ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣΤΟ ΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΙΟ ΥΓΡΟ (ΕΝΥ) ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΝ ΟΚΟΙΛΙΑΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗΣ, ΤΕΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗΣ ΚΑΙ ΝΕΤΙΛΜΙΚΙΝΗΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Α ΝΕΥΡΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Π. ΣΕΛΒΙΑΡΙ ΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ 2007-2008 Αρ. ιατριβής 2485 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣΤΟ ΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΙΟ ΥΓΡΟ (ΕΝΥ) ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΝ ΟΚΟΙΛΙΑΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗΣ, ΤΕΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗΣ ΚΑΙ ΝΕΤΙΛΜΙΚΙΝΗΣ ΙΩΑΝΝΟΥ Π. ΙΩΑΝΝΗΣ ΙΑΤΡΟΣ ΝΕΥΡΟΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008 1

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΣΕΛΒΙΑΡΙ ΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΤΣΑΛΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΪ ΗΣ ΠΑΥΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΣΕΛΒΙΑΡΙ ΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΤΣΑΛΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΪ ΗΣ ΠΑΥΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΗ ΩΝΙΑ ΜΑΝΙΚΑ ΙΦΙΓΕΝΕΙΑ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΟΛΥΖΩΙ ΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΣΙΤΣΟΠΟΥΛΟΣ ΦΙΛΙΠΠΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως» (Νόµος 5343/32, αρθρ. 202&2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 & 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ 3

4

Στην Άννα που είναι πάντα δίπλα µου Στους γονείς µου και στα αδέλφια µου Κώστα και Μάριο 5

6

Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ... 17 1.1. Γενικά... 17 1.2. Φαρµακολογία και χηµεία... 19 1.3. Μηχανισµός δράσης... 20 1.4. Φάσµα και δραστικότητα... 20 1.5. Ανεπιθύµητες ενέργειες... 22 1.6. Αντοχή και η ανθεκτικότητα... 24 2. ΤΕΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ... 26 2.1. Γενικά... 26 2.2. Φαρµακολογία και χηµεία... 27 2.3. Μηχανισµός δράσης... 28 2.4. Φάσµα και δραστικότητα... 28 2.5. Ανεπιθύµητες ενέργειες... 31 2.6. Αντοχή και η ανθεκτικότητα... 31 3. ΝΕΤΙΛΜΙΚΙΝΗ... 33 3.1. Γενικά... 33 3.2. Φαρµακολογία και χηµεία... 34 3.3. Μηχανισµός δράσης... 35 3.4. Φάσµα και δραστικότητα... 36 3.5. Ανεπιθύµητες ενέργειες... 38 3.6. Αντοχή και ανθεκτικότητα... 41 4. ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ... 43 4.1. Απορρόφηση φαρµάκων... 43 4.2. Βιοδιαθεσιµότητα... 43 7

4.3. Μεταβολισµός του φαρµάκου κατά την πρώτη δίοδό του από το ήπαρ... 44 4.4. Κατανοµή... 44 4.5. Σύνδεση των φαρµάκων µε τα λευκώµατα του πλάσµατος... 45 4.6. Μεταβολισµός των φαρµάκων... 46 4.6.1. Αντιδράσεις φάσης Ι... 46 4.6.2. Αντιδράσεις φάσης ΙΙ... 46 4.7. Αύξηση δραστηριότητας των ενζύµων... 4.8. Κλινική σηµασία της αυξηµένης δραστηριότητας των µεταβολικών ενζυµικών συστηµάτων του ήπατος... 46 4.9. Αναστολή της δραστηριότητας των ενζύµων... 48 4.10. Κάθαρση... 47 4.11. Χρόνος ηµίσειας ζωής... 47 4.12. Περιοχή κάτω από την καµπύλη συγκέντρωσης- χρόνου... 48 4.13. Μέγιστη συγκέντρωση και χρόνος... 49 4.14. Φαρµακοκινητική... 49 4.14.1. Φαρµακοκινητικά µοντέλα... 49 4.15. Φαρµακοδυναµική... 51 4.16. Θεραπευτικός δείκτης... 56 4.17. Συνεχής προσδιορισµός των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρµάκου στο πλάσµα των ασθενών... 57 4.18. Απόκλιση... 57 4.19. Ατοµική απόκλιση... 57 4.20. Κινητική σταθερής κατάστασης... 57 4.20.1 Κινητική πρώτης τάξεως... 58 4.20.2. Κινητική κορεσµού ή µηδενικής τάξεως... 58 4.21. ραστικότητα... 58 4.22. Αποτελεσµατικότητα... 58 4.23. Ευαισθησία... 58 4.24. Υπερευαισθησία... 58 4.25. Συνέργια και δυναµική ενέργεια των φαρµάκων... 59 4.26. Γενετικός πολυµορφισµός... 59 4.27. ιείσδυση... 59 4.28. Θεραπευτικός είκτης... 59 5. ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ... 61 5.1. Ιστορική αναδροµή... 61 5.2. Τα περικύτταρα, τα αστροκύτταρα, η βασική µεµβράνη και η σχέση µε τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό...62 5.3. Κυτταρικές µεµβράνες... 64 5.4. Μεταφορά ουσιών στον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό... 64 5.5. Μεταφορά ουσιών στον εγκέφαλο... 65 8

5.6. Ανατοµία και φυσιολογία των φραγµών µεταξύ αίµατος και εγκεφαλονωτιαίου υγρού... 65 5.7. Εγκεφαλονωτιαίο υγρό... 66 5.8. Περικοιλιακά όργανα... 67 5.9. Παροχή αίµατος στον εγκέφαλο... 67 5.10. Παθοφυσιολογία αιµατοεγκεφαλικού φραγµού... 68 6. ΚΟΙΛΙΑΚΟΙ ΚΑΘΕΤΗΡΕΣ... 69 6.1. Υποψήφιοι ασθενείς για τοποθέτηση ενδοκοιλιακής παροχέτευσης... 69 6.2. Κλινικά σηµεία υδροκεφαλίας... 70 6.3. Ακτινολογικές µέθοδοι και κριτήρια υδροκεφαλίας... 70 6.4. ιαδικασία τοποθέτησης ενδοκοιλιακής παροχέτευσης... 71 6.5. Περιγραφή συστήµατος παροχέτευσης... 72 6.6. Αποικισµός κοιλιακών καθετήρων... 72 7. ΚΟΙΛΙΙΤΙ Α / ΜΗΝΙΓΓΙΤΙ Α... 74 7.1. Γενικά... 74 7.2. Κλινική εικόνα... 76 7.3. Αίτια φλεγµονής... 77 7.4. ιάγνωση φλεγµονής... 79 8. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ... 80 8.1. Ορισµός φλεγµονής... 80 8.2. Πυρετός λευκοκυττάρωση και πλειοκύτωση... 80 8.3. Κριτήρια κοιλιΐτιδας/ µηνιγγίτιδας... 81 8.4. Ορισµός και κριτήρια πυρετού... 81 8.5. Ορισµός και κριτήρια λευκοκυττάρωσης... 82 8.6. Ορισµός και κριτήρια πλειοκύττωσης... 82 8.7. Λοίµωξη και αλλαγές στο ΕΝΥ... 83 9. ΘΕΡΑΠΕΙΑ... 90 9.1. Αναθεώρηση κοιλιακού καθετήρα... 90 9.2. Ενδοκοιλιακή έγχυση αντιβιοτικών... 90 9.2.1. Θεραπεία µε βανκοµυκίνη... 92 9.2.2. Θεραπεία µε τεϊκοπλανίνη... 95 9.2.3. Θεραπεία µε νετιλµικίνη... 96 9.3. Συγκέντρωση αντιβιοτικών... 99 10. ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΦΘΟΡΙΣΜΟΠΟΛΩΣΙΜΕΤΡΙΑΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΗ FPIA... 100 11. ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 103 9

ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ... 107 1.1. Ασθενείς που λαµβάνουν µέρος στη διαδικασία... 107 1.2. Στατιστική Μεθοδολογία... 109 1.3. Οµάδες ασθενών... 109 1.3.α. Οµάδα Α Βανκοµυκίνη... 109 1.3.β. Μέθοδος έγχυσης αντιβιοτικού... 110 1.3.γ. Συλλογή δειγµάτων... 111 1.3.δ. Πρωτόκολλο εργασίας... 113 1.3.ε. Καταµέτρηση δειγµάτων... 115 1.4.α.Οµαδα Β Τεϊκοπλανίνη... 120 1.4.β. Μέθοδος έγχυσης αντιβιοτικού... 121 1.4.γ. Συλλογή δειγµάτων... 122 1.4.δ. Πρωτόκολλο εργασίας... 123 1.4.ε. Καταµέτρηση δειγµάτων... 125 1.5.α. Οµάδα Γ Νετιλµικίνη... 130 1.5.β. Μέθοδος έγχυσης αντιβιοτικού... 131 1.5.γ. Συλλογή δειγµάτων... 132 1.5.δ. Πρωτόκολλο εργασίας... 133 1.5.ε. Καταµέτρηση δειγµάτων... 135 2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 141 2.1. Οµάδα Α : οµάδα ασθενών που έλαβαν βανκοµυκίνη... 141 2.2. Οµάδα Β : οµάδα ασθενών που έλαβαν τεϊκοπλανίνη... 159 2.3. Οµάδα Γ : οµάδα ασθενών που έλαβαν νετιλµικίνη... 177 2.4. Θεραπευτικός είκτης... 195 2.5. είκτες Φαρµακοκινητικής Φαρµακοδυναµικής... 214 ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 217 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 241 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 247 SUMMARY... 253 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 259 10

