Είναι όλες οι θεραπείες βασισμένες στο φαινόμενο της ινκρετίνης ίδιες ;

24o Συνέδριο Διαβητολογικής Εταιρείας Βορείου Ελλάδος 25-27 Νοεμβρίου 2010 ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΕ ΑΣΦΑΛΕΙΑ & ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Είναι όλες οι θεραπείες βασισμένες στο φαινόμενο της ινκρετίνης ίδιες ; Π.Γ.ΧΑΛΒΑΤΣΙΩΤΗΣ Β ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΟΝΑΔΑ ΕΡΕΥΝΑΣ & ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝ.ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΤΤΙΚΟΝ

HHS Secretary Kathleen Sebelius Skyrocketing health care costs leave an increasing number of Americans uninsured or with less meaningful coverage than they need and deserve especially the 24 million Americans with diabetes the fifth deadliest disease in the nation. Diabetes cost the United States $174 billion in 2007, an increase of $8 billion per year over the last 5 years. The total cost is a combination of $116 billion in direct costs of treatment and $58.3 billion in indirect costs of lost productivity.

New Diabetes Drug Market 11.700 USD/year per diabetic in 2009 DPP-4 GLP-1

price is what we pay & value is what we get

«Επίδραση των Ινκρετινών» Ανταπόκριση στην Γλυκόζη από το στόμα έναντι της IV Γλυκόζης Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) N=6 200 150 100 50 50 g Γλυκόζη 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 Χρόνος (λεπτά) Ινσουλίνη πλάσματος (pmol/l) Από το στόμα 400 300 200 100 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 Χρόνος (λεπτά) IV Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492 498.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΥ ΒΑΣΙΖΕΤΑΙ ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

Exenatide & liraglutide: ΠΕΠΤΙΔΙΑ GLP-1=glucagon-like peptide 1.

1 δόση ή 2 δόσεις ημερησίως Total liraglutide concentration (nmol/l) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Liraglutide 1.8 mg QD Exenatide 10 µg BID 140 120 100 80 60 40 20 Exenatide concentration (pmol/l) 0 Arrows show the timing of injections 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 * ** Time since first dose of the day (h) *Time of day=07:00 09:00; **Time of day=17:00 19:00. BID=twice daily; QD=once daily. Rosenstock J, et al. Abstract 558-P presented at ADA 2009.

LEAD-6: ΜΕΙΩΣΗ HbA1c 8.5 8.0 Liraglutide 1.8 mg QD Exenatide 10 µg BID Estimated treatment difference for changes from baseline Least square mean: 0.33 95% CI [ 0.47, 0.18] ***P <0.0001 HbA1c (%) 7.5 7.0 *** 0.0 0 4 8 12 16 20 24 26 Time (weeks) Mean (2SE). BID=twice daily; HbA1c=haemoglobin A1c; QD=once daily. Buse JB, et al. Lancet. 2009; 374: 39 47.

ΝΑΥΤΙΑ Proportion of subjects (%) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 Liraglutide 1.8 mg QD Exenatide 10 µg BID *** 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Time (weeks) ***P <0.0001 for treatment differences (estimated treatment rate ratio for liraglutide vs exenatide, 0.448). Data are number (%) of patients exposed to treatment (safety population). BID=twice daily; QD=once daily. Buse JB, et al. Lancet. 2009; 374: 39 47.

ΜΕΙΩΣΗ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ 0 Time since randomisation (weeks) 0 4 8 12 16 20 26 Change in body weight (kg) -1-2 -3-4 Liraglutide 1.8 mg QD P <0.05 NS -5 Exenatide 10 µg BID Mean (2SE). BID=twice daily; QD=once daily. Buse JB, et al. Slide presentation 591-P at ADA 2009.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Πεπτίδια: ενέσιμα Μη φυσιολογική πολύ ισχυρή δραστικότητα GLP-1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Ναυτία Παγκρεατίτιδα ; Απώλεια σωματικού βάρους

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ DPP-4 Αναστολείς Sitagliptin (2006) Vildagliptin (2007) Saxagliptin (2009)

Μεταγευματικά επίπεδα GLP-1 Sitagliptin vs Exenatide 2-h post-prandial plasma GLP-1 (pm) 75 50 25 0 Baseline Exenatide Sitagliptin 7.2 7.9 15.1 63.8 75 50 25 0 2-h plasma exenatide (pm) Plasma GLP-1 Plasma exenatide GLP-1=glucagon-like peptide 1; T2DM=type 2 diabetes mellitus. Patients with T2DM; evaluable population, n=61 for all treatment groups; mean ± SE; 2-week post-treatment concentration data. Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24: 2943 2952.

Μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης Sitagliptin vs Exenatide 280 240 Πρωτογενές τελικό σημείο Baseline Exenatide Sitagliptin PPG (mg/dl) 200 160 * 0-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Γεύμα PPG=post-prandial glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus. Patients with T2DM; evaluable population, n=61 for all treatment groups; mean ± SE. *LS mean ± SE, P <0.0001 Χρόνος (min) Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24: 2943 2952; Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Ρυθμός κένωσης στομάχου Exenatide vs Sitagliptin Plasma acetaminophen (µg/ml) 20.0 17.5 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 Baseline Exenatide Sitagliptin 0.0-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Γεύμα Χρόνος (min) T2DM=type 2 diabetes mellitus. Patients with T2DM; evaluable population, n=61 for all treatment groups; mean ± SD; acetaminophen was administered immediately before the standard meal. Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24: 2943 2952.

Liraglutide vs Sitagliptin Τύπου 2 διαβητικοί σε metformin HbA1c (%) 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 0.0 11 HbA1c (%) 0 4 8 12 16 20 24 Χρόνος (εβδομάδες) Γλυκόζη νηστείας (mmol/l) Both P <0.001 Μεταβολή σωματικού βάρους (kg) 0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0-4.5 Χρόνος (εβδομάδες) 0 4 8 12 16 20 24 ) Βάρος σώματος (kg) Both P <0.0001 Γλυκόζη νηστείας (mmol/l) 10 9 8 7 Both P <0.0001 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 100 mg Sitagliptin 0 0 4 8 12 16 20 24 Χρόνος (εβδομάδες) HbA1c=haemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus. Pratley RE, et al. Lancet. 2010; 375: 1447 1456.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ DPP-4 inhibitors GLP-1 agonists Αύξηση ενδογενούς GLP-1 & GIP Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Όχι ναυτία Παγκρεατίτιδα ;; Χωρίς επίδραση στο σωματικό βάρος (;) Συνθετικές ουσίες Ενδιαφέρουσες εξωπαγκρεατικές δράσεις Μη φυσιολογική πολύ ισχυρή δραστικότητα GLP-1 Ανεπιθύμητες δράσεις ναυτία Παγκρεατίτιδα ; Απώλεια σωματικού βάρους

Χημική δομή αναστολέων του DPP-4 ενζύμου Ανταγωνιστικοί αναστολείς Υποστρώματα δρώντα ως αναστολείς F F NH 2 O Noncovalent F N N Sitagliptin 1 N N C F 3 Covalent (cyanopyrrolidine) NC N O N H HO Vildagliptin 2 H N H NH 2 Covalent (cyanopyrrolidine) NC O HO Saxagliptin 3 1 Januvia Prescribing Information. http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/j/januvia/januvia_pi.pdf. Accessed January 2010; 2 Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; 3 Onglyza Prescribing Information. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza.pdf. Accessed January 2010.

Vildagliptin H N O DPP-4 H C N Ser630 O H His N Ισοσθενής δεσμός προσδένει τη vildagliptin και αυξάνει την αστάθεια της ρίζας αμμωνίου H O H N N C Ser630 O H His NH OH OH Κρυσταλλογραφική δομή (x-ray) της vildagliptin (πράσινη) που συνδέεται στη δραστική θέση (κίτρινη) του ανθρώπειου ενζύμου DPP-4

