ΚΑΡΡΑΣ Σ.

Η βιοσύνθεση στο δέρμα παράγει μόνο D3 (χοληκαλσιφερόλη) ΠΑΡΑΓΩΓΗ, ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ, ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ

Holick M F Mayo Clin Proc. 2006;81:353-373

Βιταμίνη D και σακχαρώδης διαβήτης Από δεκαετίες έχει διαπιστωθεί συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της βιταμίνης D και του σακχαρώδη διαβήτη Από τη δεκαετία του 1980 είχε διαπιστωθεί ότι η υποβιταμίνωση D σε ζωικά μοντέλα καταστέλλει την έκκριση ινσουλίνης,αναδεικνύοντας τη βιταμίνη D ως σημαντική παράμετρο για την ενδοκρινική λειτουργία του παγκρέατος Η συσχέτιση αυτή ενδυναμώθηκε από την διαπίστωση ύπαρξης του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) και της δεσμευτικής της πρωτεΐνης (DBP) στα β-κύτταρα Pancreatic secretion in man with subclinical vitamin D deficiency ;Nyomba BL, Auwerx J, Bormans V, Peeters TL, Pelemans W, Reynaert J, Bouillon R, Vantrappen G, De Moor P. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):34-8.

Ύπαρξη υποδοχέα VDR σε όλους τους ιστούς που εμπλέκονται στη νόσο Ενζυμικό σύστημα για την παραγωγή 1,25(ΟΗ)2 στα νησίδια, ανοσοικανά κύτταρα Ρυθμιστικός ρόλος βιταμίνης D στην παθογένεση του ΣΔ τύπου 1 και τύπου 2 Ζωικά μοντέλα (η χορήγηση βιταμίνης D βελτιώνει την ευαισθησία και έκκριση της ινσουλίνης και ανοσοαπάντηση) Επιδημιολογική συσχέτιση και εποχιακή διακύμανση υποβιταμίνωσης με επιπολασμό ΣΔ

8 Συμμετοχή της υποβιταμίνωσης D στην αιτιοπαθογένεια του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης Νησίδια α- cell Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Νησίδια β- cell Α Adapted from DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773 795. Wolters Kluwer Health Μειωμένη δράση ινκρετινών Υπεργλυ- Hyperκαιμία Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Αυξημένη λιπόλυση Γ Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Β

Α)Bιταμίνη D και έκκριση ινσουλίνης από το β-κύτταρο : Πειραματικά μοντέλα Παλαιότερες μελέτες κατέγραψαν διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης μέσω γλυκόζης (GSIS) σε ζώα με ανεπάρκεια βιταμίνης D Η διαταραχή αυτή αποκαταστάθηκε με in vivo ή in vitro υποκατάσταση με 1,25(ΟΗ)₂D Επιπρόσθετα, ενδέχεται σε κάποια ζωικά μοντέλα να συνυπήρχαν χαμηλά επίπεδα ασβεστίου,που επηρεάζουν επίσης την έκκριση ινσουλίνης Πρόσφατα σε καλλιέργειες νησιδίων χοίρου με 1,25(ΟΗ)₂D διαπιστώθηκε βελτίωση της μορφολογίας τους σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (χωρίς προσθήκη 1,25(ΟΗ)₂D) Takiishi T, Gysemans C, Bouillon R, Mathieu C. Vitamin D and diabetes. Rheum Dis Clin N Am 2012;38:179 206. Luca G, Nastruzzi C, Basta G, Brozzetti A, Mughetti D, et al. Effects of anti-oxidizing vitamins on in vitro cultured porcine neonatal pancreatic islet cells. Diabetes Nutr Metab 2000;13:301 7.

Β)Βιταμίνη D και ινσουλινοαντίσταση Εκτός από τα β-κύτταρα, η ύπαρξη του υποδοχέα βιταμίνης D (VDR) έχει υποτεθεί ότι εμπλέκει την έλλειψη 1,25(ΟΗ)₂D₃ στον λιπώδη ιστό, ήπαρ και μύες Επιδημιολογικές μελέτες αναδεικνύουν θετική συσχέτιση με δείκτες ινσουλινοαντίστασης με βάση την ύπαρξη Vitamin D Responsive Elements (VDRE) στον υποκινητή ( promoter) του ανθρώπινου γονιδίου του υποδοχέα της ινσουλίνης (ΙRGE) Σε STZ επίμυες διαπιστώθηκε ελαττωμένη ηπατική έκφραση του ΙRGE,βιοφαινόμενο που αποκαταστάθηκε μετά από χορήγηση βιταμίνης D Σε παρόμοιο μοντέλο, η χορήγηση βιταμίνης D βελτίωσε την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης,τα επίπεδα γλυκογόνου και τα επίπεδα αντιοξειδωτικών ενζύμων George N, Peeyush KT, Antony S, Paulose CS. Effect of vitamin D3 in reducing metabolic and oxidative stress in the liver of streptozotocininduced diabetic rats. Br J Nutr 2012;702:1 9. Calle C, Maestro B, Garcia-Arencibia M. Genomic actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on insulin receptor gene expression, insulin receptor number and insulin activity in the kidney, liver and adipose tissue of streptozotocininduced diabetic rats. BMC Mol Biol 2008;9:65.