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Στη διαδικασία τοποθέτησης κοιλιακής παροχέτευσης (EVD) ή κοιλιοπεριτοναϊκής παροχέτευσης (shunt) µία από τις πιο συχνές επιπλοκές είναι η λοίµωξη. Τα ποσοστά εµφάνισης λοίµωξης µετά την τοποθέτηση του ενδοκοιλιακού καθετήρα αγγίζουν το 5-10% και ο µικροοργανισµός ο οποίος αποµονώνεται συχνότερα είναι ο σταφυλόκοκκος coagulase (-). Η θεραπεία συνίσταται στην αντικατάσταση του επιµολυσµένου συστήµατος ή καθετήρα και στην ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικών. υστυχώς η ενδοφλέβια χορήγηση των αντιβιοτικών δεν επιτυγχάνει υψηλά επίπεδα συγκέντρωσης στο ΕΝΥ εξαιτίας του αι- µατοεγκεφαλικού φραγµού. Έτσι η βακτηριακή µηνιγγίτιδα και κοιλιίτιδα παραµένει µια σηµαντική αιτία θνητότητας και νοσηρότητας 55 χρόνια µετά την εισαγωγή των αντιµικροβιακών φαρµάκων στην κλινική πράξη. Η ενδοκοιλιακή χορήγηση των αντιβιοτικών χρησιµοποιείται τα τελευταία 40 χρόνια και έχει ως αποτέλεσµα τη σηµαντική πτώση του δείκτη θνησιµότητας. Η ενδοκοιλιακή έγχυση γενταµυκίνης ήταν η ενδεδειγµένη θεραπεία µέχρι το 1970 αλλά µετά αναπτύχθηκαν πολυανθεκτικά στελέχη µικρόβιων και έτσι δηµιουργήθηκε µια κατάσταση έκτακτης ανάγκης για δόκιµη νέων αντιβιοτικών. Μπροστά στην απειλή των ανθεκτικών στη γενταµυκίνη στελεχών, το 1982 άρχισε η ενδοκοιλιακή χορήγηση νετελµικίνης, σε µονάδες εντατικής θεραπείας, ειδικά σε περιπτώσεις µηνιγγίτιδας από ανθεκτικά στελέχη σταφυλόκοκκου. Παράλληλα άρχισε και η χορήγηση γλυκοπεπτιδιακών αντιβιοτικών, ιδιαίτερα της βανκοµυκίνης και εναλλακτικά της τεϊκοπλανίνης που έχουν εξαιρετική δράση έναντι των gram θετικών κόκκων αλλά µικρή διαπερατότητα στο ΕΝΥ. Ο ρόλος της φαρµακοκινητικής φαρµακοδυναµικής συχνά αγνοείται από τους κλινικούς ιατρούς. Όµως η φαρµακοκινητική φαρµακοδυναµική µπορεί να δώσει χρήσιµες πληροφορίες για την κλινική αποτελεσµατικότητα των αντιµικροβιακών ουσιών και επίσης να αποτελέσει κριτήριο επιλογής τους, παράλληλα µε τα δεδο- µένα ευαισθησίας των αποµονούµενων µικροβίων. Στόχος αυτής της µελέτης είναι η δηµιουργία κατευθυντήριων θεραπευτικών γραµµών για την αντιµετώπιση της κοιλιίτιδας και µηνιγγίτιδας. Η κλινικοεργαστηριακή αυτή µελέτη θα προσπαθήσει να καθορίσει την ακριβή δόση χο- 11

ρήγησης των αντιβιοτικών (βανκοµυκίνης, τεϊκοπλανίνης, νετιλµικίνης) στο κοιλιακό σύστηµα και τη συχνότητα χορήγησης τους. Σκοπός είναι η εξασφάλιση θεραπευτικών επίπεδων των φαρµάκων στο ΕΝΥ και η δηµιουργία κατευθυντήριων θεραπευτικών γραµµών. Επιπλέον εξετάζεται η φαρµακοκινητική και φαρµακοδυναµική των τριών αντιβιοτικών συναρτήσει διαφόρων παραγόντων ώστε να καθοριστούν οι παράµετροι που τα επηρεάζουν και εξάγουµε α- σφαλή συµπεράσµατα. Η µελέτη περιλαµβάνει δύο µέρη, το γενικό και το ειδικό. Στο γενικό µέρος αναπτύσσεται η επιδηµιολογία, η µικροβιολογία και η θεραπεία της µηνιγγίτιδας και κοιλιΐτιδας. Επίσης γίνεται αναφορά στα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των υπό εξέταση αντιβιοτικών, όπως είναι η χηµική δοµή τους, το αντιµικροβιακό τους φάσµα, οι ανεπιθύµητες ενέργειες και η χρήση τους στην κλινική πράξη κατά την αντιµετώπιση των λοιµώξεων του κοιλιακού συστήµατος. Ακολουθούν οι γενικές αρχές της φαρµακοκινητικής φαρµακοδυναµικής και ολοκληρώνεται µε µια εισαγωγή στη µεθοδολογία της ανοσοφθορισµοπολωσιµετρίας (FPIA). Στο ειδικό µέρος, αρχικά περιγράφονται το υλικό και η µεθοδολογία της µελέτης, ενώ εν συνεχεία παρατίθενται, αναλύονται και συγκρίνονται τα αποτελέσµατα. Ακολουθεί η συζήτηση των αποτελεσµάτων και στο τέλος αναφέρονται τα συµπεράσµατα, η περίληψη στην ελληνική και αγγλική γλώσσα καθώς και η βιβλιογραφία που χρησιµοποιήθηκε. Το ερευνητικό µέρος της µελέτης εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Λοιµώξεων της Α Παθολογικής Κλινικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης και στο µικροβιολογικό και βιοχηµικό εργαστήριο του Πανεπιστηµιακού Γενικού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ. Οι ασθενείς προέρχονταν από την Α Νευροχειρουργική κλινική και τη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας του Γενικού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ. Στο σηµείο αυτό θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους αυτούς που συνέβαλαν στην ολοκλήρωση της διατριβής αυτής. Τον αναπληρωτή καθηγητή και επιβλέποντα στην παρούσα διατριβή κ. Παναγιώτη Σελβιαρίδη θέλω να εκφράσω τις θερµότερες ευχαριστίες, για την α- νάθεση αυτής της διατριβής, αλλά και για τη συνεχή επίβλεψη, καθοδήγηση και ηθική συµπαράσταση σε όλα τα στάδια εκπόνησης και συγγραφής της. Τον καθηγητή κ. Παύλο Νικολαΐδη για την άοκνο καθοδήγηση που µου παρείχε όλο αυτόν τον καιρό. Τον επίκουρο καθηγητή κ. Πατσαλά Ιωάννη οφείλω να ευχαριστήσω για το ενδιαφέρον του, την συµπαράσταση του και τις εύστοχες παρατηρήσεις του σε όλη την διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής. Το ΕΠ της Α Νευροχειρουργικής κλινικής για την εναρµόνιση των δεδο- µένων της κλινικής µε τις ερευνητικές υποθέσεις του πειραµατικού µέρους. Ιδιαιτέρως ευχαριστώ τον ιευθυντή της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας κ. Σοφιανό όπως και τους υπόλοιπους ιατρούς της ΜΕΘ του Γενικού Νοσοκοµεί- 12

ου ΑΧΕΠΑ για την σηµαντική βοήθεια τους στην συλλογή του υλικού της µελέτης. Οι µετρήσεις των δειγµάτων εγκεφαλονωτιαίου υγρού και όρου έγιναν στο βιοχηµικό εργαστήριο του Γενικού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ µε διευθύντρια την Αν. Καθηγήτρια κ. Πηδώνια την οποία ευχαριστώ πολύ για την πολύτιµη βοήθεια της. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τον λοιµωξιολόγο κ. Μεταλλίδη Σίµο για την πολύπλευρη βοήθεια που µου παρείχε σε όλη την διάρκεια της διατριβής. Μεγάλη και σηµαντική ήταν η βοήθεια του παραϊατρικού προσωπικού της ΜΕΘ και της Α Νευροχειρουργικής κλινικής του Γενικού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ που µου παρείχαν. Εκφράζω την βαθιά µου ευγνωµοσύνη στη σύζυγο µου, στους γονείς µου και στα αδέλφια µου για την συµπαράσταση τους και την ηθική τους στήριξη στην πραγµατοποίηση της έρευνας αυτής. Τέλος ευχαριστώ τους ασθενείς και τους συγγενείς τους που δέχτηκαν πρόθυµα να συµπεριληφθούν στο ερευνητικό πρωτόκολλο της µελέτης. 13

