Στρογγυλό Τραπέζι: Αντιθρομβωτική αγωγή στην περιφερική κυκλοφορία Αντίσταση στην κλοπιδογρέλη στην περιφερική αρτηριακή νόσο. Υπάρχει λόγος ανησυχίας. Πού και πότε? Καρναμπατίδης Δημήτριος MD, PhD, EBIR Αν Καθηγητής Επεμβατικής Ακτινολογίας Κλινικό Εργαστήριο Ακτινολογίας ΠΓΝ Πατρών
Περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια Peripheral arterial occlusive disease > 20 εκατομμύρια άνθρωποι στην Ευρώπη πάσχουν από ΠΑΑ των κάτω άκρων Ετήσια επίπτωση 20% > 70 ετών Endovascular 7.8% πριν το 2005 σε 79.9% μετά το 2005 Surgical 92.2% πριν το 2005 σε 20.1% μετά ο 200 Peeters A, et.al. Eur Heart, 2002 Balar N, et al. Endovascular Today 2011
Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και περιφερική αρτηριοπάθεια (ΠΑ) Πρωτεύουσας σημασίας Πρόληψη των ισχαιμικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων Για την αποφυγή οξέων ή και όψιμων θρομβωτικών ή αποφρακτικών επεισοδίων βελτιώνοντας την αρτηριακή βατότητα των περιφερικών ενδαγγειακών ή χειρουργικών επεμβάσεων επαναιμάτωσης των άκρων
The CAPRIE trial: Η κλοπιδογρέλη επιτυγχάνει 24% μείωση του σχετικού κινδύνου (relative risk reduction) για τα μείζοντα καρδιαγγειακά συμβάματα έναντι της ασπιρίνης σε ασθενείς με συμπτωματική περιφερική αγγειοπάθεια Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία στην περιφερική αγγειοπάθεια (ΠΑ) Αναστολείς ADP P2Y12 (κλοπιδογρέλη) COX 2 (ασπιρίνη)
2011 Updated Recommendation CLASS I: Clopidogrel (75 mg per day) is recommended as a safe and effective alternative antiplatelet therapy to aspirin to reduce the risk of MI, ischemic stroke, or vascular death in individuals with symptomatic atherosclerotic lower extremity PAD, including those with intermittent claudication or CLI, prior lower extremity revascularization (endovascular or surgical), or prior amputation for lower extremity ischemia.(level 2011 of Evidence: New Recommendation B) CLASS IIb: The combination of aspirin and clopidogrel may be considered to reduce the risk of cardiovascular events in patients with symptomatic atherosclerotic lower extremity PAD, including those with intermittent claudication or CLI, prior lower extremity revascularization (endovascular or surgical), or prior amputation for lower extremity ischemia and who are not at increased risk of bleeding and who are high perceived cardiovascular risk. (Level of Evidence: B)
Acknowledging the paucity of high quality data for antiplatelet therapy in this high risk and difficult patient population is perhaps the first step.
Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή The MIRROR double blind randomized Study Eur Radiol 2012 Διπλή vs. μονή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από ενδαγγειακές επεμβάσεις της επιπολής μηριαίας αρτηρίας: Clopidogrel 75 mg and Aspirin 100 mg Aspirin 100 mg plus placebo SFA TLR @ 6 months Καλύτερα κλινικά αποτελέσματα Παρόμοιες αιμορραγικές επιπλοκές 30% ασθενών: αντίσταση στην κλοπιδογρέλη Tepe G, et al. The MIRROR study: a randomised and double blinded clinical trial. Eur Radiol. 2012
Αντίσταση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Υπό αγωγή υψηλή υπολειπόμενη αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων (High ontreatment platelet reactivity HTPR)
Μειωμένη απόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Υπό αγωγή υψηλή υπολειπόμενη αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων: High On Treatment Platelet Reactivity (HTPR) Συνώνυμα: Low platelet responsiveness Resistance to Clopidogrel or aspirin Αίτια Πολυπαραγοντικό φαινόμενο: Χαμηλή δόση Μειωμένη εντερική απορρόφηση Μεταβολή του ηπατικού ενζηματικού συστήματος των κυττοχρωμάτων P450 (CYP) λόγω αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα. Γενετικοί πολυμορφισμοί των κυττοχρωμάτων P450: 12% οφείλεται στον πολυμορφισμό CYP2C19*2 (loss of function allele): FDA warning: consider use of other antiplatelet medications or alternative dosing strategies for clopidogrel in these patients Fitzgerald DJ,. Et al Aspirin and clopidogrel resistance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:114 20.
Υπό αγωγή υψηλή υπολειπόμενη αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων HTPR Σχετίζεται με αύξηση των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων κατόπιν διαδερμικών επεμβάσεων επαναγγείωσης των στεφανιαίων αγγείων. 2011 Meta analysis Brar SS, et al JACC 2011 The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation. N Engl J Med 2001; 345:494 502. Gurbel, P. A. et al. Platelet reactivity in patients and recurrent events post stenting: results of the PREPