Νέες κατευθυντήριες οδηγίες της ENETS: αλλαγές από το 2015 και σύγκριση με το NCCN ΝΕΤ MASTERCLASS 2016 Γεώργιος Μπούτζιος Επιμελητής Β Κλινική Παθολογικής Φυσιολογίας ΓΝΑ ΛΑΙΚΟ
Disclosure There is no conflict of interest
Θεματολογία Δημιουργία και χρησιμότητα των κατευθυντηρίων οδηγιών ENETS 2016 Σύγκριση με τις οδηγίες NCCN Νέοι διαγνωστικοί αλγόριθμοι ΝΕΝ 2016 Θεραπείες σύμφωνα με τα ENETS 2016 (ανάλογα σωματοστατίνης, στοχευμένες θεραπείες, χειρουργική αντιμετώπιση, PRRT)
ENETS κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και θεραπεία ασθενών με GEP ΝΕΝ ENETS GUIDELINES 2016 1. Rindi et al. Neuroendocrinology 2006; 2. Rindi et al. Virchows Arch 2007; 3. Salazar et al. Neuroendocrinology 2012
ENETS 2016 κατευθυντήριες οδηγίες Συνάντηση (Consensus Conference) Συνάντηση 2 μίση ημερών. Συζητήθηκε η πρόσφατη βιβλιογραφία [ανάμεσα 2011 και 2015]. Break-out sessions, οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να απαντήσουν σε ερωτήσεις που περιλαμβάνονται σε ένα βιβλίο εργασίας που δημιουργήθηκε από τα προεδρεία των sessions και την οργανωτική επιτροπή. Κλήθηκαν να εκπονήσουν ακριβείς αλλά απλούς διαγνωστικούς και θεραπευτικούς αλγόριθμους για να βοηθήσουν τους επαγγελματίες στην καθημερινή πρακτική. Το επόμενο βήμα ήταν να επανεξετάσουν τα δεδομένα που παράγονται και να τα μετατρέψουν σε έγγραφα εργασίας για δημοσίευση. Η Οργανωτική Επιτροπή καθόρισε ένα ειδικό πρωτόκολλο για το σχεδιασμό κάθε δημοσίευσης, τα καθήκοντα για τους συγγραφείς και τη γενική πολιτική του συντάκτη του εγγράφου. O Toole et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS Guidelines 2016 Η ετερογένεια και η πολυπλοκότητα της νόσου κάθε ασθενούς συνιστά: Στους ασθενείς με ΝΕΝ μετά την ακριβή απεικόνιση και την παθολογοανατομική ανασκόπηση η οποία γίνεται από ειδικούς θα πρέπει να πραγματοποιείται διεπιστημονικό ογκολογικό συμβούλιο (tumor board) για την κατάλληλη λήψη θεραπευτικής απόφασης, ιδιαίτερα για την χειρουργική θεραπεία σε δυνητικά χειρουργήσιμους ασθενείς καθώς και να σχεδιάζονται οι επόμενες τοπικές θεραπείες εκ των προτέρων. Pavel M et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS Guidelines 2016 Η επιλογή των θεραπειών εξαρτάται από : Τον πρωτοπαθή όγκο Την λειτουργική του κατάσταση Τον ρυθμό ανάπτυξης Το βαθμό (grade) και τη συνολική επιβάρυνση To στόχο των μεμονωμένων θεραπειών κατά την επιλογή των ασθενών και το status του ασθενούς Η μεταβολή των επιλογών θεραπείας θα εξαρτηθεί επίσης από την εμπειρία του θεράποντος ιατρού, του κέντρου θεραπείας και την πρόσβαση σε νέες θεραπείες Pavel M et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016 Consensus Guidelines (GEP)
ENETS Guidelines 2016 vs NCCN 1.2016
ENETS Guidelines 2016 VS NCCN 1.2016 American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer control system
ENETS Guidelines 2016 VS NCCN 1.2016
AJCC vs ENETS για παγκρεατικούς NEΝ Σε μία μεγάλη συγκριτική μελέτη 1271 ασθενών με P-NEΝ, η AJCC WHO 2010 και ENETS TNM ταξινόμησης / βαθμονόμησης βρέθηκαν σε πολυπαραγοντική ανάλυση να είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της επιβίωσης, ωστόσο, η ταξινόμηση ΕNETS TNM ήταν ανώτερη από την AJCC / WHO 2010 και πιο ακριβής. Martin-Perez E, Capdevila J, Castellano D, et al: Neuroendocrinology 2013
Νέοι διαγνωστικοί αλγόριθμοι ΝΕΝ (2016)
Γαστρικά NEN Delle Fave G Neuroendocrinology 2016
NEN δωδεκαδακτύλου Delle Fave G Neuroendocrinology 2016
Μη λειτουργικά PNEN
Θεραπευτικός αλγόριθμος για την αντιμετώπιση των παγκρεατικών NEN με τοπικά προχωρημένη νόσο και/ή παρουσία μακρινών μεταστάσεων (ENETS 2016).
