Κατερίνα Γρ. Σολωμού Αν. καθηγήτρια Ιατρικού Τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

Κατερίνα Γρ. Σολωμού Αν. καθηγήτρια Ιατρικού Τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται σε πολλούς όγκους ως μόνη θεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Οι επιπλοκές της θεραπευτικής ακτινοβολίας εγκεφάλου είναι αρκετά συχνές, ιδιαίτερα σε αυτούς που επιβιώνουν επί μακρό χρονικό διάστημα, καθώς και στους παιδιατρικούς ασθενείς. Διαχωρίζονται σε οξείες, υποξείες και χρόνιες.

Καθυστερημένες αντιδράσεις εμφανίζονται 90 ημέρες από την έναρξη της ακτινοθεραπείας έως και χρόνια, λόγω νέκρωσης, που οφείλεται σε δευτερογενή βλάβη των αγγείων και μπορεί να εξαρτάται από αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών, με αποτέλεσμα διαπίδυση υγρού και επακόλουθο οίδημα εγκεφάλου. Μεγάλη ποικιλομορφία επιπλοκών, μερικές εκ των οποίων είναι σοβαρές και μη αναστρέψιμες. Βλάβες της λευκής ουσίας Μετακτινική νέκρωση, συνήθως 18-24 μήνες μετά τη θεραπεία Ψευδοπρόοδος πριν την μετακτινική νέκρωση, συνήθως τους πρώτους 3 μήνες.

Το κύριο ερώτημα που προκύπτει είναι στο follow up αν οι αλλοιώσεις είναι μετακτινικής φύσεως ή αφορούν υποτροπή όγκου Σχεδιασμός του κατάλληλου θεραπευτικού πλάνου ανάλογα με τα απεικονιστικά ευρήματα

λευκοεγκεφαλοπάθεια πηκτική νεκρωτική λευκοεγκεφαλοπάθεια αγγειοπάθεια μικροαιμοραγίες μοτίβο moyamoya μικροαγγειοπάθεια με μικροαποτιτανώσεις (mineralizing) cavernous malformations (cavernomas) τριχοειδικές τηλεγγειεκτασίες

μηνιγγίωμα γλοίωμα σάρκωμα

Η Μετακτινική νέκρωση μπορεί να εμφανιστεί μήνες έως αρκετά χρόνια μετά από ενδοκράνια ή τμηματική θεραπευτική ακτινοβολία, έχουν όμως αναφερθεί περιπτώσεις μετά από λίγες εβδομάδες έως και 19 χρόνια μετά τη συμπλήρωση της ακτινοβολίας. 80% των περιπτώσεων παρουσιάζονται μέσα σε 3 χρόνια από τη συμπλήρωση της ακτινοθεραπείας. Δόσεις 60Gy κατανεμημένες σε 200 cgy ανά συνεδρία σε 6 εβδομάδες θεωρούνται ασφαλείς, αν και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετακτινικής νέκρωσης και σε μικρότερες δόσεις. Νευροπαθολογικά η νέκρωση αφορά σοβαρές αγγειακές αλλοιώσεις (στένωση, θρόμβωση, αιμορραγία, ινώδη αγγειακή νέκρωση), χωροκατακτητικά σημεία και νευρολογική δυσλειτουργία.

Aγγειακή βλάβη -οξεία ενδοθηλιακή βλάβη μπορεί να οδηγήσει σε αγγειογενές οίδημα -μπορεί να προκύψει χρόνια ίνωση, υαλοειδοποίηση και στένωση με αποτέλεσμα θρόμβωση και έμφρακτο -αγγειακή εκτασία και τηλεγγειεκτασία παρατηρούνται συχνά κυρίως τριχοειδικές τηλεγγειεκτασίες και σηραγγώδεις δυσπλασίες (μετά την ακτινοβόληση ολόκληρου του εγκεφάλου). Bλάβες στα ολιγοδενδροκύτταρα και στη λευκή ουσία -τα ολιγοδενδροκύτταρα είναι ευαίσθητα στην ακτινοβολία -στην απώλεια της λευκής ουσίας οφείλεται το μεγαλύτερο μέρος της απώλειας όγκου(volume loss) Eπιδράσεις στο σύστημα του ινωδολυτικού ενζύμου -η αύξηση του ενεργοποιητή πλασμινογόνου ουροκινάσης και η ταυτόχρονη μείωση του ενεργοποιητή πλασμινογόνου ιστού μπορεί να συμβάλλουν στο κυτταροτοξικό οίδημα και στη νέκρωση των ιστών ανοσολογικοί μηχανισμοί

