Γιώργος Τσινόπουλος Επιμελητής Β - Καρδιολόγος Γενικό Νοσοκομείο Σερρών

Γιώργος Τσινόπουλος Επιμελητής Β - Καρδιολόγος Γενικό Νοσοκομείο Σερρών Ελληνική Καρδιολογική Εταιρεία Πανελλήνια Σεμινάρια Ομάδων Εργασίας Ιωάννινα 11 Φεβρουαρίου 2016

Καμία οικονομική σχέση με εταιρίες. No disclosures.

Παθογενεση αρτηριακής υπέρτασης Δομή συμπαθητικού συστήματος Αλληλεπίδραση ΑΥ ΣΝΣ Δευτεροπαθείς μορφές ΑΥ με συμμετοχή του συμπαθητικού Περιοχές προς διερεύνηση

Perceptions of hypertension have changed over time High BP Is Good! Arterial pressure is elevated to overcome mechanical resistance against blood flow in renal disease. 1 ( Traube) (Theory generalized to include hypertension due to various etiologies). 1 High BP Is Bad! Landmark study demonstrated a 96% reduction in CV events over 18 months with the use of a triple antihypertensive regimen compared with placebo in patients with severe hypertension (P<0.001). 3,4 Efficiency of the kidney is not altered by marked fall in BP, occurring spontaneously or induced. 1 (Page) In patients with chronic kidney disease, a fall in BP occurring spontaneously or as a result of surgical renal denervation caused no change in renal efficiency. 1 Is High BP Good? The widespread opinion in the 1950s was that lowering BP could be harmful. 2 Lowering BP would impair perfusion of vital organs, increasing CV risk and renal disease. 2 Low BP Is Bad! BP = blood pressure; CV = cardiovascular. 1. Page IH. J Clin Invest. 1934;13:909-915. 2. Chobanian AV. N Engl J Med. 2009;361:878-887. 3. Veterans Administration Cooperative Study Group. JAMA. 1967;202:1028-1034. 4. Calhoun DA, et al. Circulation. 2008;117(25):e510-e526. Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

Μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας: 30.9% των ενηλίκων στις ΗΠΑ πάσχουν απο ΑΥ (1 στους 3 ενήλικες) (NHANES 2005-2008) Αναμένεται επίταση του προβλήματος λόγω της παχυσαρκίας και της γήρανσης του πληθυσμού. Hypertension. Companion to Braunwald s Heart disease. 2013.

Year Hypertension: uncontrolled and conquering the world Volume 370, Issue 9587, August 18, 2007, Page 539 Hypertension: a substantial and growing problem 1 Lack of BP control is widespread, despite treatment 2 2000 2025* 972 million (26%) 1.56 billion (29%) 0 500 1000 1500 Number of People With Hypertension (millions) US 47% Canada 59% England Germany 71% 66% Greece 50% Spain 84% Japan 39% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Lack of BP Control in Treated Hypertensive Patients (%) *Projected. Most of the expected increase will be in economically developing regions. Based on a literature search of the MEDLINE database of studies from January 1980 through July 2003. 1. Kearney PM, et al. Lancet. 2005;365:217-223. 2. Kearney PM, et al. J Hypertens. 2004; 22:11-19. Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

Η κατάσταση εμμένουσας, μη φυσιολογικής αυξημένης αρτηριακής πίεσης του αίματος. Ορισμός: ΣΑΠ 140 mmhg ή ΔΑΠ 90 mmhg, ή η λήψη φαρμακευτικής αγωγής με την ένδειξη ελάττωσης της ΑΠ. Πολλαπλοί παράγοντες την προκαλούν: γενετικοί, περιβαλλοντικοί, τρόπος ζωής. Η ίδια αποτελεί κύρια αιτία καρδιαγγειακής νοσηρότητας. Έχει αποτυπωθεί η ισχυρή συσχέτιση ΑΠ και επίπτωσης ΑΕΕ.

Παθογένεση αρτηριακής υπέρτασης Ιδιοπαθής υπέρταση >90% Δευτεροπαθείς αιτίες: <10% (πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός, νεφραγγειακή υπέρταση, σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας) Η ιδιοπαθής υπέρταση (essential hypertension) οφείλεται σε σύνθετη αλληλεπίδραση παραγόντων. Hypertension. Companion to Braunwald s Heart disease. 2013.

Ηλικία (η έννοια του lifetime risk) Αυξημένο σωματικό βάρος Φύλο, Φυλή Επίπεδο εκπαίδευσης Διαιτητικές συνήθειες (πρόσληψη άλατος) Κατανάλωση αλκοόλ άνω του μετρίου. Γενετικοί παράγοντες: όχι μεμονωμένα γονίδια Hypertension. Companion to Braunwald s Heart disease. 2013.

ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΚΑΙ ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ SOMATIC Afferent neuron terminate in dorsal horn. Interneuron terminates in ventral horn. Efferent neuron cell body in ventral horn. Single efferent neuron Innervates skeletal muscles. Neurotransmitter Ach Activity excitation. Always voluntary. ANS Afferent neuron terminate in intermediolateral horn. Interneuron terminates in autonomic ganglia. Efferent neuron cell body in autonomic ganglia. 2 efferent neurons. Innervates smooth muscle, cardiac muscle, secretory glands. Neurotransmitter Ach & NE. Activity Excitation & inhibition. Usually Involuntary.

ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Ρυθμίζει την καρδιαγγειακή λειτουργία και την ΑΠ τόσο σε ηρεμία όσο και σε απάντηση περιβαλλοντικών ερεθισμάτων Έχει καταδειχθεί ότι η διαταραχή αυτής της ισορροπίας παίζει ρόλο στη δημιουργία της ΑΥ.

ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Δύο τμήματα: Συμπαθητικό : (fight or flight): αύξηση ΑΠ, καρδιακής παροχής, γλυκόζης αίματος, μεταβολικού ρυθμού και πνευματικών λειτουργιών μετά από στρεσογόνο ερέθισμα Παρασυμπαθητικό : Καθημερινές λειτουργίες Και τα δυο μέρη αλληλεπιδρούν συνεχώς καθορίζοντας τον τόνο του αυτόνομου ΝΣ

ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Περιοχές στα ημισφαίρια Περιοχές στο στέλεχος Κέντρα στο νωτιαίο μυελό γάγγλια αυτονόμου Περιφερικό τμήμα ΑΝΣ

ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Fight or flight response.

Έκκριση μεγάλων ποσοτήτων επινεφρίνης (λιγότερο ΝΕ) σε απάντηση ερεθισμάτων προγαγγλιακών ινών. Συνεισφορά στην εντονότερη συμπαθητική ενεργοποίηση.

Lumbar Thoracic Cervical Primary electrical component of BP control is the sympathetic nervous system (SNS) The SNS is part of the body s autonomic nervous system Operates without conscious control The SNS connects the brain, heart, blood vessels, and kidneys, each of which plays an important role in the regulation of BP Dilates pupils Inhibits salivation Relaxes bronchi Accelerates heart Inhibits digestive activity Stimulates glucose release by liver Epinephrine adrenal glands Norepinephrine kidney Relaxes bladder Contracts rectum Campbell W. The Autonomic and Peripheral Nervous Systems. In: Campbell, WW, editor. DeJong's The Neurologic Examination. 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2005 p. 535-547. Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

Αδρενεργικοί α - υποδοχείς α - 1 Vascular smooth muscles of skin & splanchnic region GIT & bladder sphincters Radial muscles of Iris. α -- 2 Presynaptic nerve terminal Platelets Fat cells Walls of GIT.

Αδρενεργικοί β - υποδοχείς β -- 1 SA node AV node Ventricular muscles of heart. β 2 Vascular smooth muscles of skeletal muscles Bronchial smooth muscle Walls of GIT Bladder.

ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Sympathetic nervous system increases cardiac output increases blood pressure dilates bronchioles increases ventilation rate dilates pupils Parasympathetic nervous system decreases cardiac output decreases blood pressure constrict bronchioles decreases ventilation rate constrict pupil

ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ Ελαττώνουν την καρδιακή συχνότητα, τις μυοκαρδιακές ανάγκες σε οξυγόνο. Ελαττώνουν στεφανιαίες αγγειακές αντιστάσεις Ελαττώνουν την μεταβλητότητα της ΑΠ Ελαττώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη Ελαττώνουν την υπερτροφια αρ κοιλίας και το αγγειακό remodelling

Δράσεις ελάττωσης της συμπαθητικής δραστηριότητας παρουσιάζουν επίσης οι αναστολείς ΜΕΑ, οι ΑΤ ΙΙ αποκλειστές. Άλλα αντιυπερτασικά (ανταγωνιστές ασβεστίου) έχουν ουδέτερη δράση. Και άλλα φάρμακα (διουρητικά, ανταγωνιστες ασβεστίου βραχείας δράσης) επιδεινώνουν την δραστηριότητα του συμπαθητικού.

Παθογένεση υπέρτασης Αυξημένη δραστηριότητα συμπαθητικού ΝΣ Αυξημένη έκθεση/απάντηση σε ψυχοκοινωνικό stress Υπερέκκριση ορμονών που κατακρατούν Na Υπερέκκριση αγγειοσυσπαστικών ουσιών Παρατεταμένη υψηλή πρόσληψη άλατος Ανεπαρκής πρόσληψη καλίου και ασβεστίου Αυξημένη/απρόσφορη έκκριση ρενίνης (που οδηγεί σε αύξηση αγγειοτενσίνης ΙΙ και αλδοστερόνης. Ανεπάρκεια αγγειοδιασταλτών (ΝΟ) Ανωμαλίες στο αγγειακό δίκτυο (κυρίως αγγεία αντιστάσεων) Σακχαρώδης διαβήτης / αντίσταση στην ινσουλίνη Μεταβολές σε αδρενεργικούς υποδοχείς καρδιακή λειτουργία Παχυσαρκία Hypertension. Companion to Braunwald s Heart disease. 2013.

Γενετικοί παράγοντες: αλληλεπιδρούν με τους παραπάνω περιβαλλοντικούς και παθοφυσιολογικούς παράγοντες και οδηγούν στην εμφάνιση ΑΥ. Οι μεμονωμένες μεταλλάξεις έχουν μικρή σημασία. Η παρουσία πολλαπλών μεταλλάξεων έχει μεγαλύτερο ρόλο.

Παθογένεση υπέρτασης Οι προηγούμενοι παράγοντες αλληλεπιδρουν με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες Ετσι προκύπτει ένας ετερογενής πληθυσμός ατόμων που είναι υπερτασικοί. Στοιχεία όπως η αυξημένη αγγειακή ακαμψία (stiffness), η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η φλεγμονή και το αυξημένο οξειδωτικό stress οδηγούν σε αύξηση της ΑΠ και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι θεραπευτικοί στόχοι συνεπώς μπορεί να εκτείνονται και εκτός της ελάττωσης της ΑΠ...

Αυξημένη δραστηριότητα ΣΝΣ: μείζων παράγοντας απορύθμισης ΑΠ (εμφάνιση και διατήρηση ΑΥ) Διέγερση καρδιάς, περιφερικών αγγείων, νεφρών Αυξημένη καρδιακή παροχή Αυξημένες αγγειακές αντιστάσεις Κατακράτηση υγρών

Hypertension. Companion to Braunwald s Heart disease. 2013.

Υπερδραστηριότητα ΣΝΣ στην υπέρταση Μεταβολές σε αντανακλαστικά τασεοϋποδοχέων και χημειουποδοχέων σε κεντρικό και περιφερικό επίπεδο. Μηχανοϋποδοχείς: καρωτίδες και αορτικό τόξο (aortocarotid baroreflexes) και κόλποι και κοιλίες (cardiopulmonary baroreflexes) Με τα παραπάνω επιτυγχάνονται ταχείες ρυθμίσεις/διορθώσεις της ΑΠ.

Μέχρι πρόσφατα, περιορισμένο ενδιαφέρον για τους νευρογενείς μηχανισμούς που συμμετέχουν στην ΑΥ. Η δραστηριότητα του ΣΝΣ ήταν δύσκολο να μετρηθεί. Τα τελευταία χρονια ενδιαφέρον για Ιδιοπαθή υπέρταση Νεφρική παρεγχυματική υπέρταση Υπέρταση σχετιζόμενη με παχυσαρκία

Sympathetic Activity per Minute Sympathetic drive is elevated in multiple types of hypertension 80 60 40 20 Single-unit efferent sympathetic nerve activity (s-msna) * * * * # Baseline activity (normotensives) 0 LVH=left ventricular hypertrophy. *P<0.05 Compared with borderline hypertension. / P<0.05 Compared with white-coat hypertension. / P<0.05 Compared with normal pressure. P<0.05 Compared with high-normal pressure. / P<0.05 Compared with essential hypertension stage 1. / # P<0.05 Compared with essential hypertension stages 2 and 3. Adapted from Smith P, et al. Am J Hypertens. 2004; 217-222. Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

Σε κεντρικό επίπεδο (υποθάλαμος) επηρεάζεται η δραστηριότητα του ΣΝΣ μετά απο περιβαλλοντικά στρεσογόνα ερεθίσματα που προκαλούν καρδιαγγειακές αντιδράσεις και μεταβολές της συμπεριφοράς. Οπισθιοπλάγιος υποθάλαμος: αμυντικές αντιδράσεις «fight or flight. Οι καρδιαγγειακές αντιδράσεις του κάθε ατόμου σε εξωτερικά ερεθίσματα ποικίλλουν ανάλογα με τη γνωστική αντίληψη του ερεθίσματος. Σε υπερτασικούς ασθενείς, χημειοαντανακλαστικά παρουσιάζονται πολύ αυξημένα, με υπέρμετρη διέγερση του συμπαθητικού σε ερεθίσματα όπως άπνοια και υποξία (obstructive sleep apnea).

Χρόνια υπερδραστηριότητα ΣΝΣ Αγγειακό remodeling Υπερτροφία ΑΡ κοιλίας...με απευθείας δράσεις νορεπινεφρίνης σε υποδοχείς και απελευθέρωση τροφικών παραγόντων

Η διέγερση των νεφρικών συμπαθητικών νεύρων αυξάνεται σε υπερτασικά άτομα. Δεδομένα υπέρ ρόλου του ενεργοποιημένου ΣΝΣ στους νεφρούς σττην παθογένεση της ΑΥ. Η περιφερική ενεργοποίηση του ΣΝΣ με τη σειρά της είναι πολυ αυξημένη σε νεφρική ανεπάρκεια Ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει αποσαφηνιστεί.

The kidney is a central regulator of the electrical, chemical, and mechanical, forces that control BP Electrical SNS Brain Kidney: BP Regulation Chemical RAAS Cytokines Neurohormones Mechanical Heart rate Vasodilation/ Vasoconstriction Volume control SNS = sympathetic nervous system. RAAS = renin-angiotensin-aldosterone/system. Campbell W. The Autonomic and Peripheral Nervous Systems. In: Campbell, WW, editor. DeJong's The Neurologic Examination. 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2005 p. 535-547. Cowley A. Nat Rev Genetics. 2006;7:829-840. Kaplan NM, Victor R. Kaplan's Clinical Hypertension. 10th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010. Schlaich M, et al. Hypertension. 2009;54:1195-1201. Guyton AC. Science. 1991;252:1813-1816. Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

Εμμεσα στοιχεία: η αποτελεσματικότητα κεντρικώς δρώντων συμπαθολυτικών και περιφερικών συμπαθητικών αποκλειστών στον έλεγχο της ΑΠ σε υπερτασικά άτομα. Η υποχώρηση στη χρήση των παραπάνω φαρμάκων οφείλεται σε ύπαρξη ανεπιθύμητων ενεργειών και στα αποτελέσματα μελετών καρδιαγγειακών συμβαμάτων, και όχι στην έλλειψη αποτελεσματικότητας. Η επανειλημμένη έκθεση σε στρες (ψυχοκοινωνικό) με αποτέλεσμα τη διαρκή ενεργοποίηση του ΣΝΣ (αγγειοσύσπαση, αγγειακή υπερτροφία, αύξηση περιφερικών αντιστάσεων και ΑΥ) ενδεχομένως εξηγεί την αυξημένη επίπτωση της ΑΥ σε χαμηλότερα κοινωνικοοικονομικά στρώματα.

Το σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης (ΡΑΣ, RAAS) το καλύτερα μελετημένο σύστημα ρύθμισης ΑΠ και ρύθμισης όγκου Η ενεργοποίηση του ΣΝΣ (συμπαθητικά νεφρικά νεύρα) έχει ρόλο στην ενεργοποίηση του ΡΑΣ.

Oparil S et al. Ann Intern Med. 2003;139:761-776.

Παχυσαρκία: η ενεργοποίηση του ΣΝΣ ευθύνεται εν μέρει για την εμφάνιση ΑΥ. Αποφρακτική άπνοια: τα επανειλημμένα επεισόδια υποξίας και υπερκαπνίας οδηγούν σε ενεργοποίηση του ΣΝΣ. Συχνά καταλήγουν σε ανθεκτική υπέρταση. Ο λιπώδης ιστός εκκρίνει αριθμό μεσολαβητών (adipocytokines), ενδοθηλίνη, λεπτίνη κ.α. Λεπτίνη: ρύθμιση δαπάνης ενέργειας, όρεξης, αλλά και αύξηση ΑΠ, ενώ ενεργοποιεί το ΣΝΣ.

Αδιπονεκτίνη: καρδιοπροστατευτική ελαττώνεται σε παχύσαρκα άτομα, όπως και σε υπερτασικά και σε ενεργοποίηση ΣΝΣ. Οι αμεα αναστρέφουν την ελάττωση των επιπέδων της που προκαλείται από το αγγειοτενσινογόνο ΙΙ. Η ενεργοποίηση του Συστήματος Ρενίνης Αγγειοτενσίνης (ΣΡΑ) (RAAS) παίζει ρόλο στην αύξηση της ΑΠ σε παχύσαρκα άτομα. Hypertension. Companion to Braunwald s Heart disease. 2013.

Figure 1. The sympathetic outflows to the kidneys and skeletal muscle vasculature are activated in obesity-related hypertension, whereas that to the heart is increased only marginally (in contrast to the reduced cardiac sympathetic tone present in normotensive obesity and the marked activation of the cardiac sympathetic outflow commonly present in lean patients with essential hypertension). Murray Esler et al. Hypertension. 2006;48:787-796 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Figure 2. Sympathetic activity at baseline (B) and after a 12-week hypocaloric diet, stratified by insulin resistance (left) and hypertensive status (right). Murray Esler et al. Hypertension. 2006;48:787-796 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Figure 3. Potential pathophysiological mechanisms by which obesity may contribute to hypertension. Murray Esler et al. Hypertension. 2006;48:787-796 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Τα τελευταία χρόνια, περισσότερο ενδιαφέρον για τη σχέση ΑΥ ΣΝΣ Η ανακάλυψη επεμβατικών μεθόδων ελάττωσης της συμπαθητικής δραστηριότητας (ανθεκτική υπέρταση) έδωσε περαιτέρω ώθηση. 2 μέθοδοι: κατάλυση των νεφρικών συμπαθητικών νεύρων και εμφυτεύσιμος βηματοδότης καρωτιδικού βολβού.

Η συμπαθητική νεύρωση των νεφρών εμπλέκεται στην παθογένεση της ΑΥ μέσω υποδοχέων.

Η μέτρηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ: μικρονευρογραφία (msna) Spillover ΝΕ (μετρήσεις με ραδιοϊχνηθέτηση)

Παθολογικές τιμές σε νορμοτασικούς με οικογενειακο ιστορικό ΑΠ. Αυξημένο spillover λόγω αυξημένης έκκρισης ΝΕ απο τα τελικά τμήματα των συμπθητικών νευρώνων. Επίσης αυξημένες τιμές σε υπέρταση άσπρης μπλουζας και σε masked hypertension. Συνεπώς αυξημένη δραστηριότητα ΣΝΣ μετράται σε άτομα με προδιάθεση για ΑΥ (και πριν την εμφάνιση παθολογικων τιμών ΑΠ) Mancia G., Grassi G. Circ Res. 2014;114:1804-1014

Παθολογικές τιμές δραστηριότητας ΣΝΣ και σε ΑΥ εγκατεστημένη Μεγαλύτερη στις γυναίκες. Η ενργοποίηση του ΣΝΣ γενικευμένο φαινόμενο στην ΑΥ. Μεγαλύτερη σε παχύσαρκους (αντίσταση στην ινσουλίνη αύξηση επιπέδων ινσουλίνης, η οποία έχει δράσεις διέγερσης του ΣΝΣ. Mancia G., Grassi G. Circ Res. 2014;114:1804-1014