Προγνωστικοί παράγοντες στα PNEN σύμφωνα με τα ENETS 2016 Ο δείκτης Ki-67%. Η παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων και ο αριθμός τους. Η παρουσία ασβεστώσεων στις προεγχειρητικές CT (συσχετίζεται με το βαθμό και την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων). Η έκταση της ηπατικής μετάστασης (unilobar ή bilobar) ή η παρουσία των εξω-κοιλιακών μεταστάσεων. Η απουσία συμπτωμάτων. Falconi et al Neuroendocrinology 2016
Θεραπευτικός αλγόριθμος για την αντιμετώπιση των NEN λεπτού εντέρου με τοπικά προχωρημένη νόσο και/ή παρουσία μακρινών μεταστάσεων (Niederle B Neuroendocrinology 2016)
NEN σκωληκοειδούς Pape UF Neuroendocrinology 2016
NEN σκωληκοειδούς Pape UF Neuroendocrinology 2016
NEN σκωληκοειδούς Pape UF Neuroendocrinology 2016
NEN σκωληκοειδούς Pape UF Neuroendocrinology 2016
NEN ορθού Ramage JK Neuroendocrinology 2016
ENETS Guidelines (ΝΕN πνεύμονα) Η αντιμετώπιση των τυπικών και άτυπων πνευμονικών NEN είναι παρόμοια με των GEP ΝΕΝ. Συστάσεις βέλτιστης πρακτικής για τη διαχείριση των τυπικών και άτυπων ΝΕN πνεύμονα αναφέρονται σε μια ξεχωριστά δημοσιευμένη μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στα ΕNETS. Caplin et Ann Oncol 2015
Θεραπεία καρκινοειδούς συνδρόμου ENETS 2016
Θεραπεία ENETS 2016
ENETS Guidelines 2016 ανάλογα σωματοστατίνης CLARINET PROMID
ENETS 2016: Πότε αρχίζουμε SSA? Παραμένει αμφιλεγόμενο αν τα SSA θα πρέπει να ξεκινήσουν κατά την αρχική διάγνωση ή μετά από υποτροπής της νόσου έναρξη σε περίπτωση που παρουσιαστεί εξέλιξη της νόσου. Υπάρχει συναίνεση ότι τα SSA θα πρέπει να ξεκινήσουν κατά τη διάγνωση σε περιπτώσεις υψηλού φορτίου όγκου στο ήπαρ και εκτεταμένης νόσου δεδομένου ότι αυτά έχουν αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες. Ένας άλλος παράγοντας υπέρ της ενωρίς έναρξης θεραπείας με SSA είναι τα παγκρεατικά ΝΕΝ δεδομένου ότι το συνολικό ποσοστό 5ετούς επιβίωσης σε στάδιο IV της νόσου δεν υπερβαίνει το 40-60%. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016: Πότε σταματάμε το SSA? Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη συνέχιση της χρήσης των SSA, όταν οι ασθενείς παρουσιάζουν υποτροπή της νόσου υπό SSA (μπορεί να χρειαστεί όμως συνεχής καταστολή των λειτουργικά ενεργών όγκων). Pavel M et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016: Ποια η κατάλληλη δόση SSA σε λειτουργικούς όγκους? Η έναρξη θεραπείας με μακράς διαρκείας δράσεως SSA (μικρότερη δόση?). Η οκτρεοτίδη 50-100 ug 2-3/ημερησίως για 7-10 ημέρες, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σοβαρά εκκριτικά συμπτώματα. Στην περίπτωση των ανθεκτικών εκκριτικών συνδρόμων: σταδιακή αύξηση της δόσης πάνω από τις ανώτερα επιτρεπόμενες δόσεις. Η αύξηση της δόσης πραγματοποιείται επίσης με βράχυνση του διαστήματος της χορήγησης της ένεσης από 4 σε 3 εβδομάδες με μακράς δράσης SSA. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016: SSΑ για τον έλεγχο των εκκριτικών συμπτωμάτων-telotristat