Φαρμακοκινητική των DPP-4 αναστολέων Ανταγωνιστικός αναστολέας ενζύμου Αναστολέας + DPP-4 K 1 K -1 Αναστολέας+DPP-4 σύμπλεγμα Nutrition Metabolism Endocrine system Immune system Cancer growth Bone marrow Cell adhesion Φυσικό υπόστρωμα (GLP-1) GLP-1 + DPP-4 K 1 K -1 GLP-1+DPP-4 σύμπλεγμα K 2 Ταχεία (~1 sec) Αδρανές GLP-1 + DPP-4 Υπόστρωμα που δρα ως αναστολέας Υπόστρωμααναστολέας + DPP-4 Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488 499; Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336 1343; Neumiller JJ. J. Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16 S29; White JR. Clin Diabetes. 2008; 26: 53 57. K 1 K -1 K 2 Αργή (~ 1 h) Υπόστρωμα- αναστολέας+ DPP-4 σύμπλεγμα + Ανενεργό σύμπλεγμα υποστρώματοςαναστολέα+ ενζύμου DPP-4

Vildagliptin vs Glimepiride Γλυκαιμία- Βάρος Σώματος- Υπογλυκαιμία metformin plus Ασθενείς με υπογλυκαιμία Υπογλυκαιμικά επεισόδια Βαριά υπογλυκαιμία n = 1389 1383 1389 1383 1389 1383 20 600 554 12 Mean HbA1c (%) NI: 97.5% CI (0.02, 0.16) 0.5% 0.4% Συχνότητα (%) 16 12 8 4 0 1.7 16.2 Αριθμός επεισοδίων 500 400 300 200 100 0 39 Αριθμός επεισοδίων 10 8 6 4 2 0 0 10 Χρόνος (εβδομάδες) Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως + metformin Glimepiride up to 6 mg 1 φορά ημερησίως + metformin Διάρκεια μελέτης: 52 εβδομάδες CI=confidence interval; HbA1c=haemoglobin A1c; NI=non-inferiority. Βάρος σώματος (kg) 91.00 90.50 90.00 89.50 89.00 88.50 88.00 87.50 1.8 kg -8 2 12 22 32 42 52 Χρόνος (εβδομάδες) Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 157 166; Data on file, Novartis Pharmaceuticals.

Επίδραση των σουλφονυλουριών στο β- κύτταρο (Τύπου 2 ΣΔ) Ινσουλινική έκκριση Αυξημένη ινσουλινική απάντηση σε χαμηλά επίπεδα γλυκόζης Διέγερση ινσουλινοέκκρισης ανεξάρτητη των επιπέδων γλυκόζης Κίνδυνος υπογλυκαιμίας ED 50 ED 50 Έκκριση ινσουλίνης 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 Επίπεδα γλυκόζης (mmol/l) ED 50 =effective dose at 50% Davidson MB. West J Med. 1985; 142: 219 229; Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005; 65: 385 411.

Επίδραση GLP-1 στην ινσουλινοέκκριση (Τύπου 2 ΣΔ) Αυξημένη νησιδιακή ευαισθησία Ινσουλινική έκκριση Γλυκοζοεξαρτώμενη διέγερση ινσουλινοέκκρισης Αποφυγή κινδύνου υπογλυκαιμίας ED 50 Έκκριση ινσουλίνης Γλυκοζοεξαρτώμενη ευαισθησία 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 Επίπεδα γλυκόζης (mmol/l) ED 50 =effective dose at 50%; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18: 430 441; Zander M, et al. Lancet. 2002; 359: 824 830.

Διάρκεια μελέτης: 24 εβδομάδες Vilda + met vs μονοθεραπεία = n = Vildagliptin + Metformin Συνολική* ~8.7% 285 Ευρύ φάσμα υπεργλυκαιμίας Μείωση από την έναρξη Υποομάδες με βάση την HbA1c έναρξης >8% ~9.2% 201 >9% ~9.9% 96 10% ~10.6% 35 Ομάδα υψηλότερης HbA1c έναρξης >11% ~12.1% 86 Μέση μείωση στην HbA1c έναρξης (%) Vilda + met (50/1000 mg 2 φορές ημερησίως) Vilda 100 mg ημερησίως + met 2000 mg ημερησίως Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 506-515. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LMF237A2302 and LMF237A2302S1.