Σημαντική η ΔΔ μετακτινικής νέκρωσης και άλλων μετακτινικών αλλοιώσεων από υποτροπή όγκου. Παρόμοια απεικονιστικά και κλινικά χαρακτηριστικά. Gold standard: χειρουργική εξαίρεση παθολογοανατομική εκτίμηση

Η συμβατική MRI είναι ανεπαρκής στη ΔΔ υποτροπής και φυσιολογικών μετακτινικών αλλοιώσεων. Στο 1/3 των περιπτώσεων μπορεί να παρατηρηθεί εστιακή ακτινονέκρωση ή παρεγχυματική ατροφία-λευκοεγκεφαλοπάθεια. Νεκρωτική λευκοεγκεφαλοπάθεια, συνήθως σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Η ακτινονέκρωση εικονίζεται με προοδευτική αύξηση της βλάβης και χωροκατακτητικά σημεία, εύρημα που εγείρει υπόνοιες υποτροπής. T2, FLAIR WI: υψηλό σήμα, οίδημα Κεντρική θολερότητα σε Τ1 Gd αρχίζει να γίνεται ορατή 5-18 μήνες μετά από την έναρξη ακτινοθεραπείας και μετά από 2-3 μήνες σε κακοήθεις όγκους Μοτίβα ενίσχυσης Gd: Soap bubble, Swiss cheese (ποικίλο σε μέγεθος), wavefront Swiss cheese μπορεί να παρατηρηθεί σε διάχυτη νέκρωση της λευκής ουσίας στα όρια με το φλοιό. FLAIR T1Gd

Imaging findings 18 μήνες μετά χειρουργική εξαίρεση και ακτινοβολία γλοιώματος T1wi T1 Gd T2 wi Swiss cheese-like

Τ1/Τ2 matching Η αναλογία της βλάβης που είναι ορατή σε Τ2 wi (μέγιστη επιφάνεια εγκάρσιας διατομής) προς τη συνολική ενισχυόμενη περιοχή σε Τ1wi έχει υψηλή προγνωστική αξία, ευαισθησία και ειδικότητα στην αναγνώριση ακτινονέκρωσης. Σε μια αναδρομική μελέτη των Kano et al, ανεδείχθη ότι αλλοίωση με σαφή όρια σε Τ2 wi και αντίστοιχη σκιαγραφική ενίσχυση σε Τ1Gd wi (Τ1/Τ2 match) υποδηλώνει κυρίως πρόοδο νόσου παρά μετακτινικές αλλοιώσεις. Όταν τα όρια της βλάβης σε Τ2 wi δεν ταυτίζονται με αυτά της Τ1 Gd (T1/T2 mismatch), η παθολογία πιθανότατα αφορά νέκρωση. Kano H et al. T1/T2 matching to differentiate tumor growth from radiation effects after stereotactic radiosurgery. Neurosurgery. 2010;66(3):486 491.

Πρόοδος νόσου

Μετακτινική Νέκρωση

Perfusion MRI: η πιο ευαίσθητη τεχνική με ευαισθησία 80-95% στη ΔΔ ακτινονέκρωσης και όγκου. Το Perfusion στον ακτινοβοληθέντα όγκο σχετίζεται με αγγειογένεση και μικροαγγειακό πολλαπλασιασμό. Η ακτινοθεραπεία μειώνει τον όγκο επηρεάζοντας την μικροαγγειακή πυκνότητα και την τριχοειδική αιμάτωση, επομένως τιμές rcbv με ουδό 1.3 φαίνονται σαν ένας δείκτης αιμάτωσης στην ΔΔ όγκων. Περιοχές ενίσχυσης σε Τ1 Gd και υψηλού σήματος σε Τ2 / FLAIR δεν εμφανίζουν αυξημένο rcbv σε περιπτώσεις νέκρωσης ή ψευδοπροόδου, στοιχείο χρήσιμο στη ΔΔ από υποτροπή ή υπολειμματικό ιστό. Ευαισθησία Arterial Spin Labelling (ASL) 94%.

