουποκατεστημένων βενζολίων σε αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης είναι ότι οι αντιδράσεις Friedel-rafts όπως και οι αντιδρασεις χλωρίωσης (Fel 3 ) και βρωμίωσης (Fe 3 ) δεν είναι επιτυχείς (Τμήμα 16.3). Και αυτό διότι η αμινο ομάδα σχηματίζει με τους καταλύτες All 3, Fel 3 ή και Fe 3 ένα σύμπλοκο οξέος-βάσης, που παραμποδίζει την περατέρω αντίδραση. Και τα δύο μειονεκτήματα όμως αυτά, η υψηλή δηλαδή δραστικότητα και 5

η βασικότητα της αμίνης (ανιλίνης), μπορούν να υπερνικηθούν, εάν οι αντιδράσεις της ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης πραγματοποιηθούν με το αντίστοιχο αμίδιο (ακεταμίδιο) όπως φαίνεται παρακάτω: 2 ( ) 2 2 a 2 2 + 2 p 2 2 ( ) 2 6 5 l All 3 a 2 6 Όπως θα δούμε στο Τμήμα 21.6, η κατεργασία μιας αρυλαμίνης με οξικό ανυδρίτη οδηγεί σε ένα Ν-ακετυλιωμένο προϊόν. Αν και οι αμιδο υποκαταστάτες (-) εξακολουθούν να είναι ενεργοποιοί όρθο- και παρα-κατευθυντήριοι, είναι λιγότερο ισχυρά ενεργοποιοί και λιγότερο βασικοί από τις αμινο ομάδες, διότι το μονήρες ζεύγος ηλεκτρονίων του αζώτου τους απεντοπίζεται λόγω της γειτονικής καρβονυλο ομάδας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, η βρωμίωση ενός Ν-αρυλαμιδίου να οδηγεί στο σχηματιισμό ενός μονοβρωμιωμένου προϊόντος, ενώ ακολούθως η υδρόλυση με υδατικό διάλυμα βάσης δινει την ελεύθερη αμίνη (79%). Δε σχηματίζεται καθόλου 2,6-διβρωμιωμένο προϊόν. Οι αλκυλιώσεις και ακυλιώσεις Friedel-rafts των Ν-αρυλασμιδίων πραγματοποιούνται επίσης κανονικά. Για παράδειγμα η βενζοϋλίωση του ακετανιλιδίου (Ν-ακετυλοανιλίνης), σε μια αντίδραση Friedel- rafts, καταλήγει μετά από υδρόλυση στο σχηματισμό 4-αμινοβενζοφαινόνης σε απόδοση 80%. Διαζωνιακά Άλατα: Αντίδραση Sandmeyer Οι πρωτοταγείς αρυλαμίνες αντιδρούν με νιτρώδες οξύ, 2, και σχηματίζουν τα σταθερά αρενοδιαζωνιακά άλατα, Ar 2 + X -. Αυτή η αντίδραση διαζώτωσης, όπως φαίνεται παρακάτω, είναι συμβατή με την παρουσία μεγάλης ποικιλίας υποκαταστατών στον αρωματικό δακτύλιο. Ο μηχανισμός της διαζώτωσης θα αναπτυχθεί κατα την διάρκεια του μαθήματος.