14

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16

1. ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ 1.1. ΓΕΝΙΚΑ Είναι ένα από τα γλυκοπεπτιδιακά αντιβιοτικά που χρησιµοποιούνται στην προφύλαξη και θεραπεία των λοιµώξεων που προκαλούνται από τα gram θετικά βακτηρίδια. Λέγοντας gram θετικά βακτηρίδια εννοούµε αυτά τα βακτηρίδια που αποκτούν µωβ κρυσταλλική χρώση κατά τη διαδικασία gram χρώσης. Τα gram θετικά βακτηρίδια εµφανίζονται µπλε ή µωβ στο µικροσκόπιο ενώ τα gram αρνητικά βακτηρίδια εµφανίζονται ροζ ή κόκκινα. Η gram κατάταξη είναι εµπειρική και βασίζεται κυρίως στη δοµή του κυτταρικού τοιχώµατος των βακτηριδίων. Παραδοσιακά, η βανκοµυκίνη χρησιµοποιείται ως φάρµακο τελευταίας γραµµής εκεί που άλλα αντιβιοτικά έχουν χρησιµοποιηθεί και έχουν αποτύχει. Ωστόσο η ύπαρξη οργανισµών ανθεκτικών στη βανκοµυκίνη κάνει πραγµατικότητα την ανάγκη χρησιµοποίησης και άλλων φαρµάκων όπως της λινεζολίδης και της καρβαπενέµης. Η βανκοµυκίνη παράγεται από τον Streptomyces orientalis ο οποίος αποµονώθηκε από δείγµατα εδάφους της Βόρνεο στην αρχή της δεκαετίας του 1950. Ανακαλύφθηκε και αποµονώθηκε για πρώτη φορά από τον E.C Kornfeld. O συνδυασµός αρχικά ονοµάστηκε 05865 αλλά τελικά µετονοµάστηκε σε βανκο- µυκίνη η οποία προέρχεται από τη λέξη vancouish που σηµαίνει νίκη (149,54). Ένα µεγάλο πλεονέκτηµα της βανκοµυκίνης ήταν ότι ο σταφυλόκοκκος δεν αναπτύσσει αντοχή απέναντί της. H ραγδαία αύξηση του ανθεκτικού στην πενικιλίνη σταφυλόκοκκου οδήγησε στην έγκριση της βανκοµυκίνης από τον οργανισµό φαρµάκων στην Αµερική το 1958 και η εταιρεία Lilly έδωσε στην αγορά την Βανκοµυκίνη (149). Η βανκοµυκίνη δεν έγινε ποτέ πρώτης γραµµής φάρµακο για τη θεραπεία του σταφυλόκοκκου για πολλούς λόγους. Οι σηµαντικότεροι από αυτούς είναι ότι το φάρµακο πρέπει να δίνεται ενδοφλεβίως και δεν έχει καλή απορρόφηση από του στόµατος, επιπλέον αναπτύχθηκαν βήτα-λακταµάσης ανθεκτικές ηµισυνθετικές πενικιλίνες όπως είναι η µεθικιλίνη και η κλοξακιλίνη και τέλος οι αρχικές µορφές της βανκοµυκίνης είχαν έντονη νεφροτοξική (85) και ωτοτοξική δράση. Τα παραπάνω είχαν ως αποτέλεσµα να χρησιµοποιηθεί το φάρµακο ως τελευταία λύση. Η βανκοµυκίνη σήµερα κυκλοφορεί µε πολλές εµπορικές ονοµασίες. Στη διάρκεια των τελευταίων τριάντα ετών έχουν ανακαλυφθεί αντιβιοτικά χηµικώς όµοια µε τη βανκοµυκίνη αλλά που παράγονται από άλλους µικροοργανισµούς και µύκητες. 17

ΣΧΗΜΑ 1: Χηµικός τύπος της βανκοµυκίνης 18

1.2. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΗΜΕΙΑ Η βανκοµυκίνη είναι ένα διακλαδωµένο τρικυκλικά γλυκοσυλιωµένο, µη ριβοσωµατικό πεπτίδιο, ένα γραµµικό επταπεπτίδιο που περιέχει πέντε αρωµατικούς δακτυλίους, σάκχαρα και ένα κατάλοιπο αµινοξέος. Η βανκοµυκίνη δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώµατος της, στα gram θετικά βακτηρίδια. εν είναι ενεργή απέναντι στους gram αρνητικούς µικροοργανισµούς (εξαίρεση τα µη γονοκοκκικά στελέχη της Ναισσέρια). ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Χαρακτηριστικά της βανκοµυκίνης Vancomycin Systematic (IUPAC) name Identifiers CAS number 1404-90-6 ATC code A07AA09 J01XA01 PubChem 14969 DrugBank APRD01287 Chemical data Formula C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 24 Mol. mass 1449.3 g.mol -1 Pharmacokinetic data Bioavailability Metabolism Half life Excretion Negligible (oral) Excreted unchanged 4 11 hours (adults) 6-10 days (adults, impaired renal function) Renal Therapeutic considerations Pregnancy cat. B2 (Au), B (U.S.) Legal status S4 (Au), POM (UK), -only (U.S.) Routes IV, oral 19

1.3. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΡΑΣΗΣ Συγκεκριµένα η βανκοµυκίνη αναστέλλει την ένωση στο τέλος του Ν- ακέτυλο-µουραµικού οξέος και του Ν-ακέτυλο-γλουκοσωµινικού πεπτιδίου που γίνεται µε σκοπό την παραγωγή πεπτιδογλυκανών. Ουσιών που αποτελούν το βασικό συστατικό του τοιχώµατος των gram θετικών βακτηριδίων. Το µεγάλο υδρόφιλο µόριο είναι ικανό να σχηµατίσει έναν υδρογονικό δεσµό αντιδρώντας µε τα τελικά άκρα D-αλανίλ-D-αλανίνη των NAM/NAG πεπτιδίων. Φυσιολογικά δηµιουργείται ένας δεσµός πέντε σηµείων. Η σύζευξη της βανκοµυκίνης µε την D-αλανίλ-D-αλανίνη αναστέλλει τη δηµιουργία πρωτεογλυκανών από τη σύζευξη των NAM/NAG πεπτιδίων. 1.4. ΦΑΣΜΑ ΚΑΙ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Η βανκοµυκίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία λοιµώξεων απειλητικών για τη ζωή που προκαλούνται από gram θετικά µικρόβια και δεν µπορούν να καταπολεµηθούν από λιγότερο τοξικά αντιβιοτικά. Η αυξανόµενη εµφάνιση εντερόκοκκων ανθεκτικών στη βανκοµυκίνη έχει ως αποτέλεσµα τη θέσπιση αυστηρών οδηγιών όσον αφορά στη χρήση της από το κέντρο ελέγχου ασθενειών (CDC). Σύµφωνα µε αυτές επιτρέπεται η χρήση της βανκοµυκίνης στις ακόλουθες περιπτώσεις (202): -Θεραπεία της σοβαρής λοίµωξης που προκλήθηκε από µικροοργανισµό ανθεκτικό στην πενικιλίνη, χρυσίζων σταφυλόκοκκο ανθεκτικό στην πενικιλίνη (MRSA), ανθεκτικό επιδερµικό σταφυλόκοκκο (MRSE) ή σε σοβαρή αλλεργία στην πενικιλίνη. -Ψευδοµεµβρανώδη κολίτιδα (υποτροπή ή ανθεκτική στη θεραπεία µε µετρονιδαζόλη) -Για θεραπεία λοιµώξεων που προκαλούνται από gram θετικά µικρόβια σε ασθενείς αλλεργικούς σε βήτα-λακταµικά αντιβιοτικά -Ως αντιβιοτική βακτηριδιακή προφύλαξη για την ενδοκαρδίτιδα ιδιαίτερα σε άτοµα µε υπερευαισθησία στις πενικιλίνες -Προφυλακτικά σε χειρουργικές επεµβάσεις µε εµφυτεύµατα ή άλλα ξένα σώµατα, σε νοσηλευτικά ιδρύµατα µε υψηλούς δείκτες λοίµωξης από χρυσίζων σταφυλόκοκκο ανθεκτικό στην πενικιλίνη MRSA και πολυανθεκτικό επιδερµικό σταφυλόκοκκο MRSE 20

ΠΙΝΑΚΑΣ 2 IN VITRO ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗΣ ΕΝΑΝΤΙ ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΩΝ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ Μικροοργανισµοί MIC mg/l Enterococcus faecalis 4 Enterococcus faecieum 4 Enterococcus spp 4 Propionibacterium acne 2 Staphylococcus aureus 2 Staphylococcus aureus MRSA 2 Staphylococcus aureus MSSA 2 Staphylococcus Capitis 4 Staphylococcus coagulase negative 4 Staphylococcus coagulase negative MRSE 4 Staphylococcus cohnii 2 Staphylococcus epidermidis 4 Staphylococcus haemolyticus 4 Staphylococcus hominis 4 Staphylococcus intermedius 4 Staphylococcus lugdunensis 4 Staphylococcus saprophyticus 4 Staphylococcus warnerii 4 Staphylococcus xylosis 4 Streptococcus acidominius 1 Streptococcus mitis 1 Streptococcus agalactiae 1 Streptococcus anginosus 1 Streptococcus costellatus 1 Streptococcus equinus 1 Streptococcus group G 1 Streptococcus group C 1 Streptococcus pneumoniae 1 Streptococcus pyogenes 1 21

