ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ. ΕΥΡΩΠΑΙΚΗ ΑΠΟΨΗ(2011) ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ. ΕΥΡΩΠΑΙΚΗ ΑΠΟΨΗ(2011) ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΜΟΝΑΔΑΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ A ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Γ.Ν.Α.

Θάνατοι σε εκατομύρια Κύρια αίτια θανάτου παγκοσμίως 10 8 8.0 Ανδρες 8.6 Γυναίκες 6 4 4.0 3.4 3.2 2 0 1.8 1.5 A B C D E 0.4 F 1.7 1.7 1.3 A B C D E 0.5 F A B C Καρδιαγγειακά νοσήματα Καρκίνος Τραυματισμοί D E F Αναπνευστικά νοσήματα HIV/AIDS Διαβήτης WHO. Global Burden of Disease Estimate 2001.

Κύριοι και Ανεξάρτητοι Παράγοντες Κινδύνου Κάπνισμα Αρτηριακή Υπέρταση (> 140/ 90 ή υπό αγωγή) TC ή LDL HDL ( <40mg/dl) Σακχαρώδης Διαβήτης Οικογενειακό ιστορικό πρώιμου ΣΝ σε 1 ου βαθμού συγγενείς (Άνδρες <55, γυναίκες <65 ετών) Ηλικία ( Άνδρες > 45, Γυναίκες>55 έτη ) ATP III. JAMA 2001; 285: 2486-2497

Καλό είναι να γνωρίζει την εικόνα των λιπιδίων κάθε άνδρας 40 ετων και κάθε γυναίκα 50 ετών η μετεμμηνοπαυσιακή. Στις άλλες αναφερόμενες καταστάσεις όπως και στις περιπτώσεις PAD και αύξηση του CIMT πρέπει η εξέταση λιπιδίων να γίνεται ανεξάρτητα ηλικίας

Friedewald Formula: TC= LDL-C + VLDL-C + HDL-C Non HDL-C ( LDL-C+VLDL-C)= TC- HDL-C

Levels of total CV risk

Δευτερεύων στόχος θεραπείας όταν TGL > 200mg/dl ATP III Friedewald Formula: TC= LDL-C + VLDL-C + HDL-C Non HDL-C ( LDL-C+VLDL-C)= TC- HDL-C Κατηγορία Κινδύνου LDL NON-HDL (Στόχος (Στόχος mg/dl) mg/dl) ΣΝ ή Ισοδύναμό ΣΝ <100 η <70 <130 η <100 >2 ΠΠ και ΣΚ <20% <130 <160 < 1ΠΠ <160 <190 JAMA 2001; 285: 2486-97

Η ανάγκη για την ολιστική προσέγγιση του καρδιαγγειακού κινδύνου Τα μοντέλα κινδύνου

To Hellenic Risk Chart βασισμένο στη μεθοδολογία του SCORE μοντέλου, και χρησιμοποιώντας του συντελεστές από τις χώρες χαμηλού κινδύνου. (Panagiotakos DB, Fitzgerald A, Pitsavos C, et al., Hellenic J Cardiol 2007).

ACC/AHA. 10-Year and Lifetime ASCVD Risks. 12/11/2013

Οδηγίες ACC/AHA (2013): 10ετής κίνδυνος 7,5% (στατίνες) αντιστοιχεί σε Οδηγίες ESC/EAS (2011): 10 ετή κίνδυνο CVD θανάτου 2,5% (μέτριος κινδ) Με τις νέες Οδηγίες ACC/AHA (2013) 45 εκατ Αμερικανοί μέσης ηλικίας χωρίς καρδιαγγειακή νόσο θα πρέπει να λάβουν στατίνες δηλαδή 1στους 3 ενήλικες. (33.090.000 έχουν 10 ετή κίνδυνο 7,5%, και 12.766.000 5,0-7,5%) Όσον αφορά την ηλικιακή ομάδα 40-75 ετών πρέπει να λαμβάνουν στατίνες 56 εκατ άτομα από 43,2 εκατ, πράγμα που σημαίνει ότι σχεδόν ο μισός πληθυσμός των ΗΠΑ 40-75 ετών θα είναι υπό στατίνη. Ηλικιακή ομάδα 60-75 ετών, άτομα που πρέπει να λάβουν στατίνη. Άνδρες: από 30% αυξάνονται σε 87% Γυναίκες: από 21% αυξάνονται σε 54% ( Αύξηση αριθμού ατόμων που πρέπει να λάβουν στατίνες κατά 12,8 εκατ με το μεγαλύτερο ποσοστό αυτών να αφορά μεγαλύτερους ενήλικες) Lancet 2013 ;382:1762-65

ACC/AHA 10-year ASCVD Sex: M Age: 63 Race: WH TC : 200 HDL-C : 50 SBP : 120 Treatm of HBP: N Diabetes: N Smoker: N 10-year ASCVD Risk (%) : 9,8% 10-year ASCVD Risk (%) for someone your age with optimal risk factor levels.: 7,5% Υποψήφιος για στατίνες. Ευρωπαίος με τα ίδια χαρακτηριστικά θα είχε κίνδυνο για θάνατο με το SCORE 2%. Υγιεινοδιαιτητική αγωγή.

Πρωτογενής πρόληψη: άτομα 40-75 ετών με 10 ετή κίνδυνο 7,5 και χαμηλή LDL-C <100 mg/dl Όλοι σχεδόν οι άνω των 65 ετών έχουν 10 ετη κίνδυνο 7,5,ασχέτως των λιπιδίων τους. Θα πρέπει να δοθούν στατίνες και σε LDL-C 70-100 mg/dl με μόνο κριτήριο την ηλικία.. Από τις 5 πρωτογενούς πρόληψης μελέτες οι 3 δεν περιέλαβαν άτομα με LDL-C <130 mg/dl, η ASCOT-LLA περιέλαβε άτομα με ΑΥ και 3 επιπρόσθετους ΠΚ, και η JUPITER με ηυξημένη hs CRP. H μετανάλυση CTT έδειξε ίδιο όφελος από την μείωση της LDL-C με στατίνες και σε αρχικές τιμές LDL-C 70 mg/dl. Η CTT περιέλαβε όχι μόνο άτομα πρωτογενούς πρόληψης αλλά και δευτερογενούς. Πράγματι στην πρωτογενή πρόληψη στη ομάδα των ατόμων με αρχική LDL-C <77 mg/dl η μείωση του RR ήταν NS.(RR=0,87) H JUPITER δεν έδειξε σημαντικό όφελος της Rosuv σε αρχική LDL-C <90 mg/dl Am Coll Cardiol 2011;57(16):1666-75 Mayo Clin. Proc. 2014;89(9) :1257-1278

Πρωτογενής πρόληψη: Τα ίδια εργαλεία πρόβλεψης του καρδιαγγειακού κινδύνου (πίνακες 10ετούς κινδύνου) στην πρωτογενή πρόληψη δεν απευθύνονται γενικά σε κάθε πληθυσμιακή ομάδα, διότι διαφορετικές πληθυσμιακές ομάδες διαφέρουν ως προς το γενετικό τους υπόβαθρο, τον τρόπο ζωής και τις περιβαλλοντικές επιδράσεις. Η καρδιαγγειακή νόσος είναι σύνθετη νόσος στην οποία σημαντικό ρόλο παίζει ο συνδυασμός γονιδίων και περιβαλλοντικών επιδράσεων. Έτσι πιθανότατα απαιτούνται ειδικά διαμορφωμένοι πίνακες απευθυνόμενοι σε συγκεκριμένη πληθυσμιακή ομάδα. Το Ευρωπαικό SCORE έχει εκτιμηθεί σε ευρωπαικό πληθυσμό υψηλού και χαμηλού κινδύνου με καλά αποτελέσματα. Οι πίνακες ACC/AHA (2013) χρησιμοποιούν πλέον σύγχρονα δεδομένα από ότι η Framingham Study για μη ισπανικής καταγωγής αφροαμερικανούς και μη ισπανικής καταγωγής λευκούς ηλικίας 40-75 ετών.

