ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2. ENAΡΞΗ ΚΑΙ ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2. ENAΡΞΗ ΚΑΙ ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΔΡ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ι. ΚΟΥΡΤΟΓΛΟΥ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗ «ΑΓΙΟΣ ΛΟΥΚΑΣ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΔΙΗΜΕΡΙΔΑ ΔΕΒΕ ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΟ «ΛIΜΝΑΙΟN» ΚΑΣΤΟΡΙΑ 9-10/10/2015

ΣΔ τύπου 2 από 8-ετίας ΒΜΙ=30.1, HbA1c= 8.4%, 58 ετών Πρωί Μεσημέρι Απόγευμα Βράδυ 140 180 220 170 150 190 240 185 165 185 230 190 150 200 250 220 Metformin 1000 X2, Pioglitazone 30 mg X1Glimepirid 4 mg x1

Φάρμακα στο Σακχαρώδη Διαβήτη Insulin 1922 SUs 1957 Metformin AGIs 1995 Sitagliptin 2006 Saxagliptin 2009 Linagliptin 2010 1960 1995 2000 2005 2010-12 Glinides TZDs 1997 Exenatide Pramlintide 2005 Liraglutide 2010 Εxenatide Once a week 2012 Philippe J. Int J Clin Pract 2009;63:321-332 Patlak M. Breakthroughs in Bioscience 2002. http://www.faseb.org/portals/0/pdfs/opa/diabetes.pdf

ΣΤΑΘΜΟΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 1921 Απομονώθηκε από πάγκρεας σκύλου η ινσουλίνη 1922 Πρώτη χορήγηση σε άνθρωπο (ταχείας δράσης ινσουλίνη) 1946 Ινσουλίνη NPH(neutral protamine Hagedorn) 1953 Iνσουλίνη Lente 1966 χρήση αναμίξεων ινσουλινών

ΣΤΑΘΜΟΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ(2) 1979 Ανθρώπινου τύπου ινσουλίνες(recombinant DNA) 1976 Πρώτη αντλία ινσουλίνης 1981 πολλαπλές ενέσεις ινσουλίνης(4/24ωρο) 1985 στυλό (πένες) χορήγησης ινσουλίνης 1996 το πρώτο ανάλογο ταχείας δράσης (Lispro) 2000 το πρώτο ανάλογο μακράς δράσης (Glargine)

Πότε χορηγείται η ινσουλίνη? Σε διαβητική κετοξέωση ή υπεργλυκαιμικό κώμα Σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 Σε μη ρυθμιζόμενο ΣΔ 2 ή αμέσως μετά τη μετφορμίνη Σε εγχειρήσεις ή άλλες παθολογικές καταστάσεις σε ΣΔ 2( συνήθως παροδική) Σε διαβήτη κυήσεως (συχνά)

Beta-cell function (%)* Μείωση λειτουργίας β-κυττάρου στον ΣΔτ2 Η προοδευτική απώλεια της λειτουργίας των β-κυττάρων 100 συμβαίνει πριν από τη διάγνωση και είναι ανεξάρτητη από το είδοςτης θεραπείας. 80 60 40 20 0 Diet Sulfonylurea Metformin 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 MET: Metformin; SU: Sulphonylurea; Tx: Treatment *b-cell function measured by HOMA Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:1249 1258. Years since diagnosis

Διακυμάνσεις έκκρισης ινσουλίνης επί υγιών ατόμων 6.00 12.00 18.00 24.00 6.00 ώρα Εκκρινόμενη ινσουλίνη κατά τα γεύματα Συνεχής βασική έκκριση ινσουλίνης με διακυμάνσεις ημερονύκτιου ρυθμού

HbA1c (%) Η σύγχρονη προσέγγιση treat-to-target δίαιτα και άσκηση OAD* μονοθεραπεία OAD αύξηση δόσης OAD συνδυασμοί (GLP-1) OAD + βασική ινσουλίνη πολλαπλές ενέσεις ινσουλίνης 10 9 8 7 Μέση τιμή HbA1c 6 OAD=oral antihyperglycemic drug διάρκεια του διαβήτη Del Prato S. et al. Int J Clin Pract 2005;59:1345 1355

Τύποι ινσουλινών

Ανθρώπινου τύπου ινσουλίνες Ταχείας δράσεως ινσουλίνες (6 ώρες) Actrapid, Humulin Regular Ενδιάμεσης δράσης πρωταμινική (12-16 ώρες) Protaphane, Humulin NPH

Ala Tyr Leu Glu Thr Lys Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Cys Val Leu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 B30 Pro Ανθρώπινη Ινσουλίνη

Ανάλογα ινσουλίνης (τροποποίηση ανθρώπινου τύπου) Υπερταχείας δράσεως (3-4 ώρες) - Humalog(Lispro) - Novorapid (Aspart) - Apidra (Glulisine) Μακράς δράσεως (16-24 ώρες) - Lantus (Glargine) - Levemir (Detemir) - Tresiba (Degludec)

Tyr Glu Thr Lys Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Cys Val Leu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 B28 B29 Pro Leu Ala Ινσουλίνη Lispro (lysine-proline)

Ala Glu Thr Lys Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Cys Val Leu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 B28 B30 Asp Asp Tyr Leu Pro Ινσουλίνη Aspart (Aspartic acid)

Ινσουλίνη Glulisine(Glutamic-Lysine)

Ταχύτερη απορρόφηση, υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση και βραχύτερη διάρκεια δράσης Diabetes 43;396-402, 1994

Glu Thr Lys Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Gly Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 B30 Asn Gly Pro A1 Arg Arg B31 B32 Ινσουλίνη GLARGINE (glycine, arginine)

Δομή ινσουλίνης Detemir (Des threonine+myristic acid)

Προγεμισμένα μείγματα Ανθρώπινη ινσουλίνη: ταχεία + ενδιάμεσης δράσεως πρωταμινική -Mixtard 30/70, 40/60, 50/50 -Humulin M3 (30/70) Μείγματα αναλόγων: Υπερταχεία + ενδιάμεση -Humalog Mix 25/75,50/50 (Lispro + protaminated insulin Lispro) -Novomix 30 (30/70): (Aspart + protaminated insulin aspart)

Plasma Insulin levels Προφίλ δράσης ινσουλινών lispro/aspart/glulisine 4 6 ώρες Ταχεία ανθρώπινη 6-10 ώρες Γευματικές ινσουλίνες ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΕΣ NPH 12 16 ώρες glargine ~ 20-24 ώρες Detemir ~ 16--22 ώρες Degludec ~ 28-40 ώρες Ώρες Mayfield, JA.. et al, Amer. Fam. Phys.; Aug. 2004, 70(3): 491 Plank, J. et.al. Diabetes Care, May 2005; 28(5): 1107-12

Η θεραπεία με ινσουλίνη είναι μια συνεχής διαδικασία με τα εξής βήματα Εξατομικευμένος ορισμός του στόχου της HbA1c για κάθε ασθενή Έναρξη θεραπείας με ινσουλίνη Τιτλοποίηση της ινσουλίνης Εντατικοποίηση της θεραπείας με ινσουλίνη εάν ο στόχος της γλυκαιμικής ρύθμισης δεν έχει επιτευχθεί ή δεν διατηρείται

Τι εννοούμε με τον όρο εξατομίκευση? HbA 1c target 6.0% 7.0% 8.0% Higher motivation, knowledge Greater self-care capacity, insight, support Behavioral social economic Less motivated, non-adherent, Limited self-care capacity, insight support Hypoglycaemia risk Patient age Disease duration Comorbidities Established Complications None Early Microvascular CV Advanced Microvascular Ismael-Beigi F. Ann Intern Med. 2011;154(8):554-559.

ΕΔΕ 2013

Antihyperglycemic Therapy in Type 2 Diabetes (ΑDA-EASD 2015) ADA. 7. Approaches to Glycemic Treatment. Diabetes Care 2015;38(suppl 1):S43. Figure 7.1; adapted with permission from Inzucchi SE, et al. Diabetes Care, 2015;38:140-149

Approach To Starting and Adjusting Insulin in Type 2 Diabetes ADA-EASD 2012

Σχήματα ινσουλινοθεραπείας στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Συνδυασμός ενδιάμεσης δράσεως ή βραδείας δράσεως ινσουλίνης με δισκία Στον ΣΔ τύπου 2 Δόση έναρξης 0,2 μονάδες/κβσ Κυρίως πριν την κατάκλιση το βράδυ Συνδυάζεται με σουλφονυλουρίες, μετφορμίνη, αναστολείς DPP-4 και αγονιστές GLP-1, SGLT2 αναστολείς Απαραίτητη ύπαρξη ενδογενούς έκκρισης ινσουλίνης Διάρκεια ΣΔ συνήθως όχι μεγαλύτερη από 10 χρόνια Τιτλοποίηση δόσης ινσουλίνης ανάλογα πρωϊνής τιμής γλυκόζης (στόχος 90-110 mg/dl) Μικρότερος κίνδυνος νυχτερινής υπογλυκαιμίας με τα ανάλογα μακράς δράσης Μικρότερη αύξηση βάρους σε σχέση με τα άλλα σχήματα Η ρύθμιση διαρκεί λίγα χρόνια-ανάγκη για χορήγηση περισσοτέρων ενέσεων

Less variability in new basal insulins 39

Hypoglycaemic events per patient-year HbA 1c και υπογλυκαιμία σε ΣΔ τύπου 2 Confirmed hypoglycaemia (events/patient-year) 14 Insulin detemir NPH insulin 12 10 8 6 4 2 0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 HbA 1c (%) Hermansen et al. Diabetes Care 2006;29:1269 74

Βέλτιστη τιτλοποίηση βασικής ινσουλίνης HbA1c 7,5% Πρωί Μεσημέρι Απόγευμα Βράδυ 90 120 180 160 100 130 200 180 110 123 190 185 120 130 185 190 Μετφορμίνη1000 X2, Γλιμεπιρίδη4 mg x1,, βασική ινσουλίνη 46 μονάδες βράδυ