Β)Βιταμίνη D και ινσουλινοαντίσταση Η 1,25(ΟΗ)₂D₃ ανταγωνίζεται την ατροφικού τύπου δράση των ελευθέρων λιπαρών οξέων ( FFA) στα μυοκύτταρα με συνέπεια την αύξηση πρόσληψης γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό Επιπρόσθετα η 1,25(ΟΗ)₂D₃ μέσω της αύξησης του ενδοκυττάριου ασβεστίου προάγει την μετακίνηση GLUT 4 στην κυτταρική μεμβράνη Ο PPAR δ (βελτίωση έκκρισης ινσουλίνης και ινσουλινοαντίστασης) αποτελεί επίσης στόχο της 1,25(ΟΗ)₂D₃ σε πειραματικό μοντέλο Wright DC, Hucker KA, Holloszy JO, Han DH. Ca2+ and AMPK both mediate stimulation of glucose transport by muscle contractions. Diabetes 2004;53:330 5 Dunlop TW, Vaisnen S, Frank C, Molnar F, Sinkkonen L, Carlberg C. The human peroxisome proliferator-activated receptor delta gene is a primary target of 1alpha,25- dihydroxyvitamin D3 and its nuclear receptor. J Mol Biol 2005;349:248 60 Gao D, Trayhurn P, Bing C. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) inhibits the cytokine-induced secretion of MCP-1 and reduces monocyte recruitment by human preadipocytes. Int J Obes (Lond) 2012;37:357 65

Γ)Αντιφλεγμονώδης δράση 1,25(ΟΗ)₂D₃ στο λιποκύτταρο Στο ΣΔ τύπου 2 η χρόνια φλεγμονή στον λιπώδη ιστό μέσω κυτοκινών διαδραματίζει σημαντικό ρόλο Η χορήγηση 1,25(ΟΗ)2 D3 σε καλλιέργειες λιποκυττάρων ήταν προστατευτική έναντι της φλεγμονής μέσω ελάττωσης της έκκρισης (CCL2/MCP 1) και της στρατολόγησης μονοκυττάρων Mutt SJ, Hypponen E, Saarnio J, Jarvelin MR, Herzig KH. Vitamin D and adipose tissue-more than storage. Front Physiol 2014;5:228

Ύπαρξη υποδοχέα VDR σε όλους τους ιστούς που εμπλέκονται στη νόσο Ενζυμικό σύστημα για την παραγωγή 1,25(ΟΗ)2 στα νησίδια, και δράσεις στα ανοσοικανά κύτταρα Ρυθμιστικός ρόλος βιταμίνης D στην παθογένεση του ΣΔ τύπου 1 και τύπου 2 Ζωικά μοντέλα (η χορήγηση βιταμίνης D βελτιώνει την ευαισθησία και έκκριση της ινσουλίνης και ανοσοαπάντηση) Επιδημιολογική συσχέτιση και εποχιακή διακύμανση υποβιταμίνωσης με επιπολασμό ΣΔ τύπου 2

Επιδημιολογικά δεδομένα σε σχέση με την επίδραση της βιταμίνης D στο ΣΔ τύπου 2 Τα επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν μια εποχιακή διακύμανση τους γλυκαιμικού ελέγχου (επιδείνωση χειμώνα,βελτίωση καλοκαίρι) Μελέτη από τη Σκανδιναβία κατέγραψε μια ελάττωση στην πιθανότητα εμφάνιση ΣΔ 2 σε γυναίκες με αυξημένη έκθεση στον ήλιο σε σχέση με ομάδα ελέγχου Υπάρχουν πολύάριθμα επιδημιολογικά δεδομένα που συσχετίζουν την εμφάνιση ΣΔ2 με υποβιταμίνωση D, αλλά αυτά εμφανίζουν μεγάλη ετερογένεια σε πληθυσμό,σωματομετρία και συχνότητα άσκησης που θεωρούνται επίσης παράγοντες κινδύνου

Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2017 29.