Ομάδες ασθενών (4) που ωφελούνται από την χρήση στατινών 1. Άτομα με εκδηλωμένη ASCVD 2. Άτομα με LDL-C 190 mg/dl. ( h FH ) 3. Άτομα 40-75 ετών με ΣΔ όχι ASCVD και LDL-C 70-189 mg/dl 4. Άτομα χωρίς κλινικά εκδηλωμένη ASCVD η ΣΔ, 40-75 ετών με LDL-C 70-189 mg/dl και 10 ετή κίνδυνο 7,5% (Στόχευση στην ένταση θεραπείας και όχι σε συγκεκριμένο στόχο θεραπείας. Στις 2 πρώτες ομάδες,ισχυρές στατίνες για μείωση LDL-C 50% Στις 2 άλλες ομάδες, μέτριας έντασης στατίνες για μείωση LDL-C 30%- 50%) 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline. Circulation Nov. 12. 2013

Οδηγίες ACC/AHA (2013) Οδηγίες ESC/EAS (2011) Στόχος θεραπείας: Και των δύο η LDL-C.. Lancet 2013 ;382:1762-65

Οδηγίες ACC/AHA (2013): Τρόπος θεραπείας. Οδηγίες ESC/EAS (2011): -Δεν παρακολουθείται η λιπιδαιμική εικόνα ώστε να εκτιμηθεί η συμμόρφωση του ασθενούς και η άπόδοση της αγωγής. - Στόχος θεραπείας: όχι τιμή LDL-C, αλλά δόση στατίνης με στόχο μείωση LDL-C 30-50% η 50%. - Στατίνες δυνατές όπως στις μεγάλες μελέτες ώστε να επιτευχθεί μείωση LDL- C 50%.(ατορβ 40-80 mg, ροσουβ 20mg).Η ηπιότερες για μείωση 30%- < 50% - Η προσθήκη ενός επιπλέον φαρμάκου, στα άτομα με υπολειπόμενο υψηλό κίνδυνο,παρά την επίτευξη 50% της LDL-C,δεν θεωρείται απαραίτητη. -Κατηγοριοποιούν τα άτομα σε κατηγορίες κινδύνου,μέτρια, υψηλή και πολύ υψηλή καθώς και τον στόχο της LDL-C για κάθε κατηγορία. - Συνιστούν την χρησιμοποίηση της LDL-C και των άλλων λιπιδίων ώστε να παρακολουθείται η αποτελεσματικότης της αγωγής,η συμμόρφωση του ασθενούς και η εκτίμηση του υπολειπομένου κινδύνου ώστε να προστεθεί επιπλέον θεραπεία εάν είναι απαραίτητη. (non- HDL-C) Lancet 2013 ;382:1762-65

From: Non High-Density Lipoprotein Cholesterol Level as a Predictor of Cardiovascular Disease Mortality A total of 234 CVD deaths in men and 113 CVD deaths in women occurred during follow-up. Comparison of Lipid Levels in Predicting CVD Mortality in Men and Women* Data are from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study, a mortality study with baseline data gathered from 1972 through 1976, and mortality ascertained through 1995. A total of 2406 men and 2056 women aged 40 to 64 years at entry were observed for an average of 19 years, with CVD death as the main outcome measure. Arch Intern Med. 2001;161(11):1413-1419.

Association of LDL Cholesterol, Non HDL Cholesterol, and Apolipoprotein B Levels With Risk of Cardiovascular Events Among Patients Treated With Statins A Meta-analysis 38.153 pts με στατίνες, 158 θανατηφόρα ΕΜ, 1678 μη θανατηφόρα ΕΜ, 615 θάνατοι όχι από ΣΝ, 2806 εισαγωγές για ασταθή στηθάγχη, 1029 θανατηφόρα και μη ΑΕΕ. Αποκλείσθηκαν μελέτες κάτω από 2 έτη και μελέτες με <1000 pts. HR : 1,13 για LDL-C, 1,16 για Non-HDL-C, 1,14 για Apo B

Most lipid-modifying drugs used as monotherapy have an 1:1 relationship between percent non-hdl-c lowering and CHD reduction. Robinson JG. MD et al. J.Am.Coll.Cardiol. 2009;53:316-22 Meta-analysis of the relationship between non-hdl-c reduction and CHD risk. Statin: n:100.827 Fibrates: n:21.647 Niacin: n:3.908+176 Diet: n:458 Ilial by pass: n:838 Resin: n:3.806

Οι οδηγίες ACC/AHA (2013) συνιστούν να μειούται η δόση της στατίνης όταν σε δύο μετρήσεις η LDL-C < 40 mg/dl. Δεν φαίνεται να στηρίζεται σε αποδείξεις από RCTs, αντίθετα υπάρχουν γενετικά δεδομένα και παρατηρήσεις μεγάλων RCTs που δεν συνηγορούν σε αυτή την πρακτική. PROVE IT- TIMI 22. J. Am Coll Cardiol 2005;46:1411-1416 TNT Study. Am. J. Cardiol. 2007;100:747-753

Επέμβαση στον κίνδυνο πολύ ηληκιωμένων: Ο σημαντικότερος παράγων CVD κινδύνου είναι η ηλικία, η οποία αντανακλά τον χρόνο έκθεσης στους παράγοντες κινδύνου. Έτσι ο πολύ ηλικιωμένος που καπνίζει,βάσει των πινάκων κινδύνου. είναι υποψήφιος για φαρμακευτική θεραπεία,έστω και αν έχει ικανοποιητικά επίπεδα ΑΠ και λιπιδίων. Σήμερα αυτό δεν υποστηρίζεται από τις μελέτες, αλλά συνιστάται έντονη αλλαγή τρόπου ζωής όπως διακοπή καπνίσματος σαν πρώτη προτροπή.

Ατομα >75 ετών. ACC/AHA 2013 guidelines -RCT υποστηρίζουν την συνέχιση της στατίνης και μετά τα 75 έτη εάν ελάμβαναν την αγωγή και προ αυτής της ηλικίας. - Ναι στην χρήση μέτριας έντασης στατίνης γιά την δευτερογενή πρόληψη σε ασθενείς > 75 ετών ( με ASCVD) - Δεν υποστηξρίζεται ξεκάθαρα η έναρξη δυνατής στατίνης στην δευτερογενή πρόληψη σε >75 ετών. - Λίγα δεδομένα υποστηρίζουν την έναρξη στατίνης σε άτομα > 75 ετών χωρίς Σ.Ν. (ASCVD) Circulation November 12 2013

European Heart Journal. 2014;35:960-968 ESC/EAS οδηγίες διαχείρισης δυσλιπιδαιμιών (2011) VS ACC/AHA οδηγίες θεραπείας της Χοληστερόλης. (2013) 1. Οι οδηγίες περιορίζονται μόνο σε τυχαιοποιημένες μελέτες και αποκλείουν πλήθος άλλων δεδομένων. 2. Έχουν εγκαταλειφθεί σαν στόχος οι τιμές LDL-C, υπέρ της έντασης θεραπείας με στατίνες που προκαλούν μείωση LDL-C 30-50% η 50%. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την σύγχυση πολλών θεραπόντων ιατρών. 3. Η απουσία στόχου LDL-C σε πολύ υψηλού κινδύνου pts με υψηλό απόλυτο κίνδυνο,πολλάκις αποθαρρύνουν τον θεράποντα να προχωρήσει σε επιπρόσθετη υπολιπιδαιμική αγωγή και εξατομικευμένη θεραπεία. 4. Στην πρωτογενή πρόληψη η μείωση του επιπέδου 10ετους κινδύνου που αρχίζει η αγωγή με στατίνες εχει σαν αποτέλεσμα την σημαντική αύξηση του αριθμού των ατόμων που θα λάβουν στατίνες, πράγμα που πιθανότατα είναι ευνοικό για νέα άτομα με υψηλό κίνδυνο αναφερόμενο σε όλη την διάρκεια της ζωής, αλλά θα έχει σαν αποτέλεσμα πολύ μεγάλος αριθμός ηλικιωμένων ασθενών να λαμβάνει στατίνες. 5. Η χρησημοποίηση των νέων πινάκων 10 ετούς κινδύνου για πρωτογενή πρόληψη φαίνεται ότι δεν έχει εκτιμηθεί πλήρως.