Πότε εντατικοποιούμε τη θεραπεία του ασθενούς; Όταν ο ασθενής υπό βασική ινσουλίνη και αντιδιαβητικά δισκία δεν επιτυγχάνει τους στόχους της γλυκαιμικής ρύθμισης: Δηλαδή η HbA1c του ασθενούς είναι πάνω από 7% ή η μεταγευματική γλυκόζη > 160 mg/dl & δεν μπορούμε να τιτλοποιήσουμε περισσότερο τις μονάδες της βασικής ινσουλίνης κυρίως λόγω υπογλυκαιμιών Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51:8-11 Unnikrishnan A.G. et al. Int J Clin Pract, 2009;63(11):1571 1577

Εντατικοποίηση στην ινσουλινοθεραπεία-πως?

Λόγοι απροθυμίας ιατρών και ατόμων με ΣΔ 2 να αρχίσουν ή να εντατικοποιήσουν ινσουλινοθεραπεία

Χρειάζονται όλοι οι ασθενείς εντατικοποίηση στην ινσουλινοθεραπεία?

Proportion of Patients at HbA1c Level (%) Η βασική ινσουλίνη δεν επαρκεί σε >70% των ασθενών με ΣΔ2 4-T Study: 1 year results 60 HbA1c 7.0% HbA1c 6.5% 50 40 41.7% 48.7% 30 23.9% 27.8%* 20 17.0% 10 8.1% 0 Biphasic Insulin (N=235) Prandial Insulin (N=238) Basal Insulin (N=234) For hypoglycaemia considered major (episodes requiring third-party assistance) or minor (<56 mg/dl [3.1 mmol/l]), number of events/patient/year was higher for prandial>biphasic>basal-only treatment groups. *P<0.001 vs prandial insulin and biphasic insulin (HbA1c 7.0%); P=0.001 vs biphasic insulin (HbA1c 6.5%); P<0.001 vs prandial insulin (HbA1c 6.5%) 1. Holman RR, et al. N Eng J Med. 2007;357:1716-1730.

Τρόποι για εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας Σε δόση βασικής ινσουλίνης: >0,5 1 U/Kg Basal-plus Μείγματα ινσουλινών Basal-bolus

Basal bolus ή μίγματα?

Επίπεδα ινσουλίνης Σχήμα basal-plus Ταχείας δράσης ινσουλίνη Βασική ινσουλίνη (το βράδυ) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Χρόνος (h)

Προσαρμόζοντας την ινσουλίνη στις ανάγκες των ασθενών Σταδιακή προσθήκη(stepwise) Προφίλ ασθενών Προφίλ γλυκόζης Επιλογές θεραπείας Δεν θέλει πολλές ενέσεις Υψηλή PPG Detemir ή Glargine Φόβoς για υπογλυκαιμία Χαμηλή FPG Σταδιακή προσθήκη γευματικής ξεκινώντας από μεγαλύτερο γεύμα Τιτλοποίηση

Προσθήκη γευματικής ινσουλίνης στο κύριο γεύμα (μεσημέρι), έναρξη με 4 μονάδες και τιτλοποίηση Τιτλοποίηση της γευματικής ινσουλίνης: Κάθε 3 ημέρες Αύξηση κατά 2 μονάδες μέχρι την επίτευξη του στόχου Κανόνας 4-3-2 58

Σταδιακή εντατικοποίηση με γευματική ινσουλίνη στο ΣΔτ2- STEPWISE προσέγγιση Προσθήκη 3 ης γευματικής Προσθήκη 1 ης γευματικής Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο μεγαλύτερο γεύμα Προσθήκη 2 ης γευματικής Εάν HbA1c >7% και η γλυκόζη πριν το επόμενο γεύμα είναι στο στόχο Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο 2 ο μεγαλύτερο γεύμα Εάν HbA1c >7% και η γλυκόζη πριν το επόμενο γεύμα είναι στο στόχο Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο 3 ο γεύμα Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Προσαρμογή από Pfutzner et al. 2009

Περιστατικό Ο ασθενής συνέχισε βασική ινσουλίνη -> 49 -> 55 μον/ημ Τιτλοποιήθηκε η γευματική ινσουλίνη LysPro πριν το μεσημεριανό φαγητό: 8 μον/ημ. -> Τιτλοποίηση κάθε λίγες μέρες με βάση στόχο 2hrs μεταγευματικά <140-145 mg/dl Συνέχιση θεραπείας με μετφορμίνη

1 βασική ινσουλίνη το βράδυ + γευματική ινσουλίνη πριν από κάθε γεύμα(basal bolus) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Χρόνος (h) Holman RR et al. N Engl J Med 2009; 361 (18): 1736 1747