2 + 2 + 2 S 4 S 4 + 2 2 Οι αλκυλαμίνες αντιδρούν επίσης με το νιτρώδες οξύ, αλλά τα αλκυλοδιαζωνιακά προϊόντα αυτών των αντιδράσεων δεν μπορούν να απομονωθούν. Αντίθετα, με ακαριαία απώλεια ενός μορίου αζώτου σχηματίζονται καρβοκατιόντα. Η αντίστοιχη απώλεια Ν 2 από κάποιο αρενοδιαζωνιακό ιόν, προς σχηματισμό ενός αρυλο κατιόντος δεν ευνοείται λόγω της σχετικής αστάθειας του κατιόντος. Τα αρενοδιαζωνιακά άλατα είναι εξαιρετικά χρήσιμα στη σύνθεση, διότι η διαζωνιακή ομάδα (Ν 2 + ) μπορεί να αντικατασταθεί από πυρηνόφιλα σε μια αντίδραση υποκατάστασης: u S 4 + u + 2 Πολλά διαφορετικά πυρηνόφιλα αντιδρούν με τα αρενοδιαζωνιακά άλατα, σχηματίζοντας μεγάλη ποικιλία υποκαταστημένων βενζολίων. Η αλληλουχία: (1) νίτρωσης, (2) αναγωγής, (3) διαζώτωσης και (4) πυρηνόφιλης υποκατάστασης αποτελεί πιθανώς την πλέον ευέλικτη μέθοδο αρωματικής υποκατάστασης. I l u ai ul S 4 u 3 3 P 2 Τα αρυλοχλωρίδια και αρυλοβρωμίδια παρασκευάζονται κατά την αντίδραση ενός αρενοδιαζωνιακού άλατος με το αντίστοιχο αλογονίδιο του χαλκού (Ι), ux, διαδικασία που 7

αποκαλείται αντίδραση Sandmeyer. Τα αρυλοϊωδίδια μπορούν να παρασκευαστούν μέσω απευθείας αντίδρασης με ιωδιούχο νάτριο (ai), χωρίς να χρησιμοποιηθεί άλας χαλκού. Οι αποδόσεις κυμαίνονται γενικά μεταξύ 60-80%. Παρομοίως, κατά την καταργασία ενός αρενοδιαζωνιακού άλατος με κυανιούχο χαλκό (u) σχηματίζεται ένα αρενονιτρίλιο, Ar. Αυτή η αντίδραση είναι ιδιαίτερα χρήσιμη, διότι επιτρέπει την αντικατάσταση ενός υποκαταστάτη που φέρει άζωτο από έναν υποκαταστάτη που φέρει άνθρακα. Το νιτρίλιο μπορεί, στη συνέχεια, να μετασχηματισθεί περαιτέρω σε άλλες λειτυργικές ομάδες, όπως η καρβοξυλική. Για παράδειγμα, κατά την αντίδραση Sandmeyer απο το όξινο θειικο ο-μεθυλοβενζολοδιαζώνιο με u σχηματίζεται ο-μεθυλοβενζονιτρίλιο, το οποίο μπορεί να υδρολυθεί και να δώσει ο-μεθυλοβενζοϊκό οξύ. Αυτό το προϊόν δε θα μπορούσε να παρασκευασθεί από ο-ξυλόλιο με τη συνήθη διαδικασία οξείδωσης της πλευρικής αλυσίδας, γιατί θα οξειδώνονταν και οι δύο μεθυλομάδες. 2 S 4 2 a 2 2 S 4 K u 3 Αντιδράσεις Μετάθεσης και Απόσπασης ofmann Τα παράγωγα των καρβοξυλικών οξέων μπορούν να μετατραπούν σε πρωτοταγείς αμίνες με αποικοδομημένη την ανθρακική αλυσίδα κατά ένα άτομο άνθρακα με μετάθεση ofmann. Η μετάθεση ofmann πραγματοποιείται όταν ένα πρωτοταγές αμίδιο 2 υποστεί κατεργασία με βρώμιο ( 2 ) και βάση. Ο συνολικός μηχανισμός είναι πολύπλοκος και θα αναλυθεί λεπτομερώς κατά τη διάρκεια του μαθήματος. Παρά τον περίπλοκο μηχανισμό της, η μετάθεση ofmann οδηγεί συχνά σε υψηλές αποδόσεις αρυλαμινών και αλκυλαμινών. Για παράδειγμα, το φάρμακο κατά της