Επιδημιολογικά δεδομένα της επίδρασης βιταμίνης D στο ΣΔ τύπου 2 Τα επίπεδα βιταμίνης D (25-ΟΗD) συσχετίστηκαν αντιστρόφως με συχνότητα εμφάνισης ΣΔ2 Τα επίπεδα βιταμίνης D (25-ΟΗD) συσχετίστηκαν αντιστρόφως ανάλογα με επιδείνωση νησιδιακής λειτουργίας και IGT σε συγκεκριμένους πληθυσμούς Η διακύμανση μεταξύ των πληθυσμών έθεσε το ερώτημα της πιθανής επίδρασης πολυμορφισμών VDR στις συσχετίσεις αυτές (ΑpA1,Taql) Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2017 29.

Επιδημιολογικά δεδομένα της επίδρασης βιταμίνης D στο ΣΔ τύπου 2 Συνολικά, η έλλειψη ή ανεπάρκεια βιταμίνης D αποτελεί έναν πιθανό παράγοντα που συμβάλλει στην εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 Η διαφοροποίηση στα γονίδια που ελέγχουν τον μεταβολισμό της βιταμίνης D επίσης ενδέχεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο Παρόλα αυτά μια άμεση αιτιολογική σχέση δε μπορεί να τεκμηριωθεί με τα υπάρχοντα δεδομένα,λόγω ετερογένειας μεταξύ των μελετών

Μελέτες παρέμβασης με βιταμίνη D σε ΣΔ τύπου 2 Μεγάλος αριθμός μελετών με σημαντική ετερογένεια σε δοσολογικό σχήμα, διάρκεια και οδό χορήγησης και επίπεδα επάρκειας προ της μελέτης Οι Pittas et al,κατέγραψαν την επίπτωση ΣΔ τύπου 2,σε μια περίοδο 20 ετών, σε 83.779 γυναίκες,χωρίς ιστορικό ΣΔ, μετά από χορήγηση >800 iu βιταμίνης D και >1200 mg ασβεστίου Διαπιστώθηκε μια αντίστροφη συσχέτιση με την εμφάνιση ΣΔ στην ομάδα υποκατάστασης, συγκρινόμενη με ομάδα που έλαβε <400 iu βιταμίνης D και <600 mg ασβεστίου

Μελέτες παρέμβασης με βιταμίνη D σε ΣΔ τύπου 2 Αντίθετα, στη μελέτη WHI σε 33.951 υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες,με περίοδο παρακολούθησης 7 έτη, η χορήγηση 400 iu βιταμίνης D και 1000 mg ασβεστίου δεν κατέδειξε μείωση της επίπτωσης του ΣΔ Η μελέτη αυτή δε σχεδιάστηκε για να ανιχνεύσει τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ και χορηγήθηκαν αρκετά χαμηλότερες δόσεις ασβεστίου και βιταμίνης D Συνολικά,πληθώρα μελετών με μικρότερα δείγματα δεν ανέδειξαν επωφελή δράση της υποκατάστασης με βιταμίνη D στη διαταραχή ανοχής γλυκόζης, στην ανάπτυξη ή στη γλυκαιμική ρύθμιση στο ΣΔτ2 εκτός αν αυτές αφορούσαν πληθυσμούς με ανεπάρκεια ή έλλειψη βιταμίνης D

Βιταμίνη D και Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Η βιταμίνη D είναι ανοσορυθμιστής με κύριες ανοσολογικές επιδράσεις στα: Δενδριτικά κύτταρα (DCs) Διαφοροποίηση του προφίλ έκκρισης κυτοκινών Άμεση δράση στα Τ και Β- λεμφοκύτταρα Γ Β Α

Α)Βιταμίνη D και δενδριτικά κύτταρα (DCs) In vivo και in vitro μελέτες ανέδειξαν τα DCs ως την κύρια οδό των ανοσοτροποιητικών δράσεων της 1,25(ΟΗ)2D3 Η 1,25(ΟΗ)2D3 και τα ανάλογα της καταστέλλουν την ωρίμανση και διαφοροποίηση των DCs που αποκτούν ένα διαφορετικό προφίλ μετανάστευσης και ανοσοέκκρισης