4 ενέσεις την ημέρα (ανθρώπινες ινσουλίνες, basal-bolus) 3 ενέσεις ταχείας δράσης πριν από κάθε γεύμα (Actrapid, Humulin Regular) Ένεση Ένεση Ένεση 1 ένεση ενδιάμεσης δράσης πριν την κατάκλιση(protaphan, Humulin NPH)

Plasma insulin Πρόγραμμα θεραπείας Basal/Bolus με ανάλογα ταχείας και μακράς διάρκειας ταυτόχρονα Πρωινό Γεύμα Δείπνο Aspart Aspart ή ή Aspart lispro lispro lispro ή ή ή Glulisine Glulisine Glulisine ή Glargine ή detemir 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Time 8:00

Σχήμα τιτλοποίησης με τη γευματική ινσουλίνη Pfützner A, Forst T. Int J Clin. Pract 2009; 63 (Suppl 164): 11 14 Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32(1): 193 203

Βέλτιστη εφαρμογή εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας Κάλυψη σε βασική ινσουλίνη Κάλυψη σε γευματικές ινσουλίνες Διορθωτική δόση Διόρθωση βασίζεται στην προγευματική γλυκόζη για την επίτευξη βέλτιστης γλυκαιμίας στο επόμενο γεύμα γευματικής ινσουλίνης σε υψηλή προγευματική γλυκόζη γευματικής ινσουλίνης σε χαμηλή τιμή προγευματικής γλυκόζης

Εντατικοποίηση με μείγματα ινσουλινών

Δύο ενέσεις μειγμάτων ανθρωπίνων ινσουλινών (Mixtard 30, Humulin M3 30/70 ) Δόση έναρξης 0,3-0,5 Μονάδες/ΚΒΣ Χορηγούνται Πριν το πρωινό (πρωί) 3/5 ημερήσιας δόσης Πριν το δείπνο (βράδυ) 2/5 ημερήσιας δόσης Ένεση Ένεση

Μείγματα αναλόγων ινσουλινών μέσης και ταχείας δράσης (Novomix 30, Humalog Mix 25,50,1-3 φορές ημερησίως) Τα μείγματα αναλόγων υποκαθιστούν και την γευματική και την βασική έκκριση ινσουλίνης ένεση μείγματος ινσουλίνης ένεση μείγματος ή αναλόγου ταχείας δράσης ένεση μείγματος ινσουλίνης

Η μελέτη 1-2-3: BIAspart μία (OD), δύο (BID) ή τρεις (TID) φορές την ημέρα Φάση 1 OD Φάση 2 BID Πριν από το δείπνο για 16 εβδομάδες Ξεκινήστε με 12 U Πριν από το πρωινό και το δείπνο για 16 εβδομάδες Προσθήκη 3 U στο πρωινό και τιτλοποίηση HbA 1c 6.5% Αν η HbA 1c > 6.5%, προχωρήστε σε 2 ενέσεις ημερησίως και διακόψτε τα εκκριταγωγά HbA 1c 6.5% Ολοκλήρωση μελέτης Ολοκλήρωση μελέτης Φάση 3 TID 3 εν. ανά ημέρα για 16 εβδομάδες Προσθήκη 3 U στο μεσημεριανό και τιτλοποίηση Αν η HbA1c> 6.5%, προχωρήστε σε 3 ενέσεις ημερησίως Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66 76

Αθροιστικό ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τους στόχους της HbA 1c HbA 1c 6.5 (στόχοι AACE, IDF) HbA 1c < 7% (στόχος ADA) OD 21% 41% BID 52% 70% TID 60% 77% Σύνολο ITT 60/100 77/100 Η αρχική τιμή της HbA 1c ήταν 8.6% Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66 77

Μελέτη 4Τ Αν στον ένα χρόνο η HbA1c >6.5% τότε διακόπτεται η σουλφονυλουρία και προχωράμε σε εντατικοποίηση. Έναρξη Εντατικοποίηση Μείγματα ινσουλίνης x2 Γευματική το μεσημέρι 708 με ΣΔ τύπου 2 σε διπλό συνδυασμό R Γευματική ινσουλίνη x3 Βασική ινσουλίνη πριν τον ύπνο Μετφορμίνη +σουλφονυλουρία Βασική ινσουλίνη (1 ή 2 φορές ημερησίως) Προσθήκη γευματικής ινσουλίνης x3 Αν στον 1 ο χρόνο υπήρχε HbA1c >10% ή αν δυο διαδοχικές μετρήσεις ήταν >8% (μετά τις 24 εβδ) εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας Holman et al. N Engl J Med 2009;361:1736-47

Μελέτη 4-Τ: Μεταβολές στην ΗΒΑ1c, γλυκόζη νηστείας, μεταγευματική γλυκόζη, υπογλυκαιμίες και σωματικό βάρος στα 3 έτη Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-1747

Αυξημένη υπογλυκαιμία στα σχήματα με μείγματα ινσουλινών ή γευματική σε σχέση με τη βασική Holman RR, et al. N Engl J Med 2007;357:1716-1730.