Οι Essig et al σε μελέτη τους ανέδειξαν 90% ευαισθησία της MR Perfusion στη διαφοροδιάγνωση υποτροπών- μετακτινικών αλλοιώσεων όταν η εξέταση πραγματοποιηθεί 6 εβδομάδες μετά την ακτινοβολία. Η καθυστερημένη Τ1 post contrast imaging (non-dynamic) ανέδειξε ευαισθησία 64%. Με βελτιωμένες τεχνικές απεικόνισης και υψηλότερα μαγνητικά πεδία βελτιώνεται η διαγνωστική αξία της MR Perfusion στην απεικόνιση των μετακτινικών αλλοιώσεων. Essig M et al. Assessment of brain metastases with dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced MR imaging: initial results. Radiology. 2003;228(1):193 199. Gasparetto EL et al. Posttreatment recurrence of malignant brain neoplasm: accuracy of relative cerebral blood volume fraction in discriminating low from high malignant histologic volume fraction. Radiology. 2009;250(3):887 896.

Grade 2 αστροκύτωμα, 3 χρόνια μετά χειρουργική επέμβαση και ακτινοθεραπεία παρουσίασε πολυεστιακές βλάβες Ακτινονέκρωση (hypoperfused) Πρόοδος νόσου (hypeperfused)

Υποτροπή νόσου ή ακτινονέκρωση? Τ2 wi Μετακτινική νέκρωση T1 Gd ADC Perfusion maps CBV

47 ετών ασθενής με ιστορικό IV γλοιώματος και ακτινοβολία εμφάνισε νέα βλάβη Υποτροπή νόσου (hyperperfusion) Gd T1 PET: υπερμεταβολισμός ASL DSCE-CBV

Βιβλιογραφικές μελέτες συνεχώς αποδεικνύουν ότι το DWI μπορεί να ΔΔ την υποτροπή ενός όγκου από τις μετακτινικές αλλοιώσεις. Αυξημένη κυτταροβρίθεια η οποία μπορεί να αναστείλει την αποτελεσματική κίνηση των μορίων ύδατος προκαλεί περιορισμό της διάχυσης. DWI MRI: Οι τιμές ADC είναι ελαττωμένες σε υποτροπιάζοντα όγκο Οι τιμές ADC είναι πολύ χαμηλές επί παρουσίας όγκου και υψηλότερες σε μετακτινική νέκρωση Hein et al. AJNR Am J Neuroradiology 2004;25(2)201-9.

Ο Hein και οι συνεργάτες του χρησιμοποιώντας συνδυασμό DWI και MRI Gd σε 18 ασθενείς με high grade γλοίωμα που υπεβλήθησαν σε ακτινοβολία, ανέδειξαν ότι η μέση τιμή ADC της ομάδας ασθενών με όγκους που υποτροπίασαν ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε σύγκριση με την ομάδα των όγκων που δεν υποτροπίασαν. Πιο πρόσφατα, ο Cha και οι συνεργάτες του διερεύνησαν τον συσχετισμό ADC και rcbv στη ΔΔ μετακτινικών αλλοιώσεων από υποτροπή όγκου σε ασθενείς με περιοχές αυξημένης ενίσχυσης μετά από ακτινοχειρουργική θεραπεία. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο δείκτης rcbv > από 2.6 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να διαφοροποιήσει νέκρωση από υποτροπή όγκου με ευαισθησία 100%, αλλά με ειδικότητα μόνο 56%. Εάν οι αλλοιώσεις με μετρίως αυξημένη rcbv (02.06-04.01) αποκλείονταν από την εξέλιξη του όγκου, η ευαισθησία και η ειδικότητα θα άγγιζε το100%. Hein PA et al. Diffusion-weighted imaging in the follow-up of treated high-grade gliomas: tumor recurrence versus radiation injury. Am J Neuroradiol. 2004;25(2):201 209. Cha J et al. Analysis of the layering pattern of the apparent diffusion coefficient (ADC) for differentiation of radiation necrosis from tumour progression. Eur Radiol. 2013;23(3):879 886.

High grade ολιγοαστροκύτωμα με νέκρωση T2wi DWI T1wi Gd

Βοηθητικός ο ρόλος του MRS στη ΔΔ υποτροπής από νέκρωση. Οι μετρήσεις κάθε μεταβολίτη έχουν μελετηθεί για την ανταπόκρισης ενός όγκου έναντι της προόδου της νόσου. Συγκεκριμένα: Μείωση της ΝΑΑ μετά την ακτινοβολία είναι σημείο νέκρωσης ακόμη και πριν ανιχνευθούν μορφολογικές αλλαγές σε συμβατικές εικόνες MRI. Αύξηση στην συγκέντρωση της χολίνης έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με δείκτες πολλαπλασιασμού των κυττάρων (προόδου) και μειωμένα επίπεδα της χολίνης μπορεί να παρουσιαστούν μετά ακτινοχειρουργική.

Ένας άλλος τρόπος προσέγγισης των μεταβολιτών ενός ιστού είναι η ανάλυση των δεδομένων ως αναλογίες. Αυξημένος δείκτης Choline/Creatine συναντάται σε κακοήθειες. Ο δείκτης Choline/Creatine <2 δεν είναι διαγνωστικός για υποτροπή και συνηγορεί πιθανά υπέρ ακτινονέκρωσης. Οι Weybright et al. ανέδειξαν ότι σε όγκους συγκριτικά με μετακτινική νέκρωση οι δείκτες Cho / ΝΑΑ και Cho / Cr ήταν σημαντικά υψηλότεροι σε αντίθεση με τον δείκτη ΝΑΑ / Cr, ο οποίος ήταν σημαντικά χαμηλότερος. Οι Elias et al. απέδειξαν την υψηλότερη διακριτική ικανότητα χρησιμοποιώντας αναλογίες Cho / ΝΑΑ και ΝΑΑ / Cr με ευαισθησία και ειδικότητα 86% / 90% και 93% / 70%, αντίστοιχα. Weybright P et al. Differentiation between brain tumour recurrence and radiation injury using MR spectroscopy. Am J Roentgenol.2005: 18(6):1471-1476 Elias AE et al. MR spectroscopy using normalized and non-normalized metabolite ratios for differentiating recurrent brain tumor from radiation injury. Acad Radiol. 2011;18(9):1101 1108.

Αυξημένη Choline, Choline/creatine ratio, μείωση NAA Όγκος

12 μήνες μετά χειρουργική εκτομή και ακτινοθεραπεία γλοιώματος Εμφάνιση νέας βλάβης, ύποπτη για υποτροπή όγκου T1 Gd 2D CSI MR spectroscopy MRS Υποτροπή όγκου

Το PET έχει καθοριστικό ρόλο παρέχοντας προγνωστικές πληροφορίες. Είναι δυνατόν να ΔΔ υποτροπή όγκου από μετακτινική νέκρωση. Σημαντικό να συνεκτιμώνται οι πληροφορίες από την MRI ενώ διενεργείται το PET. Clinical Applications of PET in Brain Tumors. Wei ChenJ Nucl Med 2007; 48:1468 1481. Wong TZ et al. PET and brain tumor image fusion. Cancer J. 2004;10:234 242.

45 ετών με μετακτινική νέκρωση, 4 μήνες μετά στερεοτακτική ακτινοχειρουργική γλοιώματος Image coregistration of 18F-FDG PET and MRI

54 ετών με υποτροπή γλοιοβλαστώματος Image coregistration of 18F-FDG PET and MRI

45 ετών με υποτροπή γλοιοβλαστώματος 90 min 473 min Καθυστερημένες 18F- FDG PET αυξάνουν τη διαγνωστική ακρίβεια Spence AM et al. 18F-FDG PET of gliomas at delayed intervals: improved distinction between tumor and normal gray matter. J Nucl Med. 2004;45:1653 1659.

Λίγο μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας, οι ασθενείς με όγκους εγκεφάλου μπορεί να παρουσιάσουν μια αύξηση του μεγέθους του ενισχυόμενου τμήματος που ακολουθείται από βελτίωση ή σταθεροποίηση χωρίς οποιαδήποτε περαιτέρω θεραπεία. Ο όρος χρησιμοποιείται ευρέως κυρίως σε high grade γλοιώματα και παρατηρείται μετά συνδυασμένη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία σε περίπου 30% των ασθενών. Σχεδόν το 60% των περιπτώσεων ψευδοπροόδου παρατηρούνται εντός των 3 πρώτων μηνών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, αλλά μπορεί να εμφανισθεί και από τις πρώτες εβδομάδες έως και 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Η ακτινοθεραπεία ως μόνη θεραπεία είναι λιγότερο πιθανό να οδηγήσει σε ψευδοπρόοδο, περίπου στο 15% των ασθενών. Μελέτες δείχνουν πως η παρουσία ψευδοπροόδου σχετίζεται με αυξημένη επιβίωση. Ίσως η ψευδοπρόοδος αντιπροσωπεύει ενεργό φλεγμονώδη απάντηση στον όγκο. Ασθενείς με μεθυλιωμένο το μεθυλτρανσφεράση μεθυλογουανινο-dna γονιδίου (MGMT) εμφανίζουν πιο συχνά ψευδοπρόοδο, ιδιαίτερα εάν έλαβαν θεραπεία με Temozolomide.

Το κύριο στοιχείο της ψευδοπροόδου είναι η αύξηση του μεγέθους του ενισχυόμενου τμήματος πλειόμορφου γλοιοβλαστώματος. Σε αυτό βασίζονται κυρίως τα κριτήρια Macdonald και Rano.

Ασθενής 59 ετών με GBM μετά ακτινο και χημειοθεραπεία

PERFUSION MRI: μειωμένος εγκεφαλικός όγκος αίματος (βιώσιμος όγκος συνήθως έχει αυξημένο rcbv MRS - χαμηλή Cho - δείκτης Cho / ΝΑΑ 1.4 8 - αυξημένο γαλακτικό οξύ και λιπίδια το ίχνος μπορεί επίσης να είναι γενικά επίπεδο (υπομεταβολικό) DWI MRI - Όγκοι που ανταποκρίνονται στη θεραπεία και οδηγούν σε ψευδοπρόοδο θα έχουν αυξημένες τιμές ADC που οφείλονται σε κυτταρικό θάνατο - ADC mean values 1300 x 10-6 mm 2 /s