ENETS 2016: Στοχευμένες θεραπείες (PNEN) Το everolimus και το sunitinib είναι εγκεκριμένες αντινεοπλασματικές θεραπείες στην προϊούσα νόσο στα PΝΕΝ και γενικά συνιστάται μετά την αποτυχία των SSA ή της χημειοθεραπείας. Οι στοχευμένες θεραπείες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ευρέως ως θεραπεία πρώτης γραμμής λόγω της πιθανής τοξικότητα τους. Μπορούν να θεωρηθούν ως θεραπεία πρώτης γραμμής, ειδικά αν τα SSA δεν είναι επιλογή και αν η συστηματική χημειοθεραπεία δεν απαιτείται, δεν είναι εφικτή ή δεν είναι ανεκτή. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016: Στοχευμένες θεραπείες (μηπαγκρεατικά ΝΕΝ) Το everolimus συνιστάται σε προχωρημένο ΝΕΤ μη-παγκρεατικής προέλευσης σε περίπτωση εξέλιξης της νόσου (π.χ. ΝΕΤ λεπτού εντέρου ή πνευμόνων ). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε midgut ΝΕΤ ως θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής μετά την αποτυχία της SSA και / ή IFN-άλφα ή PRRT (η σύσταση αυτή βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης RADIANT-4). Το sunitinib δεν συνιστάται σε μη-παγκρεατικά ΝΕΤ εκτός κλινικών δοκιμών. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016: SSA και στοχευμένες θεραπείες (ΝΕΝ πνεύμονα) Σε ασθενείς με χαμηλή πολλαπλασιαστική δραστηριότητα (G1, τυπικό καρκινοειδές) με ισχυρή έκφραση SSTR στην απεικόνιση, τα SSA θεωρούνται θεραπεία πρώτης γραμμής. Ελλείψει εγκεκριμένων φαρμάκων στα μεταστατικά ΝΕΝ πνεύμονα, το everolimus συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε προοδευτική νόσο. Προοπτικές κλινικές μελέτες θα αξιολογήσουν περαιτέρω το ρόλο των SSA (λανρεοτίδη AG και πασιρεοτίδη, αντίστοιχα) στα τυπικά και άτυπα ΝΕΝ πνεύμονα. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016: SSA και στοχευμένες θεραπείες(4) Είναι συνήθης πρακτική να συνδυάζονται στοχευμένες θεραπείες με SSA σε λειτουργικά ΝΕΝ. Δεν υπάρχει ισχυρή απόδειξη ότι η θεραπεία συνδυασμού των στοχευμένων φαρμακευτικών θεραπειών με SSA είναι ανώτερη από τη μονοθεραπεία με είτε everolimus ή sunitinib για αντινεοπλασματικούς σκοπούς. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016: PRRT Στοχευμένη θεραπεία με ραδιοεπισημασμένα ανάλογα σωματοστατίνης (PRRT): Είναι μια θεραπευτική επιλογή σε πρόοδο νόσου σε SSTR θετικά ΝΕΝ. Βασισμένο στην μελέτη ΝETTER-1 τα PRRT μπορεί να χρησιμοποιηθούν στα: ΝΕΤ εντέρου ως θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά την αποτυχία των SSA εάν οι γενικές απαιτήσεις για την εφαρμογή PRRT πληρούνται ή ως τρίτη γραμμή θεραπεία μετά την αποτυχία του everolimus. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
ENETS 2016: Θεραπεία με PRRT Πρέπει να πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις: ιστό-παθολογικά αποδεδειγμένα NEN έκφραση του υποδοχέα σωματοστατίνης 2 (SSTR2) προσδιορίζεται με λειτουργική απεικόνιση με SRS ή 68 Ga-DOTApeptide PET / CT ο δείκτης Karnofsky θα πρέπει να είναι> 60% ή ECOG WHO βαθμού 1/2, και Ki-67 20% Bushnell DL JCO 2010
ENETS 2016 : PRRT (Advanced Metastatic P- NETs) Τα PRRT συνιστώνται σε F και NF-PNETS με υψηλή έκφραση SSTR+, ανεξάρτητα από την θέση του πρωτοπαθούς όγκου. Μελέτες Φάσης ΙΙ: περισσότεροι από 1.000 ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με PRRT στην Ευρώπη με πλήρη ή μερική αντικειμενική ανταπόκριση σε έως και 30-40% των ασθενών και το PFS κυμαίνεται από 17-40 μήνες. Δεν υπάρχουν προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες που συγκρίνουν τα PRRT με άλλες θεραπευτικές επιλογές, αλλά μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, με PRRT vs οκτρεοτίδη είναι σε εξέλιξη (NETTER-1). Birnbaum DJ Ann Surg Oncol 2014