1.5. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες του φαρµάκου (<1%) σχετίζονται µε την ενδοφλέβια χορήγηση της βανκοµυκίνης και περιλαµβάνουν τοπικό πόνο άλλοτε άλλης έντασης ή και θροµβοφλεβίτιδα. Η πρόκληση βλάβης στους νεφρούς και στην ακοή ήταν αποτέλεσµα χρήσης των πρώτων νοθευµένων µορφών της βανκοµυκίνης και ήταν συχνή στις κλινικές δοκιµασίες που έγιναν στα µέσα της δεκαετίας του πενήντα. Αργότερα στις κλινικές δοκιµασίες που χρησιµοποιήθηκαν αγνότερες µορφές βανκοµυκίνης βρέθηκε ότι η νεφροτοξική δράση είναι ασυνήθης. Η νεφροτοξικότητα είναι ανεπιθύµητη ενέργεια σε 0,1-1% ασθενών και γίνεται πιο πιθανή µε τη σύγχρονη παρουσία των αµινογλυκοσιδών (65). Σπάνιες ανεπιθύµητες ενέργειες <1% είναι η αναφυλαξία, η τοξική επιδερ- µική νεκρόλυση, το ερύθηµα, το Red man σύνδροµο, η θροµβοκυττοπενία, η ουδετεροπενία, η λευκοπενία, οι εµβοές, η ζάλη ή ωτοτοξικότητα (202). Tελευταία, βρέθηκε ότι η βανκοµυκίνη ευοδώνει την παραγωγή αντισωµάτων έναντι των αιµοπεταλίων στους ασθενείς που χορηγείται, οπότε οδηγεί σε εκσεσηµασµένη θροµβοκυττοπενία, αιµορραγίες, πετέχιες εκχυµώσεις και πορφύρα (58). Η βανκοµυκίνη χορηγείται ενδοφλέβια για τη συστηµατική θεραπεία αφού δεν µπορεί να απορροφηθεί από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το µεγάλο υδρόφιλο µόριο δεν περνάει µέσα από το γαστρεντερικό βλεννογόνο. Η µόνη ένδειξη για από του στόµατος χορήγηση είναι η θεραπεία της ψευδοµεµβρανώδους κολίτιδας όπου το φάρµακο πρέπει να δίνεται από του στόµατος ώστε να µπορεί να αντιµετωπιστεί η φλεγµονή στο κόλον. Εισπνεόµενη βανκοµυκίνη έχει επίσης δοκιµαστεί για θεραπεία λοιµώξεων του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού συστήµατος. Επιπλέον η ενδοκοιλιακή ή ενδορραχιαία έγχυση βανκοµυκίνης σε περιπτώσεις µηνιγγίτιδας είναι ευρέως γνωστή χωρίς όµως σαφή καθορισµό των ακριβών δόσεων. Η βανκοµυκίνη πρέπει να χορηγείται αφού διαλυθεί µε αργό ρυθµό και για περισσότερο από εξήντα λεπτά. Ο µέγιστος ρυθµός χορήγησης είναι 10mg/min για δόσεις >500mg. Αυτό πρέπει να γίνεται λόγω της συχνής εµφάνισης πόνου και θροµβοφλεβίτιδας και για να αποφύγουµε µία αντίδραση γνωστή ως red man syndrome. Αυτό το σύνδροµο συνήθως εµφανίζεται σε τέσσερα έως δέκα λεπτά µετά την έναρξη της χορήγησης ή άµεσα µετά τη λήξη της χορήγησης. Χαρακτηριστικό είναι το αίσθηµα flashing, η ερυθρότητα, το ερυθηµατώδες εξάνθηµα το οποίο επηρεάζει το πρόσωπο, το λαιµό και τον κορµό. Λιγότερο συχνά παρουσιάζεται µε υπόταση ή αγγειοοίδηµα. Τα συµπτώµατα αντιµετωπίζονται µε αντιισταµινικά (219). Η βανκοµυκίνη και η δραστηριότητα της είναι χρονοεξαρτώµενη. Η απλή µικροβιακή δράση της εξαρτάται από τη διάρκεια κατά την οποία το επίπεδο 22

του φαρµάκου υπερβαίνει τη µικρότερη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) η οποία είναι συγκεκριµένη για τον εκάστοτε µικροοργανισµό. Ωστόσο τα υψηλότερα επίπεδα τα οποία επιτυγχάνονται δεν φαίνεται να σχετίζονται άµεσα µε καλύτερη επάρκεια ή τοξικότητα. Θεραπευτική παρακολούθηση των επιπέδων του φαρµάκου απαιτείται ειδικά σε ασθενείς που λαµβάνουν επιπλέον θεραπεία µε αµινογλυκοσίδες, σε ασθενείς οι οποίοι δυνητικά παρουσιάζουν εναλλαγές των φαρµακοκινητικών παραµέτρων, σε ασθενείς οι οποίοι κάνουν αιµοδιάλυση ή κατά τη διάρκεια χορήγησης υψηλών ή παρατεταµένων δόσεων του φαρ- µάκου. Επίσης σε ασθενείς µε επηρεασµένη νεφρική λειτουργία (202,150,115). Η βανκοµυκίνη παραδοσιακά εθεωρείτο ως νεφροτοξικό και ωτοτοξικό φάρµακο, βασιζόµενο σε παρατηρήσεις που έγιναν περισσότερο από παλαιότερους ερευνητές, όταν σε ασθενείς µε επηρεασµένη νεφρική λειτουργία και αυξηµένα επίπεδα φαρµάκου στο πλάσµα παρατηρήθηκε ωτοτοξικότης. Υπάρχει αναφορά σε διάφορα περιστατικά στη βιβλιογραφία για την διττή αυτή δράση του φαρµάκου. Με το πέρασµα του χρόνου αυξανόταν η χρήση της βανκοµυκίνης έναντι του σταφυλόκοκκου. Ωστόσο στις αρχές της δεκαετίας του εβδοµήντα λιγότερες αναφορές τοξικότητας παρατηρούνται. Αυτό συµβαίνει γιατί η µορφή της βανκοµυκίνης µε το πέρασµα του χρόνου γίνεται αγνότερη και χωρίς ιδιαίτερα συνθετικά οπότε και το φάρµακο γίνεται ολοένα και λιγότερο τοξικό. υστυχώς οι προηγούµενες νοθευµένες µορφές βανκοµυκίνης δεν εξετάστηκαν ενδελεχώς για να αποδοθεί ειδικά σε αυτές η τοξικότης του φαρµάκου (54). Μετά από µελέτη των περιστατικών που είχαν συνδέσει τη νεφροτοξικότητα µε τη χορήγηση βανκοµυκίνης βρέθηκε ότι οι ασθενείς αυτοί είχαν παράλληλα λάβει και άλλες νεφροτοξικές ουσίες, ιδιαίτερα αµινογλυκοσίδες. Πολλά από τα περιστατικά είχαν άλλους παράγοντες νεφροτοξικότητας ή ανεπαρκή δεδοµένα ώστε να αποδειχθεί η συσχέτιση της νευροτοξικότητας µε την βανκοµυκίνη. Το 1994 ο Cantu και oι συνεργάτες του ανακάλυψαν ότι η χρήση της βανκοµυκίνης ως µονοθεραπεία διευκρινιζόταν µόνο σε 3 από τα 82 αναφερόµενα περιστατικά στη βιβλιογραφία. Η έρευνα και η συνεχής διερεύνηση των περιστατικών µας έδειξε ότι η πραγµατική συχνότητα τοξικότητας στη χορήγηση βανκοµυκίνης είναι περίπου 5-7%. Εάν συγκρίνουµε αυτά τα ποσοστά µε ποσοστά άλλων φαρµάκων όπως της κεφαµανδόλης και της βενζιπενικιλλίνης θα δούµε ότι είναι περίπου ίδια και τα τελευταία είναι µη νεφροτοξικά αντιβιοτικά. Οποιαδήποτε προσπάθεια συσχέτισης των επίπεδων του φαρµάκου µε την νεφροτοξικότητα δεν είναι τόσο εύκολη. Ορισµένες µελέτες µας έδειξαν ότι αυξηµένη συχνότητα νεφροτοξικότητας εµφανίζεται όταν τα επίπεδα του φαρ- µάκου υπερβούν τα 10µg/ml. Εν τούτοις η προσπάθεια αναπαραγωγής αυτών των αποτελεσµάτων υπήρξε ανεπιτυχής, ενώ σε αντιδιαστολή νεφροτοξικότητα υπήρξε µε συγκεντρώσεις φαρµάκου εντός των θεραπευτικών ορίων. Η φήµη της βανκοµυκίνης ως νεφροτοξικό φάρµακο είναι υπερβολική και η προσπάθεια διατήρησης των επιπέδων του φαρµάκου εντός των θεραπευτικών ορίων δεν 23

είναι βέβαιο ότι θα αποτρέψει τα νεφροτοξικά αποτελέσµατα, οπότε αυτά εµφανιστούν. Ο καθαρός συσχετισµός της χορήγησης βανκοµυκίνης µε την ωτοτοξικότητα όπως επίσης ο συσχετισµός µεταξύ των επιπέδων της βανκοµυκίνης στον ορό και της ωτοτοξικότητας είναι αβέβαιος. Ενώ περιπτώσεις ωτοτοξικότητας αναφέρθηκαν σε ασθενείς όπου είχαν επίπεδα βανκοµυκίνης υψηλότερα του 80µg/ml υπήρχαν και περιπτώσεις ασθενών που ωτοτοξικότητα παρουσιάστηκε ενώ τα επίπεδα του φαρµάκου ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους. Παραµένει αδιευκρίνιστο αν η παρακολούθηση της συγκέντρωσης του φαρµάκου στο πλάσµα και η διατήρηση του εντός των θεραπευτικών ορίων αντικειµενικά µπορεί να εµποδίσει την ωτοτοξικότητα. Ακόµη ένα πεδίο αντιθέσεων και αβεβαιότητας αφορά το ερώτηµα κατά πόσο και σε τι έκταση η βανκοµυκίνη αυξάνει την τοξικότητα άλλων νεφροτοξινών. Κλινικές µελέτες έδειξαν ποικίλα αποτελέσµατα, αλλά µελέτες σε πειρα- µατόζωα έδειξαν ότι πιθανότατα υπάρχει µία αύξηση της νεφροτοξικότητας ό- ταν η βανκοµυκίνη συνδυάζεται µε άλλες νεφροτοξίνες όπως είναι οι αµινογλυκοσίδες. Ωστόσο µία σαφής σχέση µεταξύ της δόσης ή των επιπέδων του φαρ- µάκου στον ορό δεν έχει ακόµη καθοριστεί. 1.6. ΑΝΤΟΧΗ ΚΑΙ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ Συγγενής γενετική αντοχή υπάρχει µόνο σε ορισµένα gram θετικά βακτηρίδια τα οποία µπορούν να ανθίστανται στη βανκοµυκίνη. Αυτά είναι τα Leuconostop και το είδος Pediococcus αλλά αυτοί οι οργανισµοί σπάνια αποτελούν αιτία λοίµωξης στον άνθρωπο (234). Oι περισσότεροι λακτοβάκιλλοι είναι επίσης ανθεκτικοί στη βανκοµυκίνη, (234) εξαίρεση αποτελεί ο L.acidophilus (88). Oι περισσότεροι gram αρνητικοί µικροοργανισµοί είναι ανθεκτικοί στη βανκοµυκίνη γιατί το περίβληµα τους δεν προσβάλλεται από την βανκοµυκίνη. Εξαιρέσεις αποτελούν ορισµένα µη γονοκοκκικά είδη Ναισσέριας (77). Η επίκτητη ανθεκτικότητα στη βανκοµυκίνη σήµερα είναι ένα αυξανόµενο πρόβληµα ειδικά εντός των νοσοκοµειακών µονάδων. Η βανκοµυκίνη είναι ένα αντιβιοτικό τελευταίας γραµµής για την αντιµετώπιση των σοβαρών λοιµώξεων που προκαλούνται από τους gram θετικούς µικροοργανισµούς και η ολοένα και αυξανόµενη ανθεκτικότητα σε αυτή κάνει ορατό το φόβο να φτάσουµε στο ση- µείο όπου οι λοιµώξεις από ανθεκτικά gram θετικά βακτηρίδια να είναι και πάλι θανατηφόρες. O εντερόκοκκος που είναι ανθεκτικός στη βανκοµυκίνη (VRE) αποµονώθηκε το 1987. Οι πιο κοινοί παθογόνοι µικροοργανισµοί που αποµονώθηκαν και ήταν ανθεκτικοί στη βανκοµυκίνη το 1990 ήταν οι vancomycin-intermediate 24

Staphylococcus aureus (VISA), vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) και vancomycin-resistant Clostridium difficile (146). Ένας µηχανισµός ανάπτυξης ανθεκτικότητας στη βανκοµυκίνη φαίνεται ότι είναι η αλλαγή των τελικών άκρων των NAM/NAG πεπτιδίων που φυσιολογικά εκεί θα βρισκόνταν D-alanyl-D-alanine συνδυασµό µε τον οποίο συνδέεται η βανκοµυκίνη. Ευρίσκονται όµως οι εναλλαγές D-alanyl-D-lactate και D-alanyl- D-serine στα τελικά άκρα των αµινοξέων που έχουν ως αποτέλεσµα τη δηµιουργία τετραµερούς δεσµού υδρογόνου µε τη βανκοµυκίνη και το πεπτίδιο. Αυτό έχει ως αποτέλεσµα να χάνεται ένα σηµείο σύνδεσης του κατά τη διάρκεια της αντίδρασης µε αποτέλεσµα να ελαττώνεται η συγγένεια σύνδεσης της βανκοµυκίνης µε το συγκεκριµένο πεπτίδιο. Στον εντερόκοκκο αυτή η τροποποίηση φαίνεται να οφείλεται στην έκφραση ενός ενζύµου το οποίο επηρεάζει το τελικό δεσµό. Κύρια στελέχη ανθεκτικά έχουν χαρακτηριστεί σήµερα ανάµεσα στους πληθυσµούς των εντερόκοκκων 1. VanA ανθεκτικών στη βανκοµυκίνη και τεϊκοπλανίνη 2. VanB χαµηλού επιπέδου ανάπτυξη αντοχής 3. VanC το λιγότερο σηµαντικό κλινικά ανθεκτικά µόνο στη βανκοµυκίνη 25

2. ΤΕΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ 2.1. ΓΕΝΙΚΑ Η τεϊκοπλανίνη είναι ένα αντιβιοτικό το οποίο χρησιµοποιείται στην προφύλαξη και θεραπεία σοβαρών λοιµώξεων που προκαλούνται από gram θετικά βακτηρίδια µερικά από τα οποία είναι ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος, ανθεκτικός στην µεθικιλίνη (MRSA), ο εντερόκοκκος faecalis κ.α. (117) Είναι ένα γλυκοπεπτιδιακό αντιβιοτικό το οποίο παράγεται από το µύκητα Actinoplanes teichomyceticus. Έχει παρόµοιο φάσµα και δραστικότητα όπως η βανκοµυκίνη. Ανήκει σε µια οµάδα γλυκοπεπτιδιών που µοιάζουν στη δοµή της βανκοµυκίνης (53). Η τεϊκοπλανίνη είναι ένα όχι τόσο ευρέως φάσµατος αντιβιοτικό το οποίο είναι γνωστό και µε το όνοµα teichmycin. Αναστέλλει τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώµατος των µικροβίων αναστέλλοντας τη δράση µιας πολυµεράσης της πεπτιδογλυκάνης. ΣΧΗΜΑ 2: Χηµικός τύπος τεϊκοπλανίνης 26

2.2. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΗΜΕΙΑ Η τεϊκοπλανίνη αποτελείται από διάφορα τµήµατα, πέντε µεγάλα που ονοµάζονται teikoplanin A2-1 εώς Α2-5 και τέσσερα µικρά που ονοµάζονται Rs1 εώς Rs5. Στην τεϊκοπλανίνη εµφανίζεται ένας γλυκοπεπτιδιακός πυρήνας και ένας δακτύλιος στον οποίο προσφύονται δυο υδρογονάνθρακες (µανόζη και Ν-ακετυλογλουκοσαµίνη). Τα µεγάλα και µικρά τµήµατα περιέχουν επίσης και τρίτο υδρογονάνθρακα. (141,246) ΠΙΝΑΚΑΣ 3: Χηµικές ιδιότητες της τεϊκοπλανίνης Teicoplanin Systematic (IUPAC) name Identifiers CAS number 61036-62-2 ATC code J01XA02 PubChem? Chemical data Formula Mol. mass Variable 1564.3 to 1907.7 g/mol Pharmacokinetic data Bioavailability 90% (given IM) Protein binding 90% to 95% Metabolism Nil Half life 70 to 100 hours Excretion Renal (97% unchanged) Therapeutic considerations Pregnancy cat. B3(AU) Legal status POM(UK) Routes Intravenous, intramuscular 27

2.3. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΡΑΣΗΣ Η τεϊκοπλανίνη αναστέλλει το σχηµατισµό του κυτταρικού τοιχώµατος στα gram θετικά βακτηρίδια. Αυτό το επιτυγχάνει σχηµατίζοντας συνδέσεις στο κυτταρικό τοίχωµα επιδρώντας πάνω στα άµινο ακυλ-d-αλανίλ-d-αλανίνη υ- πολείµµατα. Αναστέλλει την ανάπτυξη των βακτηριδίων σε επίπεδα κάτω από 8mg/L ενώ τα σκοτώνει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. Εάν οι µικροοργανισµοί είναι εκτεθειµένοι στο φάρµακο για µακρύτερη χρονική περίοδο, τότε η καταπολέµηση τους γίνεται πολύ πιο αποτελεσµατική. Σε κάποιους πληθυσµούς ένα φαινόµενο διατήρησης της αντιµικροβιακής δράσης εξακριβώθηκε και έχει διάρκεια περί τις τέσσερις ηµέρες. (61) 2.4. ΦΑΣΜΑ ΚΑΙ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Η τεϊκοπλανίνη είναι αποτελεσµατική εναντίον των gram θετικών µικροοργανισµών. Είναι αποτελεσµατική ενάντια του ευαίσθητου στην µεθικιλίνη όπως και ανθεκτικού στη µεθικιλίνη χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου, απέναντι σε αυτούς τους οργανισµούς είναι εξίσου αποτελεσµατική όπως και η βανκοµυκίνη. Η επάρκεια και αποτελεσµατικότητα της τεϊκοπλανίνης έναντι στον χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο µπορεί να βελτιωθεί µε την προσθήκη αµινογλυκοσιδών για συνεργική δράση. Η τεϊκοπλανίνη είναι πιο αποτελεσµατική από τη βανκο- µυκίνη στην αντιµετώπιση ορισµένων στρεπτόκοκκων ιδιαίτερα εντερόκοκκων. Είναι επίσης αποτελεσµατική ενάντια στην Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp, Clostridium spp και στους αναερόβιους gram αρνητικούς κόκκους (205). Γενικά, η τεϊκοπλανίνη είναι αποτελεσµατική απέναντι σε µέτριες και σοβαρές λοιµώξεις που προκαλούνται από gram θετικούς µικροοργανισµούς. εν είναι όµως αποτελεσµατική απέναντι σε gram αρνητικούς µικροοργανισµούς. Υπάρχει ένας µικρός αριθµός µικροοργανισµών οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στην τεϊκοπλανίνη. Αυτοί συνήθως δεν είναι παθογόνοι και η ανθεκτικότητα τους είναι κληρονοµική (λακτοβάκιλλοι). Πολύ όµως σηµαντικότερη είναι η επίκτητη ανθεκτικότης (225). Τελευταία αυτή παρουσιάστηκε στην προσπάθεια καταπολέµησης των ε- ντερόκοκκων. Οργανισµοί οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στην τεϊκοπλανίνη συνήθως είναι ανθεκτικοί και στη βανκοµυκίνη όπως και αντίθετα. Ορισµένοι όµως οργανισµοί µπορεί να είναι ευαίσθητοι στην τεϊκοπλανίνη και ανθεκτικοί στη βανκοµυκίνη. Κάποιοι µικροοργανισµοί είναι ανθεκτικοί έναντι της βανκοµυκίνης και της τεϊκοπλανίνης και µπορεί να µην υπάρχει καµία αποτελεσµατική θεραπεία για τον ασθενή εκτός από ορισµένους πειραµατικούς παράγοντες οι οποίοι δεν είναι ακόµη διαθέσιµοι και δοκιµασµένοι. 28