Μεταγευματική γλυκαγόνη Μέση τιμή (AUC (0-2h) ) Αλλαγή από την έναρξη n = 137 121 Διαφορά μεταξύ θεραπειών Μέση αλλαγή μεταγευματικής γλυκαγόνης AUC (0-2h) (pmol h/l) 4.0 2.0 0.0-2.0-4.0-6.0-3.4 3.8-8.0-7.2 * Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως + metformin Glimepiride μέχρι 6 mg 1 φορά ημερησίως + metformin AUC=area under the curve *P <0.001 Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2010; 33: 730 732.

Συμπεράσματα Οι σουλφονυλουρίες αυξάνουν την ινσουλινοέκκριση ενώ μειώνουν την ευαισθησία των β- και α- κυττάρων στα κυκλοφορούντα επίπεδα γλυκόζης Η vildagliptin βελτιώνει την ευαισθησία των α- και β- κυττάρων στα κυκλοφορούντα επίπεδα γλυκόζης Το φαινόμενο αυτό εξηγεί τα οφέλη της θεραπείας με vildagliptin στην εμφάνιση υπογλυκαιμίας

Επίδραση της vildagliptin στα επίπεδα γλυκαγόνης (Τύπου 2 ΣΔ) 20 Γεύμα 10 Vildagliptin 100 mg (n=16) Placebo (n=16) Delta glucagon (ng/l) 0 10 20 30 40 * * 50 60 17:00 * * * * * * 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 * Χρόνος Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249 1255.

Επίδραση της vildagliptin στην ενδογενή παραγωγή γλυκόζης (Τύπου 2 ΣΔ) 0.0 Γεύμα Χρόνος 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Delta EGP (mg/kg/min) 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 *** * ** * * * * * * * * * * * * * * * * * * Vildagliptin 100 mg (n=16) * * * * Placebo (n=16) EGP=ενδογενή παραγωγή γλυκόζης *P <0.05 vs placebo. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249 1255.

Επίδραση της vildagliptin στην ινσουλινοέκκριση (Τύπου 2 ΣΔ) Γεύμα ISR (AUC) / γλυκόζη (AUC) 100 (pmol kg -1 min -1 )/(mg/dl) 8 6 4 2 * * * ** ** * Vildagliptin 100 mg (n=16) Placebo (n=16) * * * * * * * * * * * * * * * 0 ISR=insulin secretion rate *P <0.05 18:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Χρόνος Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249 1255.

Υπερ- υπο- γλυκαιμία Επίδραση της vildagliptin στην γλυκαγόνη α- κύτταρο & γεύμα α- κύτταρο & υπογλυκαιμία Γλυκαγόνη AUC 0-60 (ng/lxmin) 1200 1000 800 600 400 200 * -41% Αύξηση γλυκαγόνης πλάσματος (ng/l) 60 50 40 30 20 10 ** +38% 0 0 Placebo Vildagliptin 100 mg once daily AUC=area under the curve; n=25 (completers population). *P=0.019; **P=0.039. Ahrén B, et al. Poster 560-P presented at ADA 2008; Thornberry NA, Gallwitz B. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 479 486.

Διάρκεια μελέτης: 24 εβδομάδες Μείωση HbA1c (%) 0,0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6 Vildagliptin + ινσουλίνη Μείωση HbA1c και υπογλυκαιμικών επεισοδίων n = Placebo + ινσουλίνη Μέση τιμή έναρξης = 8.4% 140 149-0,5 * -0,2 Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως + ινσουλίνη Αριθμός επεισοδίων Αριθμός επεισοδίων 200 160 120 80 40 0 10 8 6 4 2 0 Αριθμός επεισοδίων 113 185 * Βαριά υπογλυκαιμία 0 ** 6 *P <0.001, **P <0.05 μεταξύ των ομάδων Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: 1148 1155.