Figure 1. Schematic drawing of the pathophysiological role of the sympathetic activation in hypertension (HT), 24-hour blood pressure (BP) profile, end-organ damage, and metabolic abnormalities associated with a high blood pressure state. Guido Grassi Hypertension. 2009;54:690-697 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Η αυξημένη συμπαθητική ενεργοποίηση φαίνεται να ακολουθεί την πορεία της ΑΥ. Επιδεινώνεται με την πρόοδο και την εμφάνιση επιπλοκών. Ερώτημα αν αυτή η συσχέτιση έχει και θέση αιτίας αποτελέσματος. Mancia G., Grassi G. Circ Res. 2014;114:1804-1014

Πολύ σημαντικό το ενδεχόμενο η αυξημένη δραστηριότητα των συμπαθητικών νεύρων να αντιστοιχεί σαν προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Μεταβλητότητα ΑΠ. (παράγων κινδύνου). Διέγερση χημειοϋποδοχέων απο υποξία (sleep apnea) Ρόλος ινσουλίνης λεπτίνης. Η υπόθεση ότι η συμπαθητική διέγερση προηγείται ενδεχομένως άλλων μεταβολών πρέπει να αποδειχθεί. Mancia G., Grassi G. Circ Res. 2014;114:1804-1014

Φαρμακολογικές και μη παρεμβάσεις Φάρμακα όπως οι β-αποκλειστές, κεντρικώς δρώντα, αποκλειστές του ΣΡΑ ή ανταγωνιστές αλδοστερόνης ελαττώνουν τη συμπαθητική δραστηριότητα (δεν επανέρχεται στο φυσιολογικό). Αλλαγές στον τρόπο ζωής: φυσική άσκηση, απώλεια βάρους ελαττώνουν τον τονο ΣΝΣ. Όχι το ίδιο σταθερά αποτελέσματα απο τον περιορισμό άλατος. Mancia G., Grassi G. Circ Res. 2014;114:1804-1014

Επεμβατικές μέθοδοι: σε ανθεκτική υπέρταση. Διέγερση συνεχής τασεοϋποδοχέων καρωτίδος. Συμπαθητική απονέυρωση νεφρικής αρτηρίας. Χρειάζονται επιπλέον μελέτες για την εδραίωση του ρόλου της τελευταίας (μετά τα αποτέλέσματα της SYMPLICITY HTN-3).

1934 πρώτη χειρουργική αμφοτερόπλευρη απονεύρωση νεφρών για θεραπεία σοβαρής ιδιοπαθούς υπέρτασης (Page and Heuer). Χωρίς θετικά αποτελέσματα... Ακολούθησε χειρουργική εκτομή σπλαγχνικών νεύρων (splachnicectomy) με θεαματικά αποτελέσματα στην κακοήθη υπέρταση. Ακολούθησαν 2 δεκαετίες εφαρμογής (thoracolumbar splachnicectomy) ώσπου στα μέσα της δεκαετίας του 50...εμφάνιση από του στόματος αντιυπερτασικών φαρμάκων. Vasilios Papademetriou et al. Circulation. 2014;129:1440-1451

Συμπαθητικό ΝΣ : η αυξημένη δραστηριότητα εμπλέκεται σε: Υπέρταση Μεταβολικό σύνδρομο Παχυσαρκία Μυοκαρδιακές μεταβολές ΣΚΑ Χρόνια νεφρική νόσος Πολυκυστικές ωοθήκες Σύνδρομο απνοιών Κίρρωση Vasilios Papademetriou et al. Circulation. 2014;129:1440-1451

Ακολούθησαν προσπάθειες ενδαγγειακής συμπαθητικής απονεύρωσης των νεφρών. Κατάλυση με ραδιοσυχνότητες. Εστίαση στην ανθεκτική υπέρταση: αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα, αντίσταση στη φαρμακευτική αγωγή. Ευκολία προσπέλασης: 2-3 mm απο τον αυλό. Ανθεκτική υπέρταση (resistant hypertension): 12% των υπερτασικών 120 εκατομμύρια παγκοσμίως... Vasilios Papademetriou et al. Circulation. 2014;129:1440-1451