Η τεϊκοπλανίνη µπορεί να χορηγείται ενδοφλέβια ή ενδοµυϊκά. Η από του στόµατος χορήγηση έχει πολύ φτωχή απορρόφηση. Μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίµα µετά από ενδοφλέβια χορήγηση επιτυγχάνονται µε την πάροδο µισής ώρας. Κατά την ενδοµυϊκή χορήγηση µέγιστα επίπεδα φαρµάκου επιτυγχάνονται πιθανόν στις τέσσερις ώρες. Για καλύτερα αντιµικροβιακά αποτελέσµατα τα επίπεδα του φαρµάκου προτείνεται να είναι πάνω από 10mg/ml. εν είναι απαραίτητο να παρακολουθούµε τα επίπεδα του ορού. Αυτό συνιστάται ιδιαίτερα στην περίπτωση που η νεφρική λειτουργία παρουσιάζει διαταραχές. Ο όγκος κατανοµής φυσιολογικά είναι µεταξύ 0.8L/kg και 1.6L/kg. Υπάρχει υψηλή σύνδεση µε τις πρωτεΐνες 90% στον ορό και κυρίως την αλβουµίνη. Επίσης καλά επίπεδα, πέραν του τριπλάσιου των επιπέδων του ορού, επιτυγχάνονται στον καρδιακό µυ. Η διαπερατότητα στο λίπος και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι φτωχή. Η οστική διαπερατότητα της τεϊκοπλανίνης είναι καλή και συγκριτικά µε τη βανκοµυκίνη καλύτερη. Ο κύριος δρόµος που ακολουθεί ο µεταβολισµός της τεϊκοπλανίνης είναι η απέκκριση από τα νεφρά µε τα ούρα. Οι µεταβολίτες του φαρµάκου έχουν µικρή αντιµικροβιακή δράση. Ο χρόνος ηµισείας ζωής είναι µεγάλος και µπορεί να φτάσει τη µία εβδοµάδα, αυτό αυξάνει ειδικά στη περίπτωση ελάττωσης της νεφρικής λειτουργίας. (174,67) Υπάρχουν µικρές διαφορές στο χειρισµό των πέντε κύριων τµηµάτων της τεϊκοπλανίνης που όµως δεν έχουν καµιά κλινική σηµασία. Αν ο ασθενής παρουσιάζει νεφρική διαταραχή προτείνεται η φυσιολογική δόση µέχρι την τέταρτη µέρα, παρακολούθηση της κάθαρσης κρεατινίνης και σε περίπτωση που αυτή είναι 40-60ml/min τότε δίνουµε τη µισή από την φυσιολογική δόση. Αν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι κάτω από 40ml/min δίνουµε το ένα τρίτο της φυσιολογικής δόσης και παρακολουθούνται τα επίπεδα του φάρµακου. Στην περίπτωση ενδοκαρδίτιδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας υψηλότερες δόσεις του φαρµάκου απαιτούνται στην µονοθεραπεία σταφυλόκοκκου χρυσίζοντα. Αυτό ίσως είναι καλύτερο µε την προσθήκη µιας αµινογλυκοσίδης (24,89). 29

ΠΙΝΑΚΑΣ 4 IN VITRO ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΕΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗΣ ΕΝΑΝΤΙ ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΩΝ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ Μικροοργανισµοί MIC mg/l Enterococcus faecalis 2 Enterococcus faecieum 2 Staphylococcus aureus 2 Staphylococcus aureus MRSA 2 Staphylococcus aureus MSSA 2 Staphylococcus Capitis 4 Staphylococcus cohnii 4 Staphylococcus epidermidis 4 Staphylococcus haemolyticus 4 Staphylococcus hominis 4 Staphylococcus intermedius 4 Staphylococcus lugdunensis 4 Staphylococcus saprophyticus 4 Staphylococcus simulans 4 Staphylococcus warnerii 4 Staphylococcus xylosis 4 Streptococcus group G 4 Streptococcus group C 4 Streptococcus pneumoniae 0,25 Streptococcus pyogenes 0,5 30

2.5. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι παρόµοιες µε αυτές της βανκοµυκίνης. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις στο 2,6% και αναφυλακτικές αντιδράσεις (red man sydndrome το οποίο εµφανίζεται πιο συχνά µε τη βανκοµυκίνη). Σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρούνται διασταυρούµενες αντιδράσεις µε την βανκοµυκίνη όπως τοπικός ερεθισµός 1,7%, πυρετός 0,8%, ωτοτοξικότητα, διαταραχές ήπατος και νεφρών. Η τεϊκοπλανίνη µπορεί να χρησιµοποιηθεί για χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο ευαίσθητο ή ανθεκτικό στη µεθικιλίνη. Η τεϊκοπλανίνη είναι µία επαρκής και ασφαλής λύση σε περιπτώσεις χορήγησης σε εξωνοσοκοµειακούς και ενδονοσοκοµειακούς ασθενείς που υποφέρουν από λοιµώξεις gram θετικών βακτηριδίων και σε παιδιά µε λοιµώξεις από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο και στρεπτόκοκκο. Σε µία µελέτη που έγινε σε ανοσοκατασταλµένους ασθενείς εµφανίστηκαν λοιµώξεις από gram θετικά βακτηρίδια. Ο συχνότερος εµφανιζόµενος µικροοργανισµός ήταν ο επιδερµικός σταφυλόκοκκος και ακολουθούσε ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος. Αντιµικροβιακή θεραπεία επιτευχθεί µε τη χρήση της τεϊκοπλανίνης σε 23/35 ασθενείς ενώ µε τη χρήση της βανκοµυκίνης σε 28/36. Έχει αναφερθεί ότι βρέθηκε σε περιπτώσεις θεραπείας ενδοκαρδίτιδας σταφυλόκοκκος χρυσίζων, ανθεκτικός στην τεϊκοπλανίνη. Ο µηχανισµός ανάπτυξης αντοχής του µικροβίου δεν είναι σαφής άρα η αντίσταση δεν σχετιζόταν µε αλλαγές στις πρωτεΐνες της µεµβράνης του κυττάρου. Η τεϊκοπλανίνη είναι ένα αποτελεσµατικό φάρµακο στις εντεροκοκκικές σοβαρές λοιµώξεις ωστόσο πρέπει να συνδυάζεται µε αµινογλυκοσίδες για να έχει µεγαλύτερη αντιµικροβιακή δράση (50). Όσον αφορά στις αλληλεπιδράσεις της τεϊκοπλανίνης µε άλλα φάρµακα η τεϊκοπλανίνη µπορεί να χορηγείται µε αµινογλυκοσίδες και γίνεται καλώς ανεκτή. Έχουν συνεργική δράση και η νεφροτοξικότητα που επιφέρει αυτός ο συνδυασµός είναι πολύ λιγότερος από την περίπτωση χορήγησης ισόποσου βανκο- µυκίνης µε αµινογλυκοσίδες. εν επιτρέπεται η ανάµιξη της τεϊκοπλανίνης µε κινολόνες κατά τη χορήγηση τους. 2.6. ΑΝΤΟΧΗ ΚΑΙ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ Παρ όλη την αυξανόµενη ανάπτυξη αντίστασης στα γλυκοπεπτίδια µία µεγάλη µελέτη πρόσφατα έδειξε ότι τα περισσότερα θετικά βακτηρίδια τα οποία κλινικά αποµονώνονται είναι ευαίσθητα στα γλυκοπεπτίδια. Αντίσταση στην τεϊκοπλανίνη συνήθως σηµαίνει και αντίσταση στη βανκοµυκίνη όπως και το αντίθετο. Η ανάπτυξη αντιστάσεως στα γλυκοπεπτιδιακά αντιβιοτικά χωρίζεται σε διάφορες κατηγορίες.(134) 31

1. Βρέθηκε ότι οι εντερόκοκκοι µπορούν να µεταδίδουν από τον ένα στον άλλον µία µετάθεση γονιδίου η οποία εκφράζεται και ως υψηλό επίπεδο αντίστασης. 2. Ανάπτυξη αντοχής στη βανκοµυκίνη αλλά πλήρη ευαισθησία στην τεϊκοπλανίνη. Είναι διαφορετικός από τον προηγούµενο και ορισµένοι από τους τρόπους ανάπτυξης αυτού του µηχανισµού µπορεί να είναι και εξαρτώµενοι από την παρουσία και χορήγηση της βανκοµυκίνης στον ασθενή. 3. Επίσης έχει περιγραφεί ευαισθησία στην τεϊκοπλανίνη και όχι στη βανκοµυκίνη. Βρέθηκε σε ορισµένα στελέχη επιδερµικού σταφυλόκοκκου και αι- µολυτικού σταφυλόκοκκου ευαισθησία στη βανκοµυκίνη και όχι στην τεϊκοπλανίνη. Ο µόνος λόγος για από του στόµατος χορήγηση του αντιβιοτικού είναι το Clostridium difficile σε περιπτώσεις εντεροκολίτιδας. Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις το φάρµακο έχει πολύ πτωχή απορρόφηση. Η τεϊκοπλανίνη είναι πάρα πολύ χρήσιµη σε δύσκολες καταστάσεις. Σε σοβαρές λοιµώξεις κατώτερου α- ναπνευστικού από gram θετικά µικρόβια, σε λοιµώξεις δέρµατος και µαλακών µορίων, σε λοιµώξεις όπου ευθύνεται ο ανθεκτικός στη µεθικιλίνη σταφυλόκοκκος ή σε σοβαρές εντεροκοκκικές λοιµώξεις ιδιαίτερα ενδοκοιλιακές λοι- µώξεις. Αυτές είναι η περιτονίτιδα, η σήψη από ενδοκαρδίτιδα, η οποία οφείλεται σε επιδερµικό σταφυλόκοκκο και οι λοιµώξεις οστών και αρθρώσεων που προκαλούνται από gram θετικά µικρόβια. Η τεϊκοπλανίνη µπορεί να χορηγηθεί και ως χηµειοπροφύλαξη σε χειρουργικές επεµβάσεις ή σε περιπτώσεις τοποθέτησης ενδοφλεβίων καθετήρων. Επίσης χορηγείται σαν εµπειρική θεραπεία σε περίπτωση αποτυχίας άλλου αντιβιοτικού, σε λοιµώξεις gram θετικών µικροβίων και σε ψευδοµεµβρανώδη κολίτιδα. Ορισµένα στελέχη εντερόκοκκων ανθεκτικά στη βανκοµυκίνη µπορεί να είναι επίσης ανθεκτικά στην τεϊκοπλανίνη. Εντερόκοκκοι, οι οποίοι έχουν υποστεί βλάβη του φαινοτύπου Van A, η µετάλλαξή τους είναι ανθεκτική στη βανκοµυκίνη και στην τεϊκοπλανίνη. Αν έχουν υποστεί µετάλλαξη Van B τότε παραµένουν ευαίσθητοι στην τεϊκοπλανίνη. Σε ασθενείς που πάσχουν από αιµατολογικά νοσήµατα κακοήθειας, η τεϊκοπλανίνη είναι εξίσου αποτελεσµατική µε τη βανκοµυκίνη σαν εµπειρική θεραπεία καταπολέµησης λοιµώξεων. Επίσης η τεϊκοπλανίνη είναι επαρκής για την καταπολέµηση της ψευδοµεµβρανώδους κολίτιδας. Τέλος, χρησιµοποιείται µε απευθείας έγχυση στο νευρικό σύστηµα για την καταπολέµηση φλεγµονής των µηνίγγων ή φλεγµονής κοιλιοπεριτοναϊκών παροχετεύσεων από οργανισµούς όπως είναι ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος, ο επιδερµικός σταφυλόκοκκος και ο εντερόκοκκος. Η τεϊκοπλανίνη είναι διαθέσιµη µε την εµπορική ονοµασία Targocid 200mg και 400 mg by Hoechst Marion Rousel Company. 32