ανορεξίας φαιντερμίνη παρασκευάζεται βιομηχανικά με μετάθεση ofmann ενός πρωτοταγούς αμιδίου: 2 2, 2 2 2 2 Οι αμίνες όπως και οι αλκοολες, μπορούν να μετατραπούν σε αλκένια, με μια αντίδραση απόσπασης. Επειδή όμως το ιόν αμιδίου, ( 2 - ), δεν αποτελεί καλή αποχωρούσα ομάδα, είναι απαραίτητο πρώτα να μετατραπεί σε κάποια καλύτερη αποχωρούσα ομάδα. Στην αντίδραση απόσπασης ofmann, μια αμίνη μεθυλιώνεται με περίσσεια ιωδομεθανίου, οπότε παράγεται 8

ένα τεταρτοταγές αμμωνιακό άλας, το οποίο στη συνέχεια υφίσταται απόσπαση, σχηματίζοντας ένα αλκένιο, όταν θερμανθεί με οξείδιο του αργύρου, Ag 2. Για παράδειγμα, η εξυλαμίνη μετατρέπεται σε 1-εξένιο, με απόδοση 60%. 2 2 2 2 2 2 I 2 2 2 2 2 ( ) 3 I Ag 2 2, 2 2 2 2 + ( ) 3 + AgI Το οξείδιο του αργύρου ανταλλάσσει το ιόν του ιωδίου με το ιόν του υδροξειδίου στο τεταρτοταγές άλας, παρέχοντας έτσι την απαραίτητη βάση για να προκληθεί η απόσπαση. Το στάδιο της απόσπασης είναι, προφανώς, μια αντίδραση Ε2 (Τμήμα 11.11), στην οποία το ιόν του υδροξειδίου αποσπά ένα πρωτόνιο, ενώ το θετικά φορτισμένο άτομο του αζώτου δρα ως αποχωρούσα ομάδα: + 2 + ( ) 3 ( ) 3 s s Ενδιαφέρον χαρακτηριστικό της απόσπασης ofmann αποτελεί το γεγονός ότι σχηματίζονται διαφορετικές αναλογίες προϊόντων από αυτά που λαμβάνονται στις περισσότερες αντιδράσσεις Ε2. Ενώ συνήθως στην αντίδραση Ε2 ενός αλκυλαλογονιδίου σχηματίζεται κατά προτίμηση το περισσότερο υποκατεστημένο αλκένιο σύμφωνα μα τον κανόνα του Ζάιτσεφ (Τμήμα 11.10), στην απόσπαση ofmann ενός τεταρτοταγούς αμμωνιακού άλατος σχηματίζεται κατά προτίμηση το λιγότερο υποκαταστημένο αλκένιο. Για παράδειγμα, από το υδροξείδιο του (1-μεθυλοβουτυλο)τριμεθυλαμμωνίου σχηματίζονται 1-πεντένιο και 2-πεντένιο σε αναλογία 94:6. Το αίτιο αυτής της εκλεκτικότητας είναι πιθανώς στερεοχημικό. Λόγω του μεγάλου μεγέθους της τριαλκυλαμίνης (αποχωρούσα ομάδα), η προσβάλλουσα βάση αποσπά ένα υδρογόνο από την περισσότερο στερεοχημικά προσιτή θέση, δηλαδή τη λιγότερο παρεμποδισμένη. 9

( ) 3 2 2 2 2 2 2 Η αντίδραση απόσπασης ofmann είναι σημαντική, κυρίως επειδή χρησιμοποιήθηκε ιστορικά ως μεθοδολογία αποικοδόμησης κατά τον προσδιορισμό της δομής πολλών περίπλοκων φυσικών αμινών (αλκαλοειδή). Η αντίδραση, όμως, δεν είναι ευρείας χρήσεως διότι τα σχηματιζόμενα αλκένια μπορούν συνήθως να παρασκευασθούν εύκολα με άλλες μεθόδους. Αλκαλοειδή και Κανόνας της Μορφίνης Οι φυσικής προέλευσης αμίνες, που προέρχονται από φυτικές πηγές, ήταν άλλοτε γνωστές ως «φυτικά αλκάλια», επειδή τα υδατικά τους διαλύματα είναι ελαφρώς αλκαλικά. Σήμερα ωστόσο, αναφέρονται ως αλκαλοειδή. Η μελέτη των αλκαλοειδών έδωσε μεγάλη