SSA και ηπατικά στοχευμένες θεραπείες στα λειτουργικά ΝΕΝ Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
Interferon-alpha Συνιστάται η χρήση της IFN-άλφα ως επιπρόσθετη θεραπεία στη θεραπεία με SSA σε λειτουργικούς όγκους. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016
NCCN (G1/G2) παγκρεατικά NEN NEN λεπτού εντέρου
ENETS 2016 Consensus Guidelines: Χειρουργική θεραπεία PNETs Απόπειρα θεραπευτικής εκτομής συνιστάται για όλους τους ασθενείς με λειτουργικούς όγκους απουσίας μη χειρουργικά εξαιρέσιμης μεταστατικής νόσο. Ταυτόχρονη χειρουργική εκτομή των μεταστάσεων του ήπατος και του πρωτοπαθούς όγκου θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί με χαμηλά ποσοστά θνησιμότητας και νοσηρότητας. Ταυτόχρονη παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή και μεγάλες ηπατεκτομές θα πρέπει να αποφεύγονται λόγω των υψηλών ποσοστών νοσηρότητας και θνησιμότητας. Birnbaum DJ Ann Surg Oncol 2014, Gaujoux S Ann Surg Oncol 2012
NEN λεπτού εντέρου χειρουργική αντιμετώπιση (ENETS 2016) Όλοι οι ασθενείς με Si-NENs θα πρέπει να θεωρούνται πιθανοί υποψήφιοι για θεραπευτική χειρουργική επέμβαση του πρωτοπαθούς όγκου και των τοπικά διηθημένων λεμφαδένων. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται σε διεπιστημονικό περιβάλλον συμπεριλαμβανομένου ενός έμπειρου χειρουργoύ κοιλίας. Θεραπευτική εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου καθώς και των τοποπεριοχικών λεμφαδενικών μεταστάσεων κατά μήκος της ανώτερης μεσεντερικής ρίζας και γύρω από το μεσεντέριο, με στόχο να διατηρηθεί η αγγειακή παροχή. οδηγεί στη βελτίωση της έκβασης με άριστη 5- και 10- ετή επιβίωση που ανέρχεται σε 100 % στο στάδιο Ι και II και των ασθενών στο> 80% σε ασθενείς σταδίου III Si-ΝΕΝ, αντίστοιχα. Niederle B. Neuroendocrinology 2016
Παρηγορητική χειρουργική αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς όγκου σε μεταστατική νόσο (Si-NEN) Σε περιπτώσεις απομακρυσμένων μεταστάσεων σε ασθενείς με Si-NEN, η απόφαση για το αν θα πραγματοποιηθεί εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου ή όχι εξαρτάται από: Εάν η θεραπευτική προσέγγιση, συμπεριλαμβανομένου της θεραπευτικής εκτομής των απομακρυσμένων μεταστάσεων (κυρίως ηπατικών μεταστάσεων) μπορεί να επιτευχθεί εύλογα, τότε η χειρουργική αντιμετώπιση του όγκου θα πρέπει να γίνεται με τα πρότυπα ογκολογικής εκτομής. Σε συμπτωματικούς ασθενείς με συμπτώματα που οφείλονται στην απόφραξη ή την αιμορραγία του λεπτού εντέρου, η παρηγορητική εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου είναι απαραίτητη για την πρόληψη της κλινικής επιδείνωσης ή επικείμενου θανάτου. Niederle B. Neuroendocrinology 2016
Συμπεράσματα Για τη βέλτιστη αντιμετώπιση των ασθενών με ΝΕΝ λόγω της ετερογένειας τους, προτείνεται διεθνώς η συζήτηση των περιστατικών να πραγματοποιείται από ογκολογικό συμβούλιο όλων των συναφών ειδικοτήτων μετά από λεπτομερή ανάλυση των απεικονίσεων και παθoλογοανατομική ανασκόπηση ακολουθώντας τις σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες (ENETS 2016).
Συμπεράσματα
Ευχαριστώ πολύ