Β)Βιταμίνη D και κυτοκίνες Ως αποτέλεσμα παράγονται λιγότερες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-12,IL- 23) και περισσότερο η αντιφλεγμονώδης IL-10 Η Βιταμίνη D μειώνει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών και τροποποιεί τη δράση των DCs ώστε να μειώνεται η αντιγονοπαρουσίαση και η ενεργοποίηση των Τ- λεμφοκυττάρων Η χορήγηση 1,25(ΟΗ)2D3 σε καλλιέργειες DCs καταστέλλει τη δημιουργία προφλεγμονώδους προφίλ ( Τh1/Th17) προς ένα αντιφλεγμονώδες προφίλ (Τh2/Treg λεμφοκυττάρων) με αποτέλεσμα την καταστολή αυτοάνοσων μηχανισμών,όπως στο ΣΔ τύπου 1

Γ)Βιταμίνη D και δράσεις στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα Τα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα αποτελούν άμεσους στόχους δράσης της 1,25(ΟΗ)2D3 καθώς μετά από την ενεργοποίηση τους επάγουν την έκφραση VDR H 1,25(ΟΗ)2D3 επηρεάζει άμεσα την απόκριση των Τ- λεμφοκύτταρων καταστέλλοντας την έκκριση Τh1(IL-2 και IFN-),Th19(IL-19),Th17(IL-17,IL-21) διεγείροντας την έκκριση Th2(IL-4)

Γ)Βιταμίνη D και δράσεις στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα Η προσθήκη 1,25(ΟΗ)2D3 σε καλλιέργειες B- λεμφοκυττάρων καταστέλλει τη διαφοροποίηση τους σε πλασματοκύτταρα, την αύξηση τους, την έκκριση IgM,IgG και προάγει την απόπτωση τους Σε αυτοάνοσα μοντέλα,όπως στο ΣΔ τύπου 1 η προσθήκη 1,25(ΟΗ)2D3 καθιστά τα B-λεμφοκυττάρα ανεκτικογόνα (tolerogenic),όπως και τα δενδριτικά κύτταρα

Βιταμίνη D και ανοσολογικές δράσεις στο ΣΔ τύπου 1 Πειραματικά μοντέλα Οι ανοσοτροποποιητικές αυτές δράσεις αποτέλεσαν το αντικείμενο ζωικών μελετών σε μοντέλα με ΣΔ τύπου 1 Η χορήγηση υψηλών δόσεων 1,25(ΟΗ)2D3 (5 μg/kg -2 ημέρες) ανέδειξε σημαντική ελάττωση της νησιδιακής φλεγμονής και εμφάνιση ΣΔ Η κύρια ανοσολογική βάση αυτού του φαινομένου ήταν η ελάττωση των T-effector κυττάρων,η επαγωγή των Τreg κυττάρων και η μειωμένη παραγωγή κυτοκινών από τα νησίδια

Βιταμίνη D και ανοσολογικές δράσεις στο ΣΔ τύπου 1 Πειραματικά μοντέλα Oι δόσεις που χορηγήθηκαν στα ζωικά μοντέλα με ευεργετικές δράσεις οδηγούσαν συχνά σε υπερασβεστιαιμία Αυτό θα μπορούσε να αποφευχθεί με τη χορήγηση αναλόγων της βιταμίνης D με ανοσολογική δράση χωρίς ιδιαίτερη επίδραση στο μεταβολισμό του ασβεστίου Η χορήγηση παρόμοιων αναλόγων οδήγησε στην αναστολή ή ακόμη και αναστροφή της νησιδιακής φλεγμονής σε ΝΟD (μοντέλο ΣΔ τ.1) ποντικούς

Επιδημιολογικά δεδομένα Βιταμίνη D και ΣΔ τύπου 1 Επί του παρόντος δεν υπάρχουν μακροχρόνιες,μεγάλης κλίμακας μελέτες υποκατάστασης με βιταμίνη D Σημαντικά δεδομένα υπάρχουν από επιδημιολογικά δεδομένα, μικρής κλίμακας μηχανιστικές μελέτες και μετααναλύσεις

Type 1 Diabetes Incidence Peaks Annually in the Winter- Spring Season (Odds Ratio = 1.46, p < 0.01) Month and year Incidence of Type 1 diabetes by month and year, active-duty DoD, 2000-2004, N = 2,918 new cases,18-44 years (median age 28 years) Gorham ΚΑΡΡΑΣ ED, Σ. Barrett-Connor E, Highfill-McRoy RM, Mohr SB, Garland CF, Garland FC, Ricordi C. Incidence of insulin-requiring diabetes in the US military. Diabetologia. 2009;52:2087-91