Τυχαιοποιημένες Μελέτες σαν μόνη πηγή αποδείξεων. Σωστή προσέγγιση η παγίδα; 1. Περιλαμβάνουν συγκεκριμένο πληθυσμό. 2. Τα κριτήρια εισόδου στην μελέτη αποκλείουν πολλούς ασθενείς οι οποίοι πιθανότατα να είχαν όφελος από την θεραπεία. 3. Μελέτες που υποστηρίζονται από την φαρμακευτική βιομηχανία συνήθως δεν απαντούν σε ευρέως ενδιαφέροντος ερωτήσεις. ( πχ. JUPITER. Εκτίμησε το όφελος από την Rosuvastatin σε ηυξημένη hs CRP και δεν περιέλαβε ασθενείς με παραδεκτή LDL-C, πολλαπλούς ΠΚ,και φυσιολογική hs CRP ) Οι τυχαιοποιημένες μελέτες παρουσιάζουν επιστημονική αλήθεια αλλά η συνολική αλήθεια δεν είναι μόνο αυτή. Mayo Clin. Proc. 2014;89(9) :1257-1278

ACC/AHA 2013 guidelines vs ESC/EAS guidelines Current Opinion. Kausik Ray, John Kastelein et al European Heart Journal 2014;35: 960-968 Currently therefore,the ESC/EAS guidelines from 2011 seem to be the most wide ranging,pragmatic, and appropriate option for European countries and beyond.

PCSK9 Inhibitors. (evolocumab, alirocumab, bococizumab) Alirocumab: ODYSSEY COMBO II: 720 pts high risk: Statins+ezetimibe+pacebo Statines+alirocumab 75 mg Q2W η 150mg Q2W εάν στις 8 εβδ LDL>70mg/dl ODYSSEY FH: 735 FH pts με στατίνες σε μέγιστες δόσεις. Εάν LDL-C όχι <70 mg/dl (ΣΝ), η <100 mg/dl (όχι ΣΝ) τότε: Statines+placebo Statines+alirocumab 75 mg Q2W η 150mg Q2W εάν στις 8 εβδ LDL>70mg/dl ODYSSEY long term: 2341pts h FH η high risk με στατίνες σε μέγιστες δόσεις. Εάν LDL-C >70 mg/dl: Statines+placebo Statines+alirocumab 150 mg Q2W. Διάρκεια > 1 ετος. 1530pts alirocumab. Μέση LDL-C 61% 79% pts με alirocumab LDL-C <70 mg/dl Στις 65 εβδ.: 1,4% vs 3,0%, RR 54% (καρδιακός θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ,ΑΕΕ θανατηφόρο και μη,ασταθής στηθάγχη) alirocumab vs placebo ODYSSEY OUTCOME: 64 μήνες 18000 pts με ΟΣΣ. Αναμένεται το 2018.

10-year ASCVD Risk (%) : 25,2 10-year ASCVD Risk (%) για ίδιας ηλικίας με ευνοικό επίπεδο ΠΚ : 16,2 Sex: M Age: 73 Race: WH TC : 220 HDL-C : 47 SBP : 135 Treatm of HBP: N Diabetes: N Smoker: N ACC/AHA. 10-Year and Lifetime ASCVD Risks. 12/11/2013

ACC/AHA. 10-Year and Lifetime ASCVD Risks. 12/11/2013 10-year ASCVD Risk (%) : 25,2 10-year ASCVD Risk (%) για ίδιας ηλικίας με ευνοικό επίπεδο ΠΚ : 16,2 Sex: M Age: 73 Race: WH TC : 220 HDL-C : 47 SBP : 135 Treatm of HBP: N Diabetes: N Smoker: N

ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline. Circulation Nov. 12. 2013 -Στόχευση στην ένταση της θεραπείας παρά σε επίτευξη στόχου θεραπείας. - H επίτευξη στόχου LDL-C πολλές φορές οδηγεί σε χρήση φαρμάκων πέραν των στατινών που δεν έχουν δείξει μείωση του καρδιαγγειακού κίιδύνου. -Στις μεγάλες κλινικές μελέτες δεν υπήρξε τιτλοποίηση δόσεως στατινών ώστε να επιτευχθεί συγκεκριμένος στόχος LDL-C. -Δεν εγκαταλείπεται η μέτρηση της LDL-C, διότι αποτελεί τον καλύτερο δείκτη οφέλους του ασθενούς από την μεγίστη ανεχόμενη δόση στατίνης. -Στην πρωτογενή πρόληψη η έναρξη στατινών σε 10ετή κίνδυνο 7,5% επεκτείνη την χρήση τους σε εκατομμύρια ανθρώπων και βέβαια σε νεώτερους, με το σκεπτικό ότι θα ανασταλεί η εμφάνιση αθηρωμάτωσης,που κατά τεκμήριο είναι παρούσα όταν αρχίζει η θεραπεία σε μεγαλύτερη ηλικία. Σε αυτή την πρακτική βοηθούν οι γενόσημες στατίνες που είναι φθηνά φάρμακα.

ΓΥΝΑΙΚEΣ Πρωτογενής πρόληψη. Υπολιπιδαιμική αγωγή, όχι σημαντική επίδραση στην ολική θνησιμότητα και CAD Petretta M, et al. Int J Cardiol 2010;138:25-31 CTT. Collaboration. Lancet. 2010;376: 1670-81 JUPITER: 12% RR ολικής θνησιμότητας με στατίνες σε high risk χωρίς CVD BMJ. 2009;338:b 2376 Δευτερογενής πρόληψη. CV επεισοδίων ( 26% CV mortality, 29% MI, 20% CAD events) με υπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή. Όχι μείωση της ολικής θνησιμότητας Όφελος όμοιο σε και. CΤT. Collaboration. Lancet. 2010;376: 1670-81 JAMA. 2004;291`:2243-52

ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ (> 65 ετών) 2/3 με 3/4 κλινικά εκδηλωμένη CAD η υποκλινική αθηρωμάτωση. 25% των και 42% των >65 ετών με TC>240 mg/dl. Πρωτογενής πρόληψη. CV νοσηρότητας (ΑΕΕ,ΕΜ) με φαρμακευτική υπολιπιδαιμική αγωγή. Δεν αυξάνει την επιβίωση (Μετανάλυση) BMJ 2009;338:b 2376 15% Στ θνητότητα,μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ, ΌΧΙ την ολική θνησιμότητα PROSPER. Lancet 2002;360:1623-30 Όχι διαφορά στην RRR μεταξύ ηλικιωμένων και νεοτέρων ατόμων. Lancet 2010;376:1670-81 Δευτερογενής πρόληψη. 4S : 35% ολική θνησιμότητα 42% στεφανιαία θνητότητα ( 60 ετών) CARE: 32% στεφ επεισόδια, 42% στεφ θάνατος, 40% Α.Ε.Ε. Ann Intern Med 1998;128:681-9 >80 ετών πολύ περιορισμένες αποδείξεις για όφελος υπολιπιδαιμικής φαρμακευτικής αγωγής. Σουηδική καταγραφή μετα ΕΜ.. Στατίνες: CV θνητότητας στους υπερήλικες χωρίς αύξηση καρκίνου J.Am Coll Cardiol. 2010;55:1342-9

Χ.Ν.Α και Υπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή Στάδιο 2 και 3 : ευεργετική επίδραση στατινών PPP: Μεγαλύτερο όφελος σε ΧΝΑ και ΣΔ. 20% θνησιμότητας J Am Soc Nephrol 2005;16:3748-54 HPS: 11% απόλυτος κίνδυνος σε CKD 5,4% απόλυτος κίνδυνος σε όλο τον πληθυσμό Lancet 2003;361:2005-16 Στάδιο 4-5 4D : 1200 pts με ΣΔ και αιμοκάθαρση : ατορβαστατίνη χωρίς όφελος N Engl J Med 2005;353:238-48 AURORA: 2276 pts με αιμοκάθαρση : ροσουβαστατίνη χωρίς όφελος N Engl J Med 2009;360:1395-407 SHARP : 9500 pts high risk με CKD : σιμβαστατίνη+εζετιμίμπη 17% μείζονα αθηροσκληρωτικά συμβάματα 15,3 μείζονα αγγειακά συμβάματα Am Heart J. 2010;160:785-94

ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΟ LDL HDL TGL ΣΤΑΤΙΝΕΣ 18%-55% 5%-15% 7%-30% ΡΗΤΙΝΕΣ 15%-30% 3%-5% η ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ 5%-25% 15%-35% 20%-50% ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ 5%-20% 10%-20% 20%-50% ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 18%-20% 2%-3% 7%-8%

ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΛΙΠΩΝ ΣΤΙΣ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ VLDL-TGL LDL HDL SAFA MUFA PUFA Ω-6 PUFA Ω-3 (3 gr/day) 30% Clinical Nutrition 2004;23:447-456

Οφελούνται, όσον αφορά την επιπλέον μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, οι δυσλιπιδαιμικοί με ηυξημένα τριγλυκερίδια,ενώ ευρίσκονται σε αγωγή με στατίνη, από την προσθήκη δευτέρου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου που στοχεύει στα τριγλυκερίδια η στις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτείνες ; JELIS ( Japan EPA Lipid Intervetion Study). Υποομάδα πρωτογενούς πρόληψης (80% του πληθυσμού της μελέτης). Αρχική τιμή: TGL >150 mg/dl και HDL-C < 40 mg/dl CVD risk Statin + EPA 53% CVD risk,σε σχέση με μονοθεραπεία με στατίνη ( Δόση EPA 1,8 gr/day, TGL 5% μεταξύ των ομάδων) Saito Y et al : Atherosclerosis 2008; 200:135-140

. Risk and Prevention Study Collaborative Group. 12513 pts χωρίς ΕΜ αλλά με ΠΚ: 6244 1-3 gr Ω3 και 6269 pts placebo. Median follow up : 5 years Primary end point: 11,7% Ω3 11,9% placebo Outcome n-3 fatty acids, n=6239 (%) Placebo, n=6266 (%) p Primary end point 11.7 11.9 0.64 Death from cardiovascular causes 2.3 2.2 0.80 Hospitalizations for cardiovascular disease 9.9 10.1 0.68 Death or nonfatal MI or stroke 7.8 7.5 0.64 Death from cardiovascular cause or nonfatal MI or stroke 4.6 4.4 0.59 Fatal or nonfatal coronary event 5.0 5.2 0.51 Death from coronary cause 1.3 1.2 0.66 Sudden death from cardiac cause or major ventricular arrhythmia 1.0 0.8 0.22 Sudden death from cardiac causes 0.8 0.6 0.36 Maria Carla Roncaglioni et al. N Engl J Med 2013; 368: 1800-1808.

1. Ηπατοεκλεκτική δράση ΣΤΑΤΙΝΕΣ 2. Αναστολή HMG CoA αναγωγάσης α. σύνθεσης TC β. Αναβάθμιση LDL υποδοχέων, πρόσληψης LDL 3. Μείωση TGL α. πρόσληψης VLDL από LDL υποδοχείς β. σύνθεσης TC λιγότερη TC για παραγωγή VLDL

HMG- CoA Συνθετάση HMG- CoA Αναγωγάση Μεβαλονική κινάση FPP Συνθετάση Σκουαλένιο Συνθετάση Σκουαλένιο εποξειδάση Σκουαλένιο οξειδοκυκλάση Λανοστερόλη-14α απομεθυλάση Χολικά οξέα Λιποπρωτεϊνες ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Ακετυλο- CoA HMG- CoA Μεβαλονικό Μεβαλονικό PP Ισοπεντενύλιο- PP Γεράνυλο- PP Φαρνεσυλο- PP Σκουαλένιο 2,3 εποξυσκουαλένιο Λανοστερόλη Δερμοστερόλη Χοληστερόλη Ακετυλοακετυλο- CoA Στατίνες Αίμη Α Ουμπικινόνη Δολιχόλη G-πρωτείνες (Ras familly: rho,rac GTPase δράση) -Αναστολή της rho GTPase αναβάθμιση της ενδοθηλιακής NO συνθετάσης -Αναστολή της rac GTPase υποβάθμιση της NADPH οξειδάσης Χοληστερόλη χολής Στεροειδείς ορμόνες

Επίδραση των στατινών στα λιπίδια και στις λιποπρωτεϊνές σε ασθενείς χωρίς Υπερτριγλυκεριδαιμία Αλλαγές επιπέδων Λιπιδίων Λιποπρωτεϊνών Atorva Simva Lova Prava Fluva TC LDL HDL TGL 10 20 20 40-22% -27% 4-8% -10-15% 10 20 40 40 80-27% -34% 4-8% -10-20% 20 40 80-32% -41% 4-8% -15-25% 40 80-37% -48% 4-8% -20-30% 80-42% -55% 4-8% -25-35% Rosuvastatin, 10-40mg : LDL:46-63%, TGL:10-28%,HDL:8-14% Circulation 2000;101: 207-213

Trial Name Trial type Drug Used Reduction in CHD Events (%) 4S Secondary prevention Simvastatin 34 LIRID CARE HPS WOSCOPS AFCAPS/TEXCAPS ASCOT CARDS With high LDL-C Secondary prevention With average LDL-C Secondary prevention With average LDL-C Primary and secondary Prevention in high risk Primary prevention With high LDL-C Primary prevention With low LDL-C Primary prevention in hypertention Primary prevention in Type 2 diabetes Pravastatin 24 Pravastatin 24 Simvastatin 25 Pravastatin 31 Lovastatin 25 Atorvastatin 36 Atorvastatin 37 CHD events reduction in intervention trials with statins

Στατίνες και εμφάνιση Σ.Δ. JUPITER: 26% επίπτωση ΣΔ με 20 mg Rosuvastatin σε 2 έτη 77% των pts με Rosuv που ανέπτυξαν Σ.Δ. είχαν IR στην αρχή της μελέτης Ridker PM.et al. N. Engl. J. Med 2008;359:2195-07 PROSPER: 32% επίπτωση ΣΔ με Pravastatin Μέση ηλικία 75 έτη, ( το ΜΣ έχει μεγαλύτερη επίπτωση σε μεγάλες ηλικίες) Shepherd J et al. Lancet 2002; 360: 1623-30 Ασθενείς με 3 η 4 ΠΠ από IFG, παχυσαρκία, TGL, ΑΥ, παρουσιάζουν ηυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση Σ.Δ. έναντι αυτών χωρίς η μόνο με ένα ΠΠ. Waters DD. et al. J Am Coll Cardiol 2011; 57:1535-1545

Στατίνες και Σ.Δ.: πιθανές ερμηνείες - Θεωρητικά οι στατίνες βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω των αντιφλεγμονωδών δράσεών τους, διότι οι δείκτες φλεγμονής και οι προφλεγμονώδεις κυττοκίνες συνδέονται με IR. Έτσι η σχέση των στατινών με τον ΣΔ ερμηνεύεται μέσω άλλων μηχανισμών. -Μείωση της adiponectin αντιαγγειογενετικής κ αντιπολλαπλασιαστικής δράσης IR -In vivo σε ζώα: atorv: έκφρασης του insoulin- responsive glucose transporter 4 (GLUT 4) Η των ισοπρενοειδών η των σημάτων της ινσουλίνης μπορεί να προκαλούν IR. -Έλλειψη κυτταρικής χοληστερόλης εξασθένιση της λειτουργικότητας των Beta- cell - βιοσύνθεσης ubiquinones παραγωγής ATP και απελευθέρωσης ινσουλίνης Cleveland Clinic J Medicine 2012;79:883-893

Cholesterol Absorption in the Intestine 300 700 mg 1000 mg Resins Plant stanols NPC1L1 ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138 2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2 E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley- Liss, 2002:1082 1150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137 145.

ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ Ενεργοποιούν τον πυρηνικό υποδοχέα PPAR-a,δρώντας έτσι μέσω έκφρασης γονιδίων στο μεταβολισμό λιπιδίων και FFA. τις μικρές και μέσες HDL που περιέχουν apo A1 και apo A2 Η φαινοφιμπράτη προκαλεί ανακατανομή της PAF-AH από την LDL στην HDL μειώνοντας την προφλεγμονώδη δράση του ενζύμου έκκρισης VLDL και καταβολισμού TGL μέσω διέγερσης LPL και HL Η LPL και HL μετατρέπει τις μεγάλες HDL σε μικρές HDL. Μέσω PPAR, apo CIII και κάθαρσης των χυλομικρών και VLDL,και της HDL-C

ACCORD Trial : Η προσθήκη φαινοφιμπράτης στην θεραπεία με στατίνη δεν μείωσε τα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με ΣΔ. ( TGL 162 mg/dl, μέση τιμή) Εξαίρεση υπήρξε γιά τους ασθενείς με TGL στο υψηλότερo τριτημόριο και HDL-C στο χαμηλότερο. (P= 0,06) (P= 0,06) ( TGL >204, HDL<34 mg/dl) N. Engl. J. Med. 2010;362:1563-1574 Μεταναλύσεις Μελετών έδειξαν ότι οι φιμπράτες μείωσαν τα μείζονα καρδιαγγειακά 13%,κυρίως σε ασθενείς με TGL> 200 mg/dl.

Επίτευξη στόχων υπολιπιδαιμικής αγωγής όσο χαμηλότερα τόσο καλύτερα Απαιτείται Επιθετική αγωγή. Αλλαγή τρόπου Ζωής. Στατίνη σε υψηλή δόση. ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Συνδιασμένη αγωγή για περαιτέρω μείωση LDL-C - Υψηλή δόση στατίνης + εζετιμίμπη -Υψηλή δόση στατίνης + νικοτινικό - Υψηλή δόση στατίνης + ρητίνη - Υψηλή δόση στατίνης + ρητίνη,εζετιμίμπη,νικοτινικό LDL-C 60%-70% Am J Cardiol 2005;96(suppl) 60E-66E

70 άτομα hfh Baseline Statins Statins+Ezetimibe(12 months) TC 354.3±83,9 238,4±51 192,5±34,7 TGL 125,0±59,5 96,6±43,2 84,2±32 HDL 48,8±10,8 55,7±13,7 55,0±12,9 LDL 278,0±81,9 163,5±44,4 ( 41,4% ) 121,6±36,0 ( 56% ) Επίτευξη στόχου S+E: CAD non-cad 35,8% 43% Pitsavos C.,Skoumas J. et al, Inter. J. Cardiol.:2009;134(2):280

Φαρμακευτική θεραπεία: Νέες κατηγορίες φαρμάκων

Mipomersen: 29/1/2013 έγκριση από FDA για HoFH, άπαξ εβδομαδιαίως υποδόρια, ως επιπρόσθετη αγωγή σε άλλη φαρμακευτική και διαιτητική αγωγή.

MTP Inhibitors (Microsomal triglyceride transfer protein) : Lomitapide (Juxtapid) 29 pts HoFH, 76 εβδομάδες, υπολιπιδαιμιική αγωγή+ Lomitapide 5 mg - 60 mg LDL-C: 50% στις 26 εβδομάδες με Lomitapide Παρενέργειες: γαστρεντερικό (93% των pts):διάρροια, ναυτία, έμετος, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος. 17-24% των pts: απώλεια βάρους, δυσφορία πεπτικού, φούσκωμα, δυσκοιλιότητα, ALT, θωρακαλγία, αδυναμία, κόπωση, ρινοφαρυγγίτις. Lancet. Nov 2, 2012 24/12/2012 : FDA έγκριση σαν επιπρόσθετη αγωγή σε δίαιτα + υπολιπιδαιμική αγωγή η LDL- αφαίρεση, για μείωση της LDL-C, TC, Apo B, non-hdl-c Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα : δεν έχει αποδειχθεί η δράση του φαρμάκου Παιδιά : μη τεκμηριωμένη ασφάλεια

PCSK 9 inhibitors: 1.antibodies, 2.short interfering RNA, 3.antisense oligonucleotides PCSK9: πρωτεάση που συνδέει τους LDL- υποδοχείς και προάγει την αποδόμησή τους, κανονίζοντας έτσι τον μεταβολισμό των LDL. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε έντονη δραστικότητα των PCSK9 είναι σπάνιες και εκδηλώνονται σαν FH. Αντίθετα μεταλλάξεις μη λειτουργικές ( loss-of-function) που είναι συχνότερες,προάγουν χαμηλή LDL-C και αθηροπροστασία. Soutar AK. Naoumova RP. Nature Clinical Practice. 2007;4:214-225

PCSK9 και ομοιόσταση χοληστερόλης. πρόσληψης TC σε ποντικούς Υποβάθμιση του PCSK9 m RNA J. Lipid Res. 2003;44:2109-2119 Αντίθετα, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης αναβάθμιση του PCSK9 m RNA ( Η παρουσία του Μεβαλονικού υποβαθμίζει την μετάφραση του PCSK9 m RNA) J. Lipid Res. 2008; 49: 394-398

40 mg Atorvastatin: αύξησε τα επίπεδα του κυκλοφορούμενου PCSK9 κατά 34% σε 12 δυσλιπιδαιμικούς που έλαβαν Atorvastatin για 16 εβδομάδες. J Lipid Res 2008: 49: 394-398 80 mg Atorvastatin :αύξησε τα επίπεδα του κυκλοφορούμενου PCSK9 σε 4 εβδομάδες κατά 47% σε 74 άτομα με φυσιολογιή χοληστερόλη χωρίς CVD που έλαβαν Atorvastatin για 16 εβδομάδες. J Lipid Res 2010: 51: 2714-2721 20 mg Rouvastatin :αύξησε τα επίπεδα του κυκλοφορούμενου PCSK9 28% στους και 35% στις στην μελέτη JUPITER Clin Chem 2012; 58: 183-189

2005: Αιτιολογική σχέση μεταξύ loss- of function μεταλλάξεων του PCSK9 και χαμηλής LDL-C, μεταξύ 2% των Αφροαμερικανών. Cohen J et al. Nat. Genet. 2005;37:161-165 Οι μεταλλάξεις loss- of function (Y142X και G679X) του PCSK9 στους αφροαμερικανούς,σχετίζονται με μείωση δραστικότητας του PCSK9 και 28% LDL-C και μείωση ΣΝ κατά 88%. Η μετάλλαξη R46L στους λευκούς σχετίζεται με 15% LDL-C και 47% μείωση ΣΝ. Cohen J et al. N. Engl. J. Med. 2006; 354:1264-72

Είναι ασφαλή τα Μονοκλονικά Αντισώματα κατά του PCSK9; -Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι τα m Abs μπορεί να προκαλέσουν ανοσολογική απαντηση, όπως τα m Abs κατά του TNF a στην θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. ( Βελτίωση της κατάστασης με άλλο anti TNF-a φάρμακο, πράγμα που υπαινίσσεται ότι η αποτυχία δεν οφείλεται στο στόχο της θεραπείας αλλά στο φάρμακο) -Τα m Abs κατά του PCSK9 είναι καθ ολοκληρία ανθρώπινα,πράγμα που μειώνει πολύ τον προαναφερθέντα κίνδυνο. Curr Opin Lipidol. 2013;24:307-312

Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration Μετανάλυση δεδομένων 26 τυχαιοποιημένων μελετών (170.000 pts) ( 5 trials: 39612 pts, follow up 5,1 years. Έντονη vs λιγότερο έντονης θεραπείας με στατίνη) ( 21 trials: 129526 pts, follow, up 4,8 years. Στατίνη vs εικονικό φάρμακο) -Η μείωση των μειζώνων αγγειακών επεισοδίων είναι ευθέως ανάλογη με την επιτευχθείσα απόλυτη μείωση της LDL-C, με επιπρόσθετο όφελος απο την έντονη θεραπεία με στατίνες ακόμη και αν η LDL-C ήταν ήδη < 2 mmol/l. - Γιά κάθε 1 mmol/l μείωση LDL-C : κινδύνου αποφρακτικού αγγειακού επεισοδίου κατά 1/5 ασχέτως αρχικής LDL-C 2-3 mmol/l LDL-C κινδύνου 40-50% ( χωρίς αύξηση επίπτωσης καρκίνων) Lancet 2010; 376: 1670-81.