Ασθενής 25 ετών με low-grade glioma

προεγχειρητική 1 ημέρα μετεγχειρητικά 4 μήνες μετά MR Perfusion CBV MRS

1 χρόνος μετά 3,5 χρόνια μετά 5χρόνια μετά

Τα κριτήρια Macdonald, δημοσιεύθηκαν το 1990 και χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία πρώτης γραμμής του γλοιοβλαστώματος, αλλά έχουν σε μεγάλο βαθμό αντικατασταθεί από τα κριτήρια Rano. Τα κριτήρια Macdonald, διαχωρίζονται σε 4 τύπους ανταπόκρισης βάσει των MRI ευρημάτων και των κλινικών χαρακτηριστικών: - πλήρης ανταπόκριση - μερική ανταπόκριση - σταθερή νόσος - πρόοδος Βασίζονται σε 2D μετρήσεις στην MRI, στην κλινική εκτίμηση και στη λήψη κορτικοστεροειδών. Σύμφωνα με τα κριτήρια, πρόοδος νόσου θεωρείται μια αύξηση του >25% του μεγέθους της σκιαγραφικής ενίσχυσης. Η σκιαγραφική ενίσχυση δεν είναι ειδική. Η ψευδοπρόοδος ( αύξηση της σκιαγραφικής ενίσχυσης εκτός της περιοχής του όγκου) και ψευδοανταπόκριση (μείωση της σκιαγραφικής ενίσχυσης) δείχνουν ότι η αυξημένη αγγείωση δεν είναι δείκτης της δραστηριότητας ενός όγκου αλλά περισσότερο αντανακλά διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Τα κριτήρια του Macdonald παρουσιάζουν αδυναμίες κάποιες εκ των οποίων διευθετήθηκαν με τα κριτήρια του (RANO) το 2010. Μειονεκτήματα διαφορές απεικονιστών Μη ενισχυόμενος όγκος που δεν αξιολογήθηκε Χαμηλότερου grade στοιχείο σε δευτεροπαθές γλοιοβλάστωμα που δεν αξιολογήθηκε Μη ενισχυόμενο αστροκύτωμα Δυσκολίες μέτρησης Ανωμάλου σχήματος όγκοι Πολυεστιακοί όγκοι Ενισχυόμενες βλάβες σε χειρουργική κοιλότητα ή σε κυστικό όγκο Υποτροπή νόσου μετά από πλήρη χειρουργική εκτομή ενισχυόμενου στοιχείου Αποτέλεσμα θεραπείας Μετεγχειρητική ισχαιμία Ψευδοανταπόκριση σε ακτινοθεραπεία

Τα κριτήρια δημιουργήθηκαν για να αντιμετωπίσουν προβλήματα που προέκυψαν από τα κριτήρια του Macdonald και τα οποία έχουν ευρέως αντικαταστήσει, κυρίως σε βλάβες με κεντρική νέκρωση. Τα κριτήρια υποστηρίζουν ότι πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην αξιολόγηση προόδου ή ανταπόκρισης στη θεραπεία και το μη ενισχυόμενο τμήμα του όγκου. Χρησιμοποιούνται για να προσδιορίσουν την ανταπόκριση στην θεραπεία γλοιοβλαστώματος και σε low grade αστροκύτωμα. Τα κριτήρια ταξινομούνται σε 4 τύπους ανταπόκρισης σύμφωνα με τα απεικονιστικά ευρήματα της MRI και τα κλινικά χαρακτηριστικά. Πλήρης απάντηση (CR) Μερική απάντηση (PR) Σταθερή νόσος (SD) Πρόοδος νόσου (PD)

Μετρήσιμες αλλοιώσεις Υπολογίζεται η παθολογική ενίσχυση σε CT ή σε MRI και τα σαφή όρια τουλάχιστον σε δύο ή περισσότερες εγκάρσιες τομές, κατά προτίμηση <5 mm πάχους με 0mm skip Υπολογίζεται η μέγιστη διάμετρος και μια δεύτερη κάθετη Η κυστική κοιλότητα δεν προσμετράται Μη Μετρήσιμες αλλοιώσεις Είναι αυτές που δεν πληρούν τα ανωτέρω κριτήρια Επιπρόσθετα, υπάρχει κυστικός / νεκρωτικός όγκος ή βλάβη σε χειρουργική κοιλότητα. Σε αυτές τις περιπτώσεις μόνο το συμπαγές οζιδιακό τμήμα πρέπει να υπολογίζεται με την εφαρμογή των κριτηρίων «υπολογισμού». Είναι σημαντικό να υπάρχει το αρχικό scan και οι αρχικές μετρήσεις. Οι μετρήσεις γίνονται σε axial post contrast T1 wi. Υπολογίζεται η μέγιστη διάμετρος και μια δεύτερη σε ορθή γωνία με την πρώτη. Το αποτέλεσμα των μετρήσεων χρησιμοποιείται για σύγκριση.

Κρίσιμη η απεικόνιση στον σχεδιασμό του κατάλληλου θεραπευτικού πλάνου. ΔΔ μετακτινικών αλλοιώσεων- υποτροπής-ψευδοπρόοδου Ανεπαρκής η συμβατική MRI Σημαντικός ο ρόλος του Diffusion, Perfusion, MRS, PET