Εντατικοποίηση θεραπείας ΣΔ 2 από βασική ινσουλίνη σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία 1 ο βήμα

Εντατικοποίηση θεραπείας ΣΔ 2 από βασική ινσουλίνη σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία 2ο βήμα

Ποια στρατηγική να επιλέξω; Basal plus basal bolus Μίγματα Ενδιάμεσο στάδιο προς basal-bolus τακτικές μετρήσεις της γλυκόζης αίματος συχνές αναπροσαρμογές των δόσεων Άτομα με χαρακτηριστικά που «προσομοιάζουν» προς τύπου 1 Νεότερη ηλικία Μεγάλο κίνητρο εύστροφοι ασθενείς Ικανότητα αφομοίωσης της εκπαίδευσης Άστατο γευματικό ωράριο περιβάλλον που παρέχει υποστήριξη Ευαισθητοποιημένοι-εκπαιδευμένοι γιατροί Με την πάροδο του χρόνου, η συμμόρφωση μπορεί να μειωθεί Λιγότερες μετρήσεις της γλυκόζης αίματος Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Έλλειψη ευελιξίας Αναγκαιότητα κατανάλωσης γευμάτων σε συγκεκριμένες ώρες Αυστηρό χρονοδιάγραμμα δόσεων

Αλγόριθμος εντατικοποίησης θεραπείας στο ΣΔ τύπου 2 με την πρόοδο της νόσου. Luigi F. Meneghini, Intensifying Insulin Therapy: What Options Are Available to Patients with Type 2 Diabetes? The American Journal of Medicine (2013) 126, S28-

Επιλογές για πρόσθετο έλεγχο πέραν της βασικής ινσουλίνης Μεταγευματική ινσουλίνη Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Αποτελεσματική στον έλεγχο της PPG Αυξημένος κίνδυνος για υπογλυκαιμία Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 Πρόσληψη βάρους Πλεονεκτήματα Χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμιών Μειονεκτήματα Πιθανώς λιγότερο αποτελεσματικοί σε ασθένεια προχωρημένου σταδίου καθώς η λειτουργία των β- κυττάρων είναι σοβαρά ελαττωματική 95 Απώλεια βάρους σε αρκετούς ασθενείς Αποτελεσματικοί στον έλεγχο της PPG

Insulin degludec Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin A1 B1 G F I V V N E Q Q H C L s C s s C T G S S s I H C L S V L E Y A Q L L Y E L N V Y s C C s G N E A21 R G F F Y DesB30 T P K T DesB30 insulin HO O Hexadecandioyl Fatty diacid side chain O N H O O NH OH L-γ-Glu Glutamic acid spacer

Insulin degludec: αμέσως μετά την ένεση [ Phenol; Zn 2+ ] Insulin degludec injected Phenol from the vehicle diffuses quickly, and insulin degludec links up via single side-chain contacts Long multihexamer chains assemble Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104 14

Insulin degludec: βραδεία αποδέσμευση μετά την ένεση Subcutaneous depot [Zn 2+ ] Insulin degludec multihexamers Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing monomers Monomers are absorbed from the depot into the circulation Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104 14

IDeg ΦΔ προφίλ στο ΣΔτ2 στην σταθερή κατάσταση 0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg Nosek et al. ADA 2011; 49-P LB; Nosek et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S429 (1055-P)

Νέοι σε ινσουλίνη ασθενείς με ΣΔ2 : HbA 1c και FPG. Σύγκριση glargine με degludec BEGIN ONCE LONG 75 70 65 IDeg OD (n=773) IGlar OD (n=257) Treatment difference: non-inferior 60 55 50 45 HbA 1c (mmol/mol) Treatment difference: 0.43 mmol/l, p<0.05 40 35 0.0 0 0.0 26 26 Time (weeks) Time (weeks) Mean±SEM; full analysis set (FAS); last observation carried forward (LOCF) Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464 71

Νέοι σε ινσουλίνη ασθενείς με ΣΔ2 : επιβεβαιωθείσα υπογλυκαιμία BEGIN ONCE LONG IDeg OD (n=766) IGlar OD (n=257) 18% lower rate with IDeg (ns) IDeg: 1.52 events/pye IGlar: 1.85 events/pye Time (weeks) Severe hypoglycaemia: IDeg, 0.00 events/pye; IGlar, 0.02 events/pye SAS; LOCF; Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates PYE, patient-years of exposure Zinman et al. Diabetes Care 2012; 35:2464 71

Basal bolus στο ΣΔ 2 : τεκμηριωμένη νυχτερινή υπογλυκαιμία BEGIN BB T2D IDeg OD + IAsp (n=753) IGlar OD + IAsp (n=251) 25% lower rate with IDeg, p=0.0399 IDeg: 1.39 events/pye IGlar: 1.84 events/pye Time (weeks) Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Garber et al. Lancet 2012; 379:1498 507

Επιδράσεις της σοβαρής υπογλυκαιμίας

Συχνότητα αρρυθμιών σε υπογλυκαιμία έναντι ευγλυκαιμίας IRR Ημέρα 95% CI p IRR Bradycardia N/A N/A N/A 8.42 Κολπικές έκτακτες 1.35 0.92-1.98 Κοιλιακές έκτακτες(vpb) 1.31 1.10-1.57 Σύνθετες VPB 1.13 0.78-1.65 0.13 3.98 <0.01 3.06 0.52 0.79 Νύχτα 95% CI 1.40-51.0 1.10-14.40 2.11-4.44 0.22-2.86 p 0.02 0.04 <0.01 0.72 Table 2 Analysed using generalised estimated equations IRR, incident rate ratio; VPB, ventricular premature beat Diabetes. May 2014 63:5 1738-1747

Παθολογική επιμήκυνση QT και μορφολογία κύματος Τ κατά την υπογλυκαιμία σε έναν ασθενή.