A particularly complex clinical challenge Treatment-resistant hypertension is defined as: 1,2 BP that remains above goal, in spite of BP Goal compliance with maximum doses* of 3 antihypertensive medications from different classes, ideally including a diuretic Reversible causes identified and addressed *All medications should be titrated to the maximum in-label doses or until BP control is achieved, except in cases of intolerance, in which case treatments should be optimized to the maximum tolerated doses Patients who require 4 antihypertensive agents to achieve BP control are also considered treatment resistant, according to some sources. 1 1. Calhoun DA, et al. Circulation. 2008;117:e510-e526. 2. Mancia G, et al. Eur Heart J. 2007;28:1462-1536. Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

Summary: pathophysiology of treatment-resistant hypertension While treatment-resistant hypertension is a well-recognized phenomenon, perceptions of hypertension have changed over time BP is controlled by the complex interaction of several forces Electrical: SNS, brain Hormonal: RAAS, cytokines, neurohormones Mechanical: heart rate, vasodilation/vasoconstriction, volume control The kidneys play a major role in BP control due to their intrinsic SNS connection Salt and water homeostasis along with BP regulation are controlled by RAAS Efferent and afferent signaling between the CNS and kidneys play a critical role in hypertension Elevated SNS activity is found in patients with multiple types hypertension of Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

A common and increasing problem 100 million people worldwide (15% to 20% of uncontrolled hypertension) are estimated to have treatment-resistant hypertension 1,2,3 Despite focused efforts, the percentage of patients resistant to treatment has not fallen with newer medications and strategies; rather it has increased by 62% in the last 20 years* 4,5 *In the time periods 1988-1994 vs 2005-2008, the proportion of treated uncontrolled hypertensive patients reportedly taking 3 BP medications increased from 16% to 28%. 1. Persell, S. Hypertension. 2011;57:1076-1080. 2. Hypertension and cardiovascular disease. World Heart Federation. 2011. http://www.world-heartfederation.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-risk-factors/hypertension/. Accessed March 2, 2012. 3. Lloyd-Jones D, et al. Circulation. 2010;121:e46-e215. 4. Calhoun DA, et al. Circulation. 2008;117:e510-e526. 5. Egan BM, et al. Circulation. 2011;124:1046-1058. Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

Diagram depicting the influence of efferent and afferent sympathetic fibers in modulating sympathetic responses of the kidney, the heart, the vasculature, and other target organs. Vasilios Papademetriou et al. Circulation. 2014;129:1440-1451 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Sympathetic drive plays a critical role in hypertension Efferent Renal Sympathetics Afferent Renal Sympathetics Sympathetic signals from the CNS modulate the physiology of the kidneys The kidney is a source of central sympathetic activity, sending signals to the CNS CNS = central nervous system. Adapted from Schlaich MP, et al. Hypertension. 2009;54:1195-1201. Power Over Pressure www.poweroverpressure.com

Baseline office and 24-hour ambulatory blood pressures and changes after renal denervation in 5 studies that included both office and ambulatory blood pressure measurements (ABPM). Vasilios Papademetriou et al. Circulation. 2014;129:1440-1451 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Τα αρχικά πολύ θετικά αποτελέσματα μετριάστηκαν όταν συνυπολογίστηκαν δεδομένα απο τις 24ωρες καταγραφές (ABPM). Σε σύγκριση με τις μετρήσεις γραφείου. Οι μελέτες έδειξαν ότι στην 24ωρη καταγραφή παρατηρήθηκε πολύ μικρότερο ποσοστό της μείωσης της ΑΠ σε σχέση με αυτό που συνήθως παρατηρείται σε μελέτες που αφορούν αντιυπερτασικά φάρμακα.

Εκτός απο την αναμονή για καθορισμό του οφέλους για την υπέρταση απο την RNA, σημαντική στο μέλλον η ενδεχόμενη ευεργετική δράση της απονεύρωσης σε άλλους τομείς που αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Vasilios Papademetriou et al. Circulation. 2014;129:1440-1451

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα... Επιλογή ασθενών οι οποίοι θα ωφεληθούν: κατά τεκμήριο αυτοί στους οποίους παρατηρείται ιδιαίτερα μεγάλη συμπαθητική δραστηριότητα (σχετιζόμενη με τους νεφρούς) Παρακολούθηση επιπλοκών (στένωση νεφρικής, έκπτωση νεφρικής λειτουργίας).