3. ΝΕΤΙΛΜΙΚΙΝΗ 3.1. ΓΕΝΙΚΑ Οι αµινογλυκοσίδες είναι µία οµάδα αντιβιοτικών οι οποίες είναι αποτελεσµατικές έναντι συγκεκριµένου τύπου µικροβίων. Στην οµάδα αυτή ανήκουν η αµικασίνη, η γενταµυκίνη, η καναµυκίνη, η νεοµυκίνη, η νετιλµικίνη, η στρεπτοµυκίνη, η τοµπραµυκίνη και η απραµυκίνη. Οι αµινογλυκοσίδες που παράγονται από την Streptomyces genus έχουν την κατάληξη -mycin ενώ οι αµινογλυκοσίδες που παράγονται από την Micromonospora έχουν την κατάληξη - micin. Το σύστηµα ονοµατολογίας δεν είναι τόσο ειδικό για τις αµινογλυκοσίδες όπως είναι για τη βανκοµυκίνη που παραπέµπει σε γλυκοπεπτίδιακο αντιβιοτικό µε διαφορετικό µηχανισµό δράσης απ ότι οι αµινογλυκοσίδες (147). Το 1943 αποµονώθηκε η στρεπτοµυκίνη από την Streptomyces griceus από τον Waksman et al. Η καναµυκίνη αποµονώθηκε το 1957 από την Streptomyces kanamyceticus από τον Umezawa et al. H γενταµικίνη και η νετιλµικίνη παρήχθησαν από είδη ακτινοµυκήτων Micromonospora γύρω στο 1963. Η γενταµικίνη και η αµικασίνη εισήχθησαν στην κλινική πράξη γύρω στο 1970. ΣΧΗΜΑ 3: Χηµικός τύπος της νετιλµικίνης 33

3.2. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΗΜΕΙΑ Τα αµινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά αποτελούνται από δύο ή περισσότερα αµινοσάκχαρα που συνδέονται µε γλυκοσιδικό δεσµό µε έναν πυρήνα εξόζης ο ο- ποίος κατέχει µία κεντρική θέση στο µόριό τους. Η εξόζη ονοµάζεται αµινοκυκλιτόλη, είναι είτε στρεπτιδίνη, είτε 2-δεόξυ στρεπταµίνη. Έτσι τα παράγωγα αυτά είναι αµινογλυκοσιδικές αµινοκυκλιτόλες ή απλούστερα αµινογλυκοσίδες. Οι οικογένειες των αµινογλυκοσιδικών διακρίνονται µεταξύ τους από τα αµινοσάκχαρα που είναι συνδεδεµένα µε την αµινοκυκλιτόλη. Στην οικογένεια της νεοµυκίνης, η οποία περιλαµβάνει τη νεοµυκίνη Β, την ριβοσταµυκίνη και την λιβοδοµυκίνη υ- πάρχουν τρία αµινοσάκχαρα που βρίσκονται συνδεδεµένα µε την κεντρική 2- δεοξυ-στρεπταµίνη. Η οικογένεια αυτή διαφέρει από τις οικογένειες της καναµυκίνης και της γενταµυκίνης, οι οποίες έχουν δυο αµινοσάκχαρα. Στην οικογένεια της καναµυκίνης, η οποία περιλαµβάνει την καναµυκίνη Α και Β, την αµικασίνη και την τοβραµικίνη, υπάρχουν δυο αµινοσάκχαρα που βρίσκονται συνδεδεµένα µε το κεντρικό µόριο 2-δεοξυ-στρεπταµίνης. Η οικογένεια της γενταµικίνης, η οποία περιλαµβάνει τις γενταµυκίνες C1,C1a και C2 την σισοµυκίνη και την νετιλµυκίνη έχει ένα διαφορετικό 3-αµινοσακχαρο την γαροσαµίνη στην θέση 3. ΠΙΝΑΚΑΣ 5: Χαρακτηριστικά της νετιλµικίνης Netilmicin Systematic (IUPAC) name Identifiers CAS number 56391-56-1 ATC code J01GB07 S01AA23 PubChem 441306 DrugBank APRD00232 Chemical data Formula C 21 H 41 N 5 O 7 Mol. mass 475.58 g/mol Pharmacokinetic data Bioavailability? Metabolism? Half life 2.5 hours Excretion? 34

3.3. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΡΑΣΗΣ Οι αµινογλυκοσίδες συνδέονται µε τη ριβοσωµατική υποµονάδα του βακτηριδίου 30S ενώ κάποιες άλλες συνδέονται µε την υποµονάδα 50S. Έτσι αναστέλλουν την µετάθεση του πεπτιδιακού-trna από την A-πλευρά στη P- πλευρά και έτσι προκαλούν αδυναµία στη µετάφραση του mrna καθιστώντας το βακτηρίδιο ανίκανο να συνθέσει πρωτεΐνες ζωτικές για την ανάπτυξη του. O ακριβής µηχανισµός δράσης των αµινογλυκοσιδών δεν είναι πλήρως γνωστός. εν φαίνεται να υπάρχει σηµαντική αναλογική αξιόπιστη σχέση µεταξύ της χορηγούµενης δόσης και του επιπέδου του φαρµάκου στο πλάσµα. Η θεραπευτική παρακολούθηση του φαρµάκου είναι αναγκαία έτσι ώστε να καθορίζεται η σωστή δόση. Οι αµινογλυκοσίδες παρουσιάζουν ένα αποτέλεσµα στο οποίο δεν υπάρχει ή υπάρχει πολύ λίγη ανίχνευση των επιπέδων του φαρµάκου στο αίµα, παρ όλα αυτά θεωρείται ότι γίνεται αναστολή της αύξησης των βακτηριδίων και αυτό οφείλεται στο σταθερό και µη αναστρέψιµο δεσµό που δηµιουργεί το αντιβιοτικό µε το ριβόσωµα, το οποίο παραµένει ενδοκυτταρικά έστω και αν τα επίπεδα του φαρµάκου στο πλάσµα ελαττωθούν. Αυτό επιτρέπει ουσιαστικά να είναι µεγάλα τα χρονικά διαστήµατα επανάληψης της δόσης. Αναλόγως της συγκέντρωσης οι αµινογλυκοσίδες δρουν ως βακτηριοστατικά ή βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά. Αναστέλλουν τη σύνθεση των πρωτεϊνών αναστέλλουν τις µεταθέσεις του mrna και εµποδίζουν τη συνένωση των αµινοξέων σε συνεχόµενη αλυσίδα. Η νετιλµικίνη είναι µέλος της οικογένειας των αµινογλυκοσιδών αντιβιοτικών γι αυτό και περιγράφεται µε τις υπόλοιπες αµινογλυκοσίδες. Η νετιλµικίνη δεν απορροφάται από το έντερο και δίνεται ως εκ τούτου µόνο µε ενδοφλέβια έγχυση ή ενδοµυϊκή χορήγηση. Χρησιµοποιείται για την αντιµετώπιση σοβαρών λοιµώξεων και ιδιαίτερα αυτών που είναι ανθεκτικές στη γενταµυκίνη (116,75). Πριν από είκοσι χρόνια τα αµινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά θεωρούνταν ότι αποτελούσαν τον ακρογωνιαίο λίθο για τη θεραπεία των περισσοτέρων σοβαρών νοσοκοµειακών λοιµώξεων που οφείλονται σε αερόβιους gram αρνητικούς µικροοργανισµούς. Tα αµινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά γνώρισαν παγκόσµια ευρεία χρήση εξαιτίας της µικροβιοκτόνου ενέργειάς τους έναντι των αερόβιων gram αρνητικών µικροοργανισµών και απέδειξαν την επιθετική τους ικανότητα κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης τους την τελευταία τριαντακονταετία. Σήµερα τα αµινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά παραµένουν ένα σηµαντικό στοιχείο συνδυασµού θεραπευτικών σχηµάτων ιδιαίτερα στην εµπειρική χηµειοθεραπεία των εµπύρετων επεισοδίων ασθενών µε κακοήθεις νεοπλασίες εξαιτίας της δυναµικής συνεργίας την οποία παρουσιάζουν όταν συνδυάζονται µε αντιβιοτικά της β-λακτάµης. Χορηγήθηκε νετιλµικίνη σε µια οµάδα ασθενών που έπασχαν από κακοήθεις όγκους και σε µια άλλη οµάδα τοµπραµυκίνη. Το συ- µπέρασµα ήταν ότι η ωτοτοξικότης των αµινογλυκοσιδών ήταν πολύ λιγότερο 35