Σχεδιασμός ευέλικτης χορήγησης ινσουλίνης Degludec BEGIN FLEX Τ2D

Long acting basal insulin+ Rapid acting-mix I Deg Asp Συνδυασμός ενέσιμων Long acting basal insulin+glp1 receptor analogue Glargine Lixisenatide I Deg Lira 117

Οι δυο ινσουλίνες δεν ανακατεύονται

ΙDegLira: συνδυασμός ινσουλίνης Degludec και Λιραγλουτίδης: Μείωση Hba1c 1,9%(μελέτη DUAL-1)

Pegylated insulin lispro-lilly Μελέτες φάσεις 3 ηπατοοεκλεκτική δράση Διάρκεια δράσης μέχρι 40 ώρες Μικρή απώλεια βάρους Μικρότερη μεταβλητότητα δράσης Μικρή αύξηση ηπατικών ενζύμων Προσωρινή διακοπή προώθησης Date of preparation: April 2014 Νέες ινσουλίνες παρατεταμένης δράσης υπό έγκριση Glargine U300 Sanofi (Τoujeo) Κυκλοφορεί ήδη στις ΗΠΑ και σε ευρωπαϊκές χώρες Διάρκεια δράσης μέχρι και 28 ώρες Παρόμοια μείωση A1c με 22% λιγότερες υπογλυκαιμίες Berganstal et al, Diabetes Care, 2012,35;2140-2147 Bolli GB, et al "New insulin glargine 300 U/mL: glycemic control and hypoglycemia over 6 months in insulin-naive people with T2DM (EDITION-3)" ADA 2014; Abstract 70-OR. 1

Ινσουλίνη Peg-Lispro: εντονότερη δράση στο ήπαρ σε σχέση με περιφέρεια (Hepatopreferential action)

Incidence (%) Incidence (%) Σύγκριση CGM Gla-100 και PEGlispro σε ΣΔ τύπου 2 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 Hypoglycemia incidence (patient SMBG) 75.0 NS 24 h Hypoglycemia incidence (CGM) P=0.04 78.3 69.4 50.0 100 80 60 40 20 0 P=0.03 47.8 58.3 NS Nocturnal 20.5 Glargine (n=25) LY2605541 (n=51) 44.9 Glargine (n=25) LY2605541 (n=51) Gla-100 and PEGlispro groups achieved similar improvements in glycemic control as measured by HbA1c and FBG Measured by CGM for 3 days prior to the 12-week visit, fewer PEGlisprotreated patients experienced hypoglycemic events overall and nocturnally (20.5 vs. 47.8%, P = 0.027) PEGlispro patients spent less time with glucose 70 mg/dl than Gla- 100 treated patients during the 24H (25 ± 6 vs. 83 ± 16 min, P = 0.012) and nocturnal periods (11 ± 5 vs. 38 ± 13 min, P = 0.024) 0 24 h Nocturnal Bergenstal RM, et al. Diabetes Care 2014; 37:659-65.

Εξέλιξη θεραπείας με βασική ινσουλίνη NPH GLA100 GLA 300

Μείωση κινδύνου υπογλυκαιμίας με την GLA-300. Mελέτη EDITION 1-2-3

Βιολογικά προϊόντα πιο πολύπλοκα σε σχέση με τα μικρά μόρια http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/advisorycommitteeforpharmaceuticalscienceand ClinicalPharmacology/UCM315764.pdf MW=Molecular Weight

Generic(γενόσημο) vs. Biosimilar(βιοομοειδές): Βασικές διαφορές 1. Declerck PJ. GaBI J 2012;1:13-6 2. Sekhon BS and Saluja V. Biosimilars 2011;1:1-11

ELEMENT 2 (Ly Iglar): Study Design Treatment Period Phase 3 double-blind Randomization (Total N = 759 a ) N = 380 (IGlar) N = 376 (LY IGlar) Primary endpoint at 24 weeks Screening Titration Period Maintenance Period Follow-up Study Criteria 18 years T2DM 2 OADs ± IGlar HbA 1c 7% and 11% if insulin-naïve HbA 1c 11% if previously on IGlar BMI 45 kg/m 2 Patient-driven titration (1U/d until FBG 100 mg/dl) LY IGlar QD SC + OADs IGlar QD SC + OADs a 3 patients (LY IGlar) discontinued before receiving study drug BMI=body mass index; FBG=fasting blood glucose; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; IGlar=Lantus insulin glargine; LY IGlar=LY2963016 insulin glargine; OAD=oral antidiabetic drug; QD=once daily; SC=subcutaneous; T2DM; type 2 diabetes mellitus 2 0 12 24 28 Week Rosenstock et al. ADA 2014: 64-OR