Sitagliptin 100 mg + ινσουλίνη (~50 U/day) HbA1c (%) Συμπτωματική υπογλυκαιμία 8,7 8,6 8,6 18 16 16 8,5 14 HbA1c (%) 8,4 8,3 8,2 8,1 8,1 Patients (%) 12 10 8 6 8 8,0 4 7,9 2 7,8 Sitagliptin Placebo 0 Sitagliptin * ** Placebo HbA1c=haemoglobin A1c *2 βαριά υπογλυκαιμικά επεισόδια στην ομάδα της sitagliptin **1 βαρύ υπογλυκαιμικό επεισόδιο στην ομάδα placebo Vilsbøll T, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 167 177.

Συμπεράσματα Η διαφορετική δράση της vildagliptin ως προς τη sitagliptin μπορεί να ευθύνεται για: Μεγαλύτερη μείωση της γλυκόζης πλάσματος από τη vildagliptin Υψηλότερη προστασία σε υπογλυκαιμικά επεισόδια από τη vildagliptin σε συγχορήγηση με ινσουλίνη

INSULIN SENSITIVITY & BW exenatide vs clargine Bunck MC et al, Diabetes Care 32: 762-8, 2009

Ινσουλινική ευαισθησία ιστική πρόσληψη γλυκόζης με vildagliptin Διάρκεια μελέτης: 6 εβδομάδες Vildagliptin vs placebo 7.0 Υπερινσουλιναιμική Ευγλυκαιμική clamp Ρυθμός ιστικής πρόσληψης γλυκόζης (mg/kg min) 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 15% 5.4 * 6.1 Χορήγηση ινσουλίνης 80 mu/m 2 min Μέση διαφορά στην ιστική πρόσληψη γλυκόζης=0.7 mg/kg min 4.0 Placebo (n=16) Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως (n=16) *P <0.05 Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 459 464.

Vildagliptin & palmitate flux Fasting palmitate flux (μm/min) 150 140 130 120 110 Fasting palmitate flux 145 * 120 100 Placebo (n=16) Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως (n=16) *P <0.001. Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 459 464.

Διάρκεια μελέτης: 52 εβδομάδες Vildagliptin vs pioglitazone + metformin 9.0 Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως + metformin Pioglitazone 30 mg 1 φορά ημερησίως + metformin Βάρος κατά την έναρξη ~91 kg HbA1c (%) 8.5 8.0 7.5 Αύξηση σωματικού βάρους (kg) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.2 * 2.6 7.0 4 0 4 12 16 24 32 40 52 Χρόνος (εβδομάδες) 0.0 n=293 n=277 *P <0.001 Vildagliptin (n=295); pioglitazone (n=281) Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 589 595.

Vildagliptin και λιπόλυση λιπώδης ιστός μεταγευματικά Γλυκερόλη (µmol/l) 80 60 40 20 Vildagliptin Placebo PANOVA <0.0001 P fit <0.0001 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Χρόνος (h) Boschmann M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 846 852.

Vildagliptin και οξείδωση λιπιδίων Μεταγευματικά 25 * Placebo Vildagliptin Οξείδωση λιπιδίων (g/h) 20 15 10 5 0 *P <0.05. Boschmann M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 846 852.

mmol/l mg/l 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 Vildagliptin και λιπίδια Μεταγευματικά Τριγλυκερίδια 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Χυλομικρά apo B-48 mmol/l mmol/l 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0.08 0.06 0.04 0.02 Χυλομικρά Χυλομικρά- Χοληστερόλη Έναρξη, εβδομάδα 0 (n=13) Vilda 50 mg 2 φορές ημερησίως, Εβδομάδα 4 (n=15) 0.00-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (h) 0.00-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (h) Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049 2057.

VILDAGLIPTIN & ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ

Συμπεράσματα Η vildagliptin και οι γλιταζόνες μειώνουν τη λιποτοξικότητα και επομένως την ινσουλινοαντίσταση. Η vildagliptin κινητοποιεί το λιπώδη ιστό και αυξάνει την οξείδωση των λιπιδίων. Η vildagliptin μειώνει την απορρόφηση των λιπιδίων από το έντερο. Σαν αποτέλεσμα των παραπάνω δράσεων, η vildagliptin δεν αυξάνει το σωματικό βάρος.