ώθηση στην ανάπτυξη της οργανικής χημείας κατά τον 19 ο αιώνα και παραμένει ένα εξαιρετικά ενδιαφέρον πεδίο έρευνας. Ας δούμε εν συντομία μια συγκεκριμένη ομάδα, τα αλκαλοειδή της μορφίνης. Η μορφίνη και ορισμένες συγγενικές της ενώσεις απομονώνονται απο το όπιο που παράγεται από την παπαρούνα Papaver somniferum. Οι ιατρικές χρήσεις των αλκαλοειδών της μορφίνης ήταν γνωστές τουλάχιστον από τον 17 ο αιώνα, όταν ακατέργαστα εκχυλίσματα της παπαρούνας του οπίου, χρησιμοποιούνταν για να απαλύνουν τον πόνο. Η μορφίνη υπήρξε το πρώτο αλκαλοειδές που απομονώθηκε από το συγκεκριμένο φυτό σε καθαρή μορφή. Η κωδεΐνη, που συγγενεύει στενά με τη μορφίνη απαντά επίσης στη φύση, είναι απλώς ο μεθυλο αιθέρας της μορφίνης, όπως φαίνεται παρακάτω, και χρησιμοποιείται ως αντιβηχικό και ως αναλγητικό. Η ηρωίνη, μια άλλη συγγενής ουσία με τη μορφίνη, δεν απαντά στη φύση, αλλά συντίθεται με διακετυλίωση της μορφίνης. 3 3 = 3. 10

Οι χημικές έρευνες σχετικά με τη δομή της μορφίνης απασχόλησαν μερικές από τις μεγαλύτερες χημικές διάνοιες του 19 ου και των αρχών του 20 ου αιώνα, έως ότου τελικά λύθηκε ο γρίφος απο τον obert obinson, το 1924. Η αντίδραση «κλειδί» που χρησιμοποιήθηκε για την διευκρίνηση της δομής της ήταν η απόσπαση ofmann. Η μορφίνη και οι συγγενικές της ουσίες είναι εξαιρετικά χρήσιμα φαρμακευτικά προϊόντα, δεν παύουν ωστόσο να αποτελούν ένα τεράστιο κοινωνικό πρόβλημα, λόγω των εθιστικών ιδιοτήτων τους. Έχει καταβληθεί πολύ μεγάλη προσπάθεια για την κατανόηση της δράσης της μορφίνης καθώς επίσης και για την επινόηση υποκατάστατων ουσιών που θα διατηρούν την αναλγητική δραστικότητα, αλλά δε θα προκαλούν φυσική εξάρτηση. Σύμφωνα με τις μέχρι στιγμής γνώσεις μας, η μορφίνη συνδέεται με θέσεις οπιοειδών υποδοχέων του εγκεφάλου. Δεν παρεμβαίνει στη μετάδοση του σήματος του πόνου στον εγκέφαλο, αλλά μάλλον τροποποιεί την υποδοχή του από τον εγκέφαλο. Εκατοντάδες μόρια που μοιάζουν δομικά με την μορφίνη έχουν συντεθεί και δοκιμαστεί για τις αναλγητικές τους ιδιότητες. Η επιστημινική έρευνα έχει δείξει ότι δεν απαιτείται ολόκληρος ο περίπλοκος σκελετός της για τη βιολογική δραστικότητα. Σύμφωνα με τον κανόνα της μορφίνης, η βιολογική δραστικότητα απαιτεί: (1) έναν αρωματικό δακτύλιο συνδεδεμένο με (2) ένα τεταρτοταγές άτομο άνθρακα και (3) μια τριτοταγή αμίνη τοποθετημένη (4) μετά από δύο άτομα άνθρακα. Η μεπεριδίνη (Demerol), ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αναλγητικό, και η μεθαδόνη, ουσία που χρησιμοποιείται σε θεραπείες απεξάρτησης από την ηρωίνη, αποτελούν δύο ενώσεις που υπακούουν στον κανόνα της μορφίνης. s ss ss s 6 5 2 11