Change in HbA 1c (%) ELEMENT 2: Μεταβολή στη HbA 1c και % ασθενών στο στόχο της HbA 1c 0,0 Total 1.34 1.29 Insulin-naïve 1.54 1.48 Prior IGlar 1.01 1.02 IGlar LY IGlar -0,5-1,0-1,5-2,0 = 0.052 95% CI ( 0.07, 0.18) p = NS = 0.061 95% CI ( 0.09, 0.21) p = NS = 0.004 95% CI ( 0.19, 0.19) p = NS IGlar (N = 375) Total LY IGlar (N = 369) HbA 1c <7% 53% 49% IGlar (N = 232) Insulin-naïve LY IGlar (N = 217) 60% 54% IGlar (N = 143) Prior IGlar LY IGlar (N = 152) 41% 41% HbA 1c =glycosylated hemoglobin; NS=not significant Rosenstock et al. ADA 2014: 64-OR

ELEMENT 2: Περίληψη LY Iglar(Abasaglar) compared with IGlar demonstrated similar: glucose-lowering effect (FBG, SMBG, HbA 1c ) insulin doses changes in body weight hypoglycemia incidence and rates adverse-event profile allergic and injection site reactions incidence of treatment-emergent antibody response FBG=fasting blood glucose; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; SMBG=self-monitored blood glucose Rosenstock et al. ADA 2014: 64-OR

Μελλοντικός στόχος η ταύτιση καμπυλών γλυκαιμίας ατόμων με διαβήτη με αυτή των φυσιολογικών ατόμων. Service F J Diabetes 2013;62:1398-1404

Ταυτόσημη δοσολογία με Insulin Lispro 200 units/ml KwikPen και100 units/ml KwikPen Insulin Lispro 100 units/ml KwikPen Insulin Lispro 200 units/ml KwikPen Dials and doses in single unit increments 60 unit maximum single dose Dials and doses in single unit increments 60 unit maximum single dose For eg, - 40 unit dose: Dial to 40 units Same thumb reach 0.4 ml 300 units in 1 pen For eg, - 40 unit dose: Dial to 40 units Same thumb reach 0.2 ml (1/2 the volume) 600 units in 1 pen Identical dosing if a patient receives a 100 U/ml pen or 200 U/ml pen. Humalog [Summary of Product Characteristics(SmPC)]. Eli Lilly and Company; Houten, The Netherlands. 2014.

Technosphere Insulin (inhaled human insulin powder based on Technosphere technology) Recombinant human insulin adsorbed on to fumaryl diketopiperazine ph < 6 as TI Inhalation Powder ph > 6 in the lungs http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm392919.pdf.

Gen2 inhaler (Afrezza) Afrezza (Insulin human). US Prescribing Information, December 2014. This product is currently approved only in the USA.

T2DM study 102: Σχεδιασμός Patients with T2DM previously taking 2 or 3 daily injections of insulin MedTone inhaler No forced titration algorithm Randomization TI + basal insulin (N = 334) 70/30 premix (N = 343) Screening 52-week treatment period 4-week follow-up TI: technosphere insulin Rosenstock J, et al. Lancet 2010; 375:2244-53.

T2DM study 102: Μεταβολή στη HbA 1C στις 52 εβδομάδες Adjusted mean change from baseline in HbA 1c, % At week 52, the reduction in HbA 1C with TI was non-inferior to the reduction with 70/30 premix insulin (pre-specified non-inferiority margin of 0.4%) 1.0 0.5 0.0 TI + basal insulin 70/30 premix -0.5-1.0-0.59-0.71-1.5 Difference from comparator (95% CI): -0.12 (-0.05,0.29) BL: baseline; TI: technosphere insulin -2.0 BL, % 8.69 8.68 Rosenstock J, et al. Lancet 2010; 375:2244-53.

T2DM study 102: Μεταβολή στο FPG από baseline* σε 52 εβδομ Change in FPG from baseline (mmol/l) 0 Time (weeks) 0 4 26 52-0.5 TI plus insulin glargine Biaspart insulin -1.0-1.5-2.0-2.5 Number of patients TI plus insulin glargine: 302 274 238 197 Biaspart insulin: 316 288 258 218 *Modified intention to treat population. Data are mean (SE), apart from data for week 52 which are least squares mean (SE) FBG: fasting plasma glucose; TI: technosphere insulin. Rosenstock J, et al. Lancet 2010; 375:2244-53.