Summary of reports supporting the clinical benefits of lowering LDL-C to levels < 70 mg/dl Investigators Study Population Follow-up Lowest Achieved LDL Key Results on Treatment Study Treatment Kim et al: None LaRosa et al: A (10) vs A (80) Wiviott et al : P (40) vs A (80) Hsia et al: R (20) vs placebo CTT: Statin vs placebo (2 trials) more vs less intensive statin TVR: target vessel revascularization MACCE: major adverse cardiac and cerebrovascular events Am J Cardiol 2013

Είναι ασφαλής η αναστολή του PCSK9; Η παντελής έλλειψη του PCSK9 δεν επηρέασε την υγεία και την γονιμότητα Hooper AJ et al. Atheroscler 2007;193:445-448 Zhao Z et al. Am J Hum Genet 2006;79:514-523 Μειωμένη δραστικότητα PCSK9 δεν επηρέασε την γνωστική λειτουργία ηλικιωμένων. J Lopid Res. 2013;54:561-566 Έλλειψη PCSK9 μεταστάσεων μελανώματος στο ήπαρ. Neoplasia. 2012;14:1122-1131 Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η μείωση του PCSK9 σε συνδυασμό με στατίνες μπορεί να αυξήσει τόσο την δραστικότητα των LDL-R ώστε η συγκέντρωση λιπιδίων στα παγκρεατικά B-cells να είναι επικίνδυνη για το κύτταρο. Επίσης η πολύ χαμηλή LDL-C λόγω της θεραπείας ενδέχεται να αυξήσει την επίπτωση επαναλαμβανομένων αιμορραγικών ΑΕΕ. Larosa JC et al. Am J Cardiol 2013;111:1221-1229 Η μακροχρόνιος αναστολή του PCSK9 ενδέχεται να αυξήσει την απορρόφηση Na από τους νεφρούς και αυξήσει τον κίνδυνο Α.Υ. ( PCSK9 αυξάνει την αποδόμηση των επιθηλιακών καναλιών Na ( ENaC) J Biol Chem 2012; 287:19266-74

mab κατά του PCSK9 Ερωτήματα προς απάντηση: Α.- είναι ικανά να μειώσουν την χοληστερόλη; - είναι καλά ανεκτά; Υπάρχουν αρκετές μελέτες που απαντούν σε αυτά τα ερωτήματα. Β.- έχουν ευεργετική επίδραση στην μείωση της καρδιαγγειακής νόσου και στην επιβίωση; Η απάντηση αναμένεται από τις μεγάλες μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη. ( FOURIER 22500 high risk pts,5 έτη,cv θάνατος, ΕΜ, UA,ΑΕΕ, Επαναγγείωση)

LOF μεταλλάξεις του PCSK9 και χαμηλή LDL-C 32 ετών αφροαμερικανίδα με συνδυασμένη ετεροζυγοτία LOF του PCSK9. LDL-C :14 mg/dl κολεγιακή μόρφωση, καλή υγεία.(ερ κφ,φυσιολογική ΑΠ, ηπατικά κφ) Zhao et al. Am. J. Hum.Genet. 2006:79:514-23 αφρικανή,ομόζυγος ως προς LOF μετάλλαξη του PCSK9 (C679X) LDL-C : 7 mg/dl, χωρίς εμφανή προβλήματα υγείας. Hooper AJ et al. Atherosclerosis 2007;193:445-8

ΓΕΝΕAΛΟΓΙΚΟ ΔΕΝΔΡΟ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΑΝΔΡΑΣ ΑΝΔΡΑΣ ΔΥΣΛΙ/ΚΟΣ ΓΥΝΑΙΚΑ ΓΥΝΑΙΚΑ ΔΥΣΛ 1η Γ (ΓΟΝΕΙΣ) TC=450 ΣN: 55 ετών Απεβίωσε 73 ετών 2η Γ (ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟΣ) 45 ετών By pass 50 ετών By pass 43 ετών By pass 37 ετών ΟΕΜ Απεβιωσ 3η Γ (ΤΕΚΝΑ) 23 ετών 34 ετών 23 ετών 26 ετών 4η Γ (ΕΓΓΟΝΙΑ) 10 ετών

ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline. Circulation Nov. 12. 2013 -Στόχευση στην ένταση της θεραπείας παρά σε επίτευξη στόχου θεραπείας. - H επίτευξη στόχου LDL-C πολλές φορές οδηγεί σε χρήση φαρμάκων πέραν των στατινών που δεν έχουν δείξει μείωση του καρδιαγγειακού κίιδύνου. -Στις μεγάλες κλινικές μελέτες δεν υπήρξε τιτλοποίηση δόσεως στατινών ώστε να επιτευχθεί συγκεκριμένος στόχος LDL-C. -Δεν εγκαταλείπεται η μέτρηση της LDL-C, διότι αποτελεί τον καλύτερο δείκτη οφέλους του ασθενούς από την μεγίστη ανεχόμενη δόση στατίνης. -Στην πρωτογενή πρόληψη η έναρξη στατινών σε 10ετή κίνδυνο 7,5% επεκτείνη την χρήση τους σε εκατομμύρια ανθρώπων και βέβαια σε νεώτερους, με το σκεπτικό ότι θα ανασταλεί η εμφάνιση αθηρωμάτωσης,που κατά τεκμήριο είναι παρούσα όταν αρχίζει η θεραπεία σε μεγαλύτερη ηλικία. Σε αυτή την πρακτική βοηθούν οι γενόσημες στατίνες που είναι φθηνά φάρμακα.

Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration Μετανάλυση δεδομένων 26 τυχαιοποιημένων μελετών (170.000 pts) ( 5 trials: 39612 pts, follow up 5,1 years. Έντονη vs λιγότερο έντονης θεραπείας με στατίνη) ( 21 trials: 129526 pts, follow, up 4,8 years. Στατίνη vs εικονικό φάρμακο) -Η μείωση των μειζώνων αγγειακών επεισοδίων είναι ευθέως ανάλογη με την επιτευχθείσα απόλυτη μείωση της LDL-C, με επιπρόσθετο όφελος απο την έντονη θεραπεία με στατίνες ακόμη και αν η LDL-C ήταν ήδη < 2 mmol/l. - Γιά κάθε 1 mmol/l μείωση LDL-C : κινδύνου αποφρακτικού αγγειακού επεισοδίου κατά 1/5 ασχέτως αρχικής LDL-C 2-3 mmol/l LDL-C κινδύνου 40-50% ( χωρίς αύξηση επίπτωσης καρκίνων) Lancet 2010; 376: 1670-81.

Η σχέση ανάμεσα στον CHD κίνδυνο και τη μεταβολή των επιπέδων της LDL-C και HDL-C 1% μείωση στην LDL-C μειώνει τον CHD κίνδυνο κατά 1% 1% αύξηση στην HDL-C μειώνει τον CHD κίνδυνο κατά 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm

Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) MTP is a heterodimer complex expressed in the liver and small intestines MTP is an intracellular lipid-transfer protein found in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER), where it binds and shuttles individual lipid molecules Normal concentrations and function of MTP are necessary for the proper assembly and secretion of apo B-containing lipoproteins in the liver and intestines In view of the role of MTP in lipoprotein synthesis, MTP inhibition has been studied as a possible treatment for hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and mixed lipid disorders.