Sitagliptin vs vildagliptin Επίπεδα GLP-1 μετά 3-μηνη θεραπεία 30 25 Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως + metformin Sitagliptin 100 mg 1 φορά ημερησίως + metformin GLP-1 (pmol/l) 20 15 10 5 0-20 0 15 30 60 90 120 180 240 300 0 15 30 60 90 120 180 240 300 0 15 30 60 90 120 180 240 300 min Πρωινό Γεύμα Δείπνο *P <0.05 vs ομάδα vildagliptin Marfella R, et al. J Diabetes Complications. 2010; 24: 79 83.

Sitagliptin vs vildagliptin Επίπεδα MAGE μετά 3-μηνη θεραπεία Marfella R, et al. J Diabetes Complications. 2010; 24: 79 83.

MAGE Διακυμάνσεις γλυκόζης με παρόμοια GHBA1c

MAGE & ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΔΙΑΒΗΤΗ Activation of Oxidative Stress by Acute Glucose Fluctuations in Type 2 Diabetes Glycemic variability (self monitored) & complications Development Baseline 1990-01 p GHbA1c 7,9+1,4 7,6+1,1 0,302 TOTAL SDBG 3,8+1,0 4,5+0,8 0,028 NEPHRO SDBG 3,8+0,8 4,4+1,6 0,022 NEURO SDBG 3,7+0,9 4,0+0,8 0,034 Bragd J et al, Karolinska Institutet Diabetes Metab 34:612-6, 2008 Monier L et al, Lapeyronie Hospital, Montpellier JAMA 295(14):1681-7, 2006 Plasma glucose variability risk factor of retinopathy in Type 2 diabetes Gimeno-Orna JA, et al J Diabetes Complications. 17(2):78-81, 2003

HYDROGEN PEROXIDE H2O2 Plasma Levels 400 p<0.001* 300 μμ 200 100 0 NGT GDM NGT GDM p value 209.06 ± 14.6 314.54 ± 14.2 <0.001 Halvatsiotis et al, Diabetes 2010

SUPEROXIDE DISMUTASE NGT GDM p value 1300.39 ± 111.9 835.84 ± 72.5 <0.002 Halvatsiotis et al, Diabetes 2010

Διαρροϊκά επεισόδια Vildagliptin + metformin N = 297 290 292 292 12 11,0 10 Συχνότητα (%) 8 6 4 2 2,4 7,2 6,5 0 Vilda Vilda + low-dose met (500 mg bid) Vilda + high-dose met (1000 mg bid) Met (1000 mg bid) Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 506 515

ΚΑΘΑΡΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ DPP-4 VILDAGLIPTIN 80% Υδρόλυση σε αδρανή μορφή και αποβολή δια των ούρων SITAGLIPTIN 100% δραστική μορφή αποβάλλεται δια των ούρων (νεφρική ανεπάρκεια με 2,3-3,8-4,5 φορές ισχυρότερη δραστικότητα) SAXAGLIPTIN μεταβολίζεται στο ήπαρ σε δραστικό παράγωγο και αποβάλλεται δια των ούρων (νεφρική ανεπάρκεια)

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ SITAGLIPTIN Αναφορές αντιδραστικών επεισοδίων υπερευαισθησίας (Stevens-Johnson syndrome) http://www.januvia.com/sitagliptin/januvia/hcp/januvia/safety_profile/safety _profile.jsp?wt.svl=2 VILDAGLIPTIN Παρακολούθηση ηπατικών ενζύμων http://www.emea.europa. eu/humandocs/humans/epar/galvus/galvus.htm

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ALT / AST 3 ULN Vildagliptin Reference Peto odds ratio n / N (%) n / N (%) (95% CI) Vilda 50 mg qd b 6 / 1406 (0.43) 4 / 1574 (0.25) 1.60 (0.46 5.49) Vilda 50 mg bid b 51 / 5874 (0.87) 32 / 4597 (0.70) 1.24 (0.80 1.93) Odds Ratio ALT / AST 3 ULN and bilirubin >ULN Vilda 50 mg qd b 0 / 1400 (0.00) 1 / 1571 (0.06) 0.21 (<0.01 6.54) Vilda 50 mg bid b 5 / 5863 (0.09) 3 / 4588 (0.07) 1.19 (0.29 4.90) ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; ULN=upper limit of normal; vilda=vildagliptin. a Persistent elevations are those which met the criterion at consecutive on-treatment measurements or at last on-treatment visit. b vs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (including open-label) population. 0.01 0.1 1 10 100 Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση

Ασφάλεια από το καρδιαγγειακό Συχνότητα και σχετικός κίνδυνος για καρδιαγγειακά επεισόδια Vildagliptin Reference M-H RR n / N (%) n / N (%) (95% CI) Risk Ratio Vilda 50 mg qd b 10 / 1393 (0.72) 14 / 1555 (0.90) 0.88 (0.37 2.11) Vilda 50 mg bid b 81 / 6116 (1.32) 80 / 4872 (1.64) 0.84 (0.62 1.14) 0.1 1 10 Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση

Λοιμώξεις Odds Ratio Vildagliptin All Peto odds ratio comparators n / N (%) n / N (%) (95% CI) Vilda 50 mg qd a 356 / 1502 (23.07) 432 / 1662 (26.0) 0.88 (0.75 1.04) Vilda 50 mg bid a 2099 / 6116 (34.3) 1697 / 4872 (34.8) 1.04 (0.96 1.13) Vildagliptin βελτίωση bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin. a vs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population. Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 495 509. 0.1 1 10 Vildagliptin επιδείνωση

Παγκρεατίτιδα Odds Ratio Vildagliptin All comparators Peto odds ratio n / N (%) n / N (%) (95% CI) Vilda 50 mg qd a 2 / 1502 (0.13) 4 / 1662 (0.24) 0.76 (0.15 3.89) Vilda 50 mg bid a 7 / 6116 (0.11) 9 / 4872 (0.18) 0.70 (0.26 1.88) 0.01 0.1 1 10 100 Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση AEs=adverse events; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin. a vs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population. Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 495 509.

Meta-Analysis of the efficacy of GLP-1R Agonists and DDP-4 Inhibitors for treatment of type 2 diabetes V.Aroda et al, 46 th EASD Annual Meeting in Stockholm, 2010, PS 074: Tue, Sep 21, 1:30-2:30 PM Therapy studies No Subjects Baseline GHbA1c (%) ΔGHbA1c (%) ΔFBG mmol/l Concom. Therapy (%) Alogliptin 5 2176 8,1 O,7 1 60 Saxagliptin 4 1623 8,2 0,7 0,9 50 Sitagliptin 13 5506 8,2 0,7 0,9 50 Vildagliptin 17 10456 8,3 0,9 1,1 44,4

Vildagliptin prevent peripheral nerve degeneration in diabetes Hy J et al, Arch Med Res 40(7):536-44, 2009

Τελικά Συμπεράσματα Η θεραπεία που βασίζεται στο φαινόμενο της ινκρετίνης βελτιώνει τη ευαισθησία των α- και β- κύτταρων και βελτιώνει τη γλυκαιμία νήστεως αλλά και τη μεταγευματική. Η θεραπεία διαφοροποιείται ως προς: Τα επίπεδα των κυκλοφορούντων GLP-1 και GIP Η διάρκεια δράσης του GLP-1 Τις εξωπαγκρεατικές δράσεις Σημαντικές κλινικές επιδράσεις, όπως η αποφυγή υπογλυκαιμίας και η μη αύξηση του σωματικού βάρους θα πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω.

Είναι όλες οι θεραπείες βασισμένες στο φαινόμενο της ινκρετίνης ίδιες ; Πέραν του φυσιολογικού δραστικότητα Γλυκοζοεξαρτώμενη δράση Λειτουργικότητα α κυττάρων σε υπογλυκαιμία Βελτίωση ινσουλινοευαισθησίας Μεταβολισμός λιπιδίων & απώλεια ΣΒ MAGE & Οξειδωτικό Stress Νεφρική ανεπάρκεια Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

6185 W Chandler Blvd, Chandler, AZ 85226