T2DM study 102: Επίπτωση και συχνότητα υπογλυκαιμίας Hypoglycemia category TI n (%) Incidence Biaspart insulin n (%) Event rate per 100 subject months TI Biaspart insulin % reduction Total 155 (48.0) 228 (68.9)* 41 61* 33.0 Severe 14 (4.3) 33 (10.0)* 0.7 2.2 68.0 *p < 0.05 for difference between TI and comparator (favoring the TI group in all cases). TI: technosphere insulin. http://www.fda.gov/advisorycommittees/committees MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm392916.htm.

T2DM study 102: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος Mean change in body weight (kg) 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0-0.5-1 -1.5-2 0. 9 P < 0.001 2.5 TI + Basal BPR 70/30 P values (based on ANCOVA with LOCF analysis) are for descriptive purposes only. Data are least square means. TI: technosphere insulin http://www.fda.gov/advisorycommittees/committees MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm392916.htm.

Πνευμονική λειτουργία σε TI ή συνήθη αντιδιαβητική θεραπεία σεt1dm and T2DM FEV 1 (I) 4.00 3.75 3.50 Changes in pulmonary function over time in FEV 1 3.25 3.00 2.75 2.50 0.25 TI Usual care Non diabetes 0.00 BL Month 3 Month 6 Month 12 Month 18 Month 24 TI 730 715 634 562 509 434 Usual care 824 795 783 721 675 618 Non-diabetes 145 141 138 120 118 109 BL: baseline; FEV 1 : forced expiration volume; TI: technosphere insulin Raskin P, et al. Diabetes Obes Metab 2013; 14: 163-73.

Χρόνια νεφρική νόσος Ουραιμική υποθρεψία Μείωση νεφρικής γλυκονεογένεσης Μείωση ινσουλινοπαραγωγής Αύξηση ινσουλινοαντίστασης Μείωση μεταβολισμού ινσουλίνης Προδιάθεση για σοβαρά και παρατεταμένα υπογλυκαιμικά επεισόδια

Συνυπάρχοντα νοσήματα: νεφρική νόσος: 25-30% ασθενών - Coronary Disease - Heart Failure - Νεφρική νόσος - Liver dysfunction - Hypoglycemia Αυξημένος κίνδυνος υπολυκαιμίας Μετφορμίνη και γαλακτική οξέωση US: stop SCr 1.5 (1.4 γυναίκες ) UK: δόση σε GFR <45 & stop GFR <30 Προσοχή με σουλφονυλουρίες (ιδ. γλιβενκλαμίδη) DPP-4-αναστολείς τροποποίηση δόσης για κάποια Αποφυγή GLP-1RAs εάν GFR <30 Μείωση δόσης ινσουλίνης 25-50% Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Ιδιαιτερότητες σε ηλικιωμένους ασθενείς - Ελαττωμένο προσδόκιμο επιβίωσης - Υψηλότερη συχνότητα ΚΑΝ - Ελαττωμένη GFR - Κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών πολυφαρμακίας - Βαρύτερες επιπτώσεις υπογλυκαιμίας Στόχοι λιγότερο φιλόδοξοι HbA1c <7.5 8.0% εάν αυστηρότεροι στόχοι δεν επιτυγχάνονται εύκολα Εστίαση στην ασφάλεια φαρμάκων Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Σ. Μπούσμπουλας

The rise of mobile health technology in diabetes http://www.mystarsanofi.com/web/newsroom/press-material/mystar-connect; Kuehn BM. JAMA 2015; 313;1405-7.

Συμπεράσματα Η έναρξη της ινσουλινοθεραπείας στο ΣΔ τύπου 2 όταν χρειάζεται πρέπει να γίνεται έγκαιρα με βασική ινσουλίνη και η θεραπεία να εντατικοποιείται χωρίς αναβολές Η εντατικοποίηση της θεραπείας με ινσουλίνη basal-plus και basal-bolus προσφέρει ανάλογα αποτελέσματα στη γλυκαιμική ρύθμιση με τη χορήγηση μείγματος αναλόγων ινσουλίνης 2-3 φορές την ημέρα με μικρότερη αύξηση βάρους Οι υπογλυκαιμίες, ιδίως οι νυχτερινές, αποτελούν πρόβλημα, αν και με τα καινούργια μόρια φαίνεται ότι είναι όλο και λιγότερες, ιδίως με τα σχήματα με βασική ινσουλίνη Απαιτείται εξατομίκευση της θεραπείας

Οι διαβητικοί δεν είναι όλοι ίδιοι Η αγωγή του Διαβήτη πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με την ηλικία, τον τρόπο ζωής των διαβητικών και τις υπάρχουσες συνοσηρότητες Διαφορετικοί ασθενείς. Διαφορετικοί τρόποι ζωής. Διαφορετικοί θεραπευτικοί στόχοι. Διαφορετικά φάρμακα

Πέραν όμως των αλγορίθμων ο κάθε ιατρός έχει την απόλυτη ευθύνη της χορήγησης κατά την κρίση του της πλέον ορθής και ασφαλούς φαρμακευτικής αγωγής στον κάθε ασθενή του που θα φέρει τον ασθενή στον πιο κατάλληλο γι αυτόν θραπευτικό στόχο

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