ACCORD Trial : Η προσθήκη φαινοφιμπράτης στην θεραπεία με στατίνη δεν μείωσε τα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με ΣΔ. ( TGL 162 mg/dl, μέση τιμή) Εξαίρεση υπήρξε γιά τους ασθενείς με TGL στο υψηλότερo τριτημόριο και HDL-C στο χαμηλότερο. (P= 0,06) ( TGL >204, HDL<34 mg/dl) N. Engl. J. Med. 2010;362:1563-1574

WHO/FAO. Expert consultation on Diet, Nutrition and the Prevension of Chronic Disease. 2002. Report No 916 Οι Κύριοι Παράγοντες Κινδύνου. -Υπέρταση -Παχυσαρκία -Χοληστερόλη -Σακχ.διαβήτης - Κάπνισμα + ακατάλληλη δίαιτα + έλλειψη άσκηση ερμηνεύουν το 75% και πλέον των καρδιαγγειακών επεισοδίων!! Beaglehole R., Lancet 2001 Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) τονίζει ότι : τα 3/4 όλων των καρδιαγγειακών θανάτων μπορεί να προληφθούν με αλλαγή του τρόπου ζωής.

Αποτελεσματικότης της πρωτογενούς πρόληψης ΗΠΑ. 1980 vs 2000 : 341.745 λιγότεροι θάνατοι από Σ.Ν. 44% της μείωσης αποδίδεται σε τροποποίηση Π.Π. 24% της μείωσης αποδίδεται σε ελάττωση της TC. Ford ES et al. N. Engl. J. Med. 2007;356:2388-98 ONTARIO CANADA: 1994 vs 2005: 35% της Στεφανιαίας Θνητότητας 48% αυτής αποδίδεται σε τροποποίηση Π.Π. Wijeysundera HC et al; JAMA 2010;303:1841-1847 The earlier Lipids are lowered, The Better Johns Hopkins Precursor Study: Η ηυξημένη TC στην νεαρά ενήλικο ζωή CVD σε μεγαλύτερη ηλικία. Πρώιμη τροποποίησης των Π.Π. πρόληψη μελλοντικής CVD. Am. J. Prev. Med. 1990;6(2 suppl):23-28

1.Πολύ υψηλός κίνδυνος: Επίπεδα καρδιαγγειακού κινδύνου α. Τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσος (στεφανιογραφία, stress echo, nuclear imaging, καρωτιδική πλάκα με echo) Παλαιό ΕΜ,ΟΣΣ, στεφανιαία επαναγγείωση, αρτηριακή επαναγγείωση, ΑΕΕ ισχαιμικό, PAD. β. ΣΔ τύπου 2, ΣΔ τύπου 1 με προσβολή οργάνων στόχων (μικρολευκωματουρία) γ.μέτρια προς σοβαρή CKD (GFR<60 ml/min/1,73 m2) δ.10 ετές SCORE 10% 2. Υψηλός κίνδυνος : α. Οικογενείς δυσλιπιδαιμίες, Αρτηριακή υπέρταση β. 10 ετές SCORE 5% και <10% 3. Μέτριος κίνδυνος: α. 10 ετές SCORE 1% και <5% β. Ο κίνδυνος διαμορφώνεται επίσης απο Οικογενειακό ιστορικό πρωίμου ΣΝ, κοιλιακη παχυσαρκία, επίπεδο σωματικής δραστηριότητας, HDL-C, TGL, hs CRP, Lp(a), FB, ομοκυστείνη apo B, κοινωνική τάξη. 4. Χαμηλός κίνδυνος: α.10 ετές SCORE <1%

Το 1998 η FHS εισήγαγε τους πίνακες του Framingham Score, ένός αλγορίθμου γιά εκτίμηση του δεκαετούς κινδύνου Σ.Ν. Wilson et al. Circulation 1998;97:1837-47

Η ανάγκη για την ολιστική προσέγγιση του καρδιαγγειακού κινδύνου Τα μοντέλα κινδύνου

JUPITER Trial : (rosuvastatin σε άτομα με LDL-C<130, CRP 2 mg/l) Μείωση των καρδιαγγειακών παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες πληθυσμού -Σε άτομα με FRS < 10% - Σε άτομα με LDL-C < 100 mg/dl - Σε άτομα χωρίς ΜΣ Μείωση καρδιαγγειακών: FRS : 5%- 20% - Σε άτομα χωρίς άλλους ΠΚ. Αντίθετα σε άτομα με FRS < 5% χωρίς όφελος. Canadian Cardiovascular Society Guidelines (2009): Στατίνες σε άτομα με FRS > 10%, και CRP 2 mg/l για >50 ετών, και για > 60 ετών Ridker et al : Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3: 447-452

ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΛΕΤΗ «ΑΤΤΙΚΗ» ΑΝΔΡΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ TC >200 mg/dl 46% 40% Κάπνισμα 51% 39% Αρτ. Υπέρταση 37% 25% Σ.Διαβήτης 8% 6% Παχυσαρκία 20% 15% C. Pitsavos, D.Panagiotakos, J. Skoumas BMC Public Health 2003;3:32

Lancet 2005;366:1267-78

-2% του πληθυσμού με HF, οι περισσότεροι >70 ετών. - το 50% αυτών με LVEF <50%. Euro Heart Failure Study: 36% των ασθενών είχαν LVEF <35%, και 41% αυτών QRS 120 msec, 7% RBBB, 34% LBBB και 17% QRS 150 msec. -Italian Network on CHF: 1391 (25%) LBBB, 336 (6%) RBBB, 339 (6%) άλλες μορφές IVCD. - Ετήσια επίπτωση LBBB, 10%,σε ασθενείς με LVSD και χρόνια HF.

a VR : P, T, πάντα αρνητικά a VF : P πάντα θετικό

Υπερτροφία κόλπων Υπερτοφία Δεξιού κόλπου : (ηλεκτρικά δυναμικά προς τα κάτω εμπρός και δεξιά) -V1 V2 θετικό Ρ με ύψος >2,5 mm, χωρίς πολλές φορές αρνητική φάση - υψηλό Ρ και στις II, III, a VF, λόγ της προς τα κάτω διέγερσης. - Ρ στην Ι χαμηλό η ισοηλεκτρικό. -Διάρκεια Ρ < 0,12 sec Υπερτοφία αριστερού κόλπου :(ηλεκτρικά δυναμικά προς τα κάτω πίσω και αριστερά) -V1 διφασικό Ρ με αρνητική φάση 0,04 sec και βάθος 1mm - I,II, a VL, V5,V6: θετικό δικόρυφο Ρ με 2 η κορυφή (διέγερση αρ κόλπου) συνήθως υψηλότερη της πρώτης. - Διάρκεια Ρ > 0,12 sec

Υπερτροφία Αριστερής κοιλίας -R V5,V6 > 26mm, συχνά R υψηλότερο στην V6 από V5 -S V1,V2 αύξηση βάθους -Sokolow: R V5 +S V1,V2 > 35mm -αύξηση κοιλιακής εκπόλωσης,αλλά στα φυσιολογικά όρια. -κατάσπαση ST και αναστροφή Τ V5,V6 -Κλασσικές και μονοπολικές απαγωγές : αυτές που βλέπουν τοίχωμα αριστερής κοιλίας όπως V5,V6, καταγράφουν αύξηση R,κατάσπαση ST, και αρνητικό T. Οριζόντια θέση καρδιάς :Ι, a VL. Καθετη θέση καρδιάς : ΙΙΙ, a VF - Μιτροειδικό Ρ, λόγω υπερτροφίας αριστερού κόλπου

Υπερτροφία Δεξιάς κοιλίας - V1: μείωση S αύξηση R και R/S >1. Εάν το S παραμένει βαθύ,τότε η αύξηση του R >7 mm σημείο υπερτροφίας RV. -Ωρολογιακή στροφή καρδιάς με βαθύ S 7 mm V5, V6 -Δεξιός άξων με υψηλό R: III, a VF, κ βαθύ S : I, Avl - αύξηση ενδογενοειδούς απόκλισης στην V1 - πτώση ST και αναστροφή Τ: V1,V2

Αποκλειμός Αριστερού Σκέλους -Αύξηση εύρους QRS > 0,12 sec - V1, V2: QS η Rs και μικρή κόμβωση του κατιόντος σκέλους - V5, V6: εξαφάνιση του αρχικού q. ( η παρουσία q στις V5,V6 σηματοδοτεί έμφραγμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος) Αποκλειμός Δεξιού Σκέλους -Αύξηση εύρους QRS > 0,11 sec -V1, V2: r SR -V5.V6: q Rs - απόκλειση άξονα μέχρι +120 με βαθύ S στην Ι και υψηλό R στην ΙΙΙ - κατάσπαση ST και αρνητικό Τα στις

Αποκλειμός Αριστερού Σκέλους -Αύξηση εύρους QRS > 0,12 sec - V1, V2: QS η Rs και μικρή κόμβωση του κατιόντος σκέλους - V5, V6: εξαφάνιση του αρχικού q. ( η παρουσία q στις V5,V6 σηματοδοτεί έμφραγμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος) Αποκλειμός Δεξιού Σκέλους -Αύξηση εύρους QRS > 0,11 sec -V1, V2: r SR -V5.V6: q Rs - απόκλειση άξονα μέχρι +120 με βαθύ S στην Ι και υψηλό R στην ΙΙΙ - κατάσπαση ST και αρνητικό Τ στις V1,V2.