σοβαρή αλλά και αναστρέψιµη µε τη νετιλµικίνη παρά µε την τοµπραµυκίνη (233,28). Ο ενδοκυττάριος µηχανισµός ενεργείας των αµινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών διαφέρει από εκείνο των αντιβιοτικών της β-λακτάµης τα οποία αναστέλλουν την σύνθεση του κυτταρικού τοιχώµατος. Η αλλοίωση του κυτταρικού τοιχώµατος που προκαλούν τα αντιβιοτικά της β-λακτάµης διευκολύνει την διείσδυση των αµινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών µέσω του κυτταρικού τοιχώµατος των µικροοργανισµών. Στο τελευταίο αυτό γεγονός οφείλεται η συνεργεία που παρατηρείται όταν συνδυάζονται τα αντιβιοτικά της β-λακτάµης µε τα αµινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά. Ακόµη τα αµινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά χρησιµοποιούνται ως σταθεροί παράγοντες συνδυασµού στα θεραπευτικά σχήµατα της εντεροκοκκικής και σταφυλοκοκκικής ενδοκαρδίτιδας. Τα τελευταία χρόνια έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη πολλά νέα αντιβιοτικά της βήτα-λακτάµης και γεννάται το ερώτηµα κατά πόσο τα αµινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά θα εξακολουθήσουν να κατέχουν τη θέση της πρώτης επιλογής αντιµικροβιακών φαρ- µάκων. 3.4. ΦΑΣΜΑ ΚΑΙ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Οι αµινογλυκοσίδες είναι ιδιαίτερα χρήσιµες για την αντιµετώπιση λοιµώξεων οι οποίες οφείλονται σε Αερόβια, gram αρνητικά βακτηρίδια όπως η ψευδοµονάδα, το Acinetobacter και το εντεροβακτηρίδιο. Επιπροσθέτως ορισµένα µυκοβακτηρίδια συµπεριλαµβανοµένων και αυτών που προκαλούν φυµατίωση είναι ευαίσθητα στις αµινογλυκοσίδες. Η πιο συχνή χρήση των αµινογλυκοσιδών είναι η εµπειρική θεραπεία για σοβαρές λοιµώξεις όπως η σηψαιµία, που εµφανίζεται ως επιπλοκή ενδοκοιλιακής λοίµωξης, λοίµωξης του ουροποιητικού ή αναπνευστικής νοσοκοµειακής λοίµωξης. Στη θεραπεία της µηνιγγίτιδας από Escherichia coli δοκιµάστηκαν η νετιλµικίνη και η γενταµυκίνη. Η νετιλµικίνη λόγω της µειωµένης τοξικότητας της και της µεγαλύτερης αντιβακτηριδιακής ικανότητας της, προσφέρει σταθερά πλεονεκτήµατα συγκριτικά µε τη γενταµυκίνη στη θεραπεία των gram αρνητικών βάκιλων µηνιγγίτιδας (182). Συνήθως µόλις παρθούν καλλιέργειες και έχουµε ταυτοποίηση του µικροοργανισµού που είναι υπεύθυνος για τη λοίµωξη οι αµινογλυκοσίδες διακόπτονται, είτε α- ντικαθίστανται από ένα φάρµακο οµοίου φάσµατος, λιγότερο τοξικό. Η στρεπτοµυκίνη ήταν το πρώτο αποτελεσµατικό αντιβιοτικό στη θεραπεία της φυµατίωσης, ωστόσο ο ρόλος των αµινογλυκοσιδών όπως της στρεπτοµυκίνης και της αµικασίνης σιγά- σιγά εκλείπει λόγω της τοξικότητάς τους και περιορίζονται σε αντιµετώπιση µικροβιακών στελεχών ανθεκτικών σε πολλαπλά αντιβιοτικά. Λοιµώξεις οι οποίες προκαλούνται από gram θετικά βακτηρίδια µπορούν να θεραπεύονται µε αµινογλυκοσίδες αλλά άλλοι τύποι αντιβιοτικών θεωρούνται καταλληλότεροι και λιγότερο τοξικοί για το ανθρώπινο οργανισµό. Στο παρελθόν οι αµινογλυκοσίδες χρησιµοποιήθηκαν ευρέως σε συνδυασµό µε α- 36

ντιβιοτικά β-λακταµών για την αντιµετώπιση στρεπτοκοκκικών λοιµώξεων µε πολύ καλά αποτελέσµατα ιδιαίτερα στην ενδοκαρδίτιδα. Ένας από τους πιο γνωστούς συνδυασµούς φαρµάκων ήταν η αµπικιλλίνη, µία β-λακτάµη, µε τη γενταµυκίνη. Οι αµινογλυκοσίδες συνήθως είναι αναποτελεσµατικές έναντι α- ναερόβιων βακτηριδίων, µυκήτων και ιών (249,116,148). ΠΙΝΑΚΑΣ 6 IN VITRO ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΝΕΤΙΛΜΙΚΙΝΗΣ ΕΝΑΝΤΙ ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΩΝ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ Μικροοργανισµοί MIC mg/l Acinetobacter spp 4 Citrobacter spp 2 Enterobacter spp 2 Escherichia coli 2 Klebsiella spp 2 Proteus mirabilis 4 Proteus spp 4 Pseudomonas aeruginosa 4 Serratia spp 2 Staphylococcus aureus 1 Staphylococcus coagulate negative 1 Staphylococcus saprophyticus 1 37

3.5. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Η τοξικότητα αυτών των αντιβιοτικών είναι δοσοεξαρτώµενη και για αυτό το καθένα από αυτά µπορεί να εµφανίζει παρενέργειες οι οποίες σχετίζονται άµεσα µε το ύψος των επιπέδων του φαρµάκου στο πλάσµα (90). Λόγω της πιθανής ωτοτοξικότητας και νεφροτοξικότητας οι αµινογλυκοσίδες χορηγούνται σε δόσεις οι οποίες αναλογούν στο βάρος σώµατος του εκάστοτε ασθενούς. Η αιθουσαία βλάβη, η απώλεια ακοής και οι εµβοές δεν είναι αναστρέψιµες βλάβες. Περίπου 8-26% των ασθενών που παίρνουν ένα αµινογλυκοσιδικό αντιβιοτικό αναπτύσσουν µετρίου βαθµού νεφρική ανεπάρκεια η οποία είναι σχεδόν πάντοτε αναστρέψιµη. Η νεφροτοξικότητα είναι αποτέλεσµα της σηµαντικής αύξησης και κατακράτησης του αµινογλυκοσιδικού αντιβιοτικού στον φλοιό του νεφρού από τα κύτταρα του εγγύς νεφρικού σωληναρίου (60,182). Ύστερα από µερικές ηµέρες παρατηρείται διαταραχή της ικανότητας συγκέντρωσης του νεφρού, µέτρια πρωτεϊνουρία και εµφάνιση υαλινοειδών και κοκκιωδών κυλίνδρων στα ούρα. Η σπειραµατική διήθηση ελαττώνεται ύστερα από µερικές ακόµη µέρες. Η µη ολιγουρική φάση της νεφρικής ανεπάρκειας αποδίδεται στις ενέργειες των αµινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών που ασκούνται στο αποµακρυσµένο τµήµα του νεφρώνα. Πιστεύεται ακόµη ότι ελαττώνουν την ευαισθησία των επιθηλίων και των συγκεντρωτικών σωληναρίων στην α- ντιδιουρητική ορµόνη. Ενώ σπάνια συµβαίνει σοβαρή οξεία σωληναριακή νέκρωση το πιο σηµαντικό εύρηµα είναι η µέτρια αύξηση της κρεατινίνης του πλάσµατος. Ηλεκτρολυτικές διαταραχές παρατηρούνται σπάνια. Η ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας είναι σχεδόν πάντοτε αναστρέψιµη αφού τα κύτταρα των εγγύς νεφρικών σωληναρίων έχουν την ικανότητα αναγέννησης (233). Η τοξικότητα σχετίζεται µε την ολική ποσότητα του φαρµάκου που χορηγείται και η συνεχής έγχυση είναι περισσότερο νεφροτοξική από ότι η διακεκοµµένη. Αυτά είναι ορισµένα από τα ανεπιθύµητα αποτελέσµατα της χορήγησης του φαρµάκου και για αυτό πρέπει να γίνεται προσεκτικά η χορήγηση του ώστε να µην υπερβαίνει τα θεραπευτικά όρια. Τόσο ακουστικές όσο και λαβυρινθικές δυσλειτουργίες µπορούν να εµφανιστούν ύστερα από τη χορήγηση αµινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών. Μελέτες στα πειραµατόζωα και στον άνθρωπο έδειξαν µία προοδευτική άθροιση των φαρµάκων αυτών στην περιλέµφη και ενδολέµφη του έσω ωτός. Η άθροιση συµβαίνει κυρίως όταν η συγκέντρωση των αντιβιοτικών στο πλάσµα είναι µεγάλη ενώ η διήθηση πίσω στο αίµα γίνεται µε βραδύτητα. Ο µισός χρόνος ζωής των αµινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών είναι πέντε ως έξι φορές µεγαλύτερος στα ωτικά από ότι στο πλάσµα. Η προς τα πίσω διήθηση διευκολύνεται όταν η συγκέντρωση των φαρµάκων στο πλάσµα φθάνει στη χαµηλότερη τιµή της, έτσι η ωτοτοξικότητα είναι γεγονός µόνο στους ασθενείς εκείνους µε συνεχή υψηλή συγκέντρωση των φαρµάκων στο πλάσµα. Εν τούτοις ακόµη και µία µόνο δόση 38