Finland Birth Cohort Study Hypponen et al. Lancet 2001 12,055 έγκυες γυναίκες με έτος τοκετού απογόνου (1966 ) και προοπτική παρακολούθηση απογόνου (1997 ) Συχνότητα και δοσολογία υποκατάστασης με βιταμίνη D καταγράφηκε κατά το πρώτο έτος ζωής

Relative Risk Frequency of Infants Supplementation with Vitamin D and Incidence of Type I Diabetes in Children in Northern Finland 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Reference = 1.0 None 0.74 RR = 0.16 Some 0.04 0.51 RR = 0.12 0.03 Regularly Relative Risk* and 95% confidence intervals for diabetes by vitamin D supplementation frequency, Birth Cohort study, N=12,055 pregnant women Source: Hyppönen E, et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358:1500-3.

Relative Risk Amount of Infants Supplementation and Type 1 Diabetes Incidence among 9,124 Infants with Regular Vitamin D Supplementation 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Reference = 1.0 Low < 2,000 IU/day 0.84 RR = 0.20 0.05 Standard (as of 1996) 2,000 IU/day 0.97 RR = 0.14 0.02 Above > 2000 IU/day Relative Risk* and 95% confidence intervals for diabetes by vitamin D supplementation frequency, Birth Cohort study, N=12,055 pregnant women Source: Hyppönen E, et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358:1500-3.

Incidence rate 65 55 45 35 25 15 Annual age-adjusted incidence rates of type 1 diabetes, children < 14 years old, per 100,000 population, and dates of changes in recommended daily intake of vitamin D in infants, Finland, 1965-2005 1964 Recommended vitamin D intake reduced from 4500 IUto 2000 IU 1992 Recommended vitamin D intake reduced to 400 IU 1975 Recommended vitamin D intake reduced to 1000 IU (1975) 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Year Mohr SB, Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Ricordi C. Is there a role of vitamin D deficiency in type 1 diabetes of children? Am J Prev Med. 2010 Aug;39(2):189-90.

Κλινικές παρεμβάσεις στο ΣΔ τύπου 1 Σε πρόσφατη μικρής κλίμακας μελέτη με ενήλικες ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 η χορήγηση 0.25 μg 1,25(0H)2D3 δεν κατέδειξε ιδιαίτερη βελτίωση αναφορικά με την ελάττωση της χορήγησης μονάδων ινσουλίνης /ημερησίως Σε ασθενείς με LADA παρόλα αυτά η συγχορήγηση 0.5 μg 1,25(0H)2D3 και ινσουλίνης καταγράφηκε σημαντική βελτίωση της υπολειπόμενης λειτουργικότητας του β-κυττάρου

Κλινικές παρεμβάσεις στο ΣΔ τύπου 1 Οι περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες κατέγραψαν μια δοσο-εξαρτώμενη θετική συσχέτιση λήψης βιταμίνης D (από την τροφή ή σε συμπλήρωμα)στη νηπιακή ηλικία,με ελαττωμένη συχνότητα εμφάνισης ΣΔ τύπου 1 και αυτόαντισωμάτων Αντίθετα η υποβιταμίνωση D στην ίδια περίοδο συσχετίσθηκε θετικά με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ τύπου 1 κατά την ενήλικη ζωή Καθίσταται σαφής η ετερογένεια μεταξύ δοσολογικών σχημάτων,μορφής και διάρκειας της θεραπείας αναφορικά με την εξαγωγή κλινικά εφαρμόσιμων συμπερασμάτων

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Καθίσταται προφανές ότι η πρόληψη ανεπάρκειας ή έλλειψης βιταμίνης D σε άτομα με κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ τύπου 1 ή τύπου 2 είναι μια ορθολογική κλινική επιλογή Η εφαρμογή των διεθνών κατευθυντηρίων οδηγιών με χορήγηση δόσεων 500-1000 iu θα ήταν αρκετή για την πρόληψη υποβιταμίνωσης D και ακολούθως την ελάττωση του επιπολασμού του ΣΔ Απαραίτητες είναι μελλοντικές τυχαιοποιημένες μελέτες που θα χρησιμοποιούν διατροφικούς και όχι φαρμακευτικούς όρους για την χορήγηση της βιταμίνης D