Πρόσθιος αριστερός ημισκελικός αποκλεισμός -αξων QRS > - 30 -Μικρό q I και a VL -R στην I,a VL -S στις III,a VF Αριστερός οπίσθιος ημισκελικός αποκλεισμός -αξων QRS > + 110 -r S : I κ q R : III -βαθύ S : V5,V6 -διάρκεια QRS : 0,10 sec

Επέμβαση στον κίνδυνο πολύ ηλικιωμένων: Ο σημαντικότερος παράγων CVD κινδύνου είναι η ηλικία, η οποία αντανακλά τον χρόνο έκθεσης στους παράγοντες κινδύνου. Έτσι ο πολύ ηλικιωμένος που καπνίζει,βάσει των πινάκων κινδύνου. είναι υποψήφιος για φαρμακευτική θεραπεία,έστω και αν έχει ικανοποιητικά επίπεδα ΑΠ και λιπιδίων. Σήμερα αυτό δεν υποστηρίζεται από τις μελέτες, αλλά συνιστάται έντονη αλλαγή τρόπου ζωής όπως διακοπή καπνίσματος σαν πρώτη προτροπή.

European Guidelines on Cardiovascular disease prevention in clinical practice. TOTAL RISK Eur Heart J. 2012

Biomarkers of risk: may be used in persons at moderate CVD risk. European Guidelines on Cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2012

Πρωτογενείς Υπερτριγλυκεριδαιμίες -Οικογενής χυλομικροναιμία ( τύπος Ι ) (1/1.000.000) αυτοσωματικός υπολειπόμενος -Οικογενής μικτή υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπος V ) (1/1000) η Πρωτογενής μικτή υπερλιπιδαιμία τύπος κληρονομικότητας ; -Οικογενής ενδογενής υπερτριγλυκεριδαιμία ( τύπος IV) (1/300) αυτοσωματικός επικρατών -Οικογενής συνδιασμένη υπερλιπιδαιμία (1-2/100) -Οικογενής δυσληταλιποπρωτειναιμία ( τύπος ΙΙΙ ) (1/5.000) αυτοσωματικός υπολειπόμενος

Δευτερογενείς Υπερλιπιδαιμίες -Σακχαρώδης Διαβήτης: TGL, HDL, πυκνές μικρές LDL( atherogenic dyslipidemia) συγκέντρωσης Apo B, λόγω συγκέντρωσης πλουσίων σε TGL λιποπρωτεινών (TRL). -Υποθυρεοειδισμός: LDL -Νεφρωσικό Σύνδρομο: LDL, TGL. χαμηλότερα επίπεδα LPL, μείωση διάσπασης VLDL. -Νεφρική Ανεπάρκεια: TGL, HDL.Στάδιο 1 κ 2 Τελικό στάδιο, LDL, TC, Lp (a). Στάδιο 3-5 μικτή δυσλιπιδαιμία TGL λόγω αύξησης παραγωγής κ μειωμένης απόσυρσης TRL LDL, TC, Lp (a). λόγω αύξησης παραμονής στην κυκλοφορία. -Αποφρακτική ηπατική νόσος: LDL - Αναστολείς Πρωτεάσης ( HIV): TGL, HDL, ( atherogenic dyslipidemia) ( Obesity, alcohol, pregnancy, bulimia, cushing;s syndrome, dysglobulinemia, glycogen storage disease, SLE, anorexia nervosa, lipodystrohy oral contraceptives,glucocorticoids, isotretinoin use, Beta Blocker, diuretic)

Dyslipidaemic patterns at various stages of chronic Kidney disease Οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων ασθενών με CKD είναι σύνθετες και εξαρτώνται εν πολλοίς από την αιτία και τον βαθμό της νεφρικής ανεπάρκειας. Low serum HDL-C most probably caused by a decreased activity of Lecithin Cholesterol Acetyltransferase (LCAT) an enzyme involved in esterification of cholesterol and maturation of HDL from pre-b- HDL to HDL3 and HDL2. Increased activities of CETP and A cyl-coa Cholesterol Acyltransferace (ACAT) are also related to the lower HDL concentration in CKD. Ptoteinuria and hypoalbuminemia stimulate the activity of HMG- CoA reductase and ACAT as well as may decrease the expression of the LDL-R in the liver. Impaired clearance of TG-rich lipoproteins and elevated hepatic synthesis of VLDL seem to be the main causes of TG In patients with massive hypertriglyceridamia.

Αιτιολογική σχέση δυσλιπιδαιμίας και αθηρωμάτωσης 1. Πειραματικές παρατηρήσεις( Πειράματα Anitsckow) 2. Γενετικές παρατηρήσεις ( Ομόζυγος FH) 3. Βιοχημικές παρατηρήσεις (πυρήνας πλούσιος σε TC,CE) 4. Επιδημιολογικές παρατηρήσεις 5. Παρατηρήσεις παρέμβασης

Ομάδες ασθενών (4) που οφελούνται από την χρήση στατινών 1. Άτομα με εκδηλωμένη ASCVD 2. Άτομα με LDL-C 190 mg/dl. ( h FH ) 3. Άτομα 40-75 ετών με ΣΔ όχι ASCVD και LDL-C 70-189 mg/dl 4. Άτομα χωρίς κλινικά εκδηλωμένη ASCVD η ΣΔ, 40-75 ετών με LDL-C 70-189 mg/dl και 10 ετή κίνδυνο 7,5% (Στόχευση στην ένταση θεραπείας και όχι σε συγκεκριμένο στόχο θεραπείας. Στις 2 πρώτες ομάδες,ισχυρές στατίνες για μείωση LDL-C 50% Στις 2 άλλες ομάδες, μέτριας έντασης στατίνες για μείωση LDL-C 30%- 50%) 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline. Circulation Nov. 12. 2013

Δευτερεύων στόχος θεραπείας όταν TGL > 200mg/dl ATP III Friedewald Formula: TC= LDL-C + VLDL-C + HDL-C Non HDL-C ( LDL-C+VLDL-C)= TC- HDL-C Κατηγορία Κινδύνου LDL NON-HDL (Στόχος (Στόχος mg/dl) mg/dl) ΣΝ ή Ισοδύναμό ΣΝ <100 η <70 <130 η <100 >2 ΠΠ και ΣΚ <20% <130 <160 < 1ΠΠ <160 <190 JAMA 2001; 285: 2486-97

ACC/AHA 2013 guidelines VS ESC/EAS guidelines Current Opinion. Kausik Ray, John Kastelein et al European Heart Journal 2014;35: 960-968

Οδηγίες ACC/AHA (2013): Στόχος θεραπείας: Και των δύο η LDL-C.. Οδηγίες ESC/EAS (2011): -οδηγίες για θεραπεία αυτών σε κίνδυνο ASCVD. -δεν θεωρούνται τα αποτελέσματα των άλλων λιπιδίων, πέραν της LDL-C, ότι δίδουν αξιοσημείωτες πληροφορίες. -στοχεύουν στο CVD κίνδυνο, και χρησιμοποιούν την LDL-C για εκτίμηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας και της συμμόρφωσης του ασθενούς. - Συνιστούν την χρησιμοποίηση και άλλων λιπιδίων πέραν της LDL-C, όπως η non-hdl αλλά και της πρωτείνης apo B. Lancet 2013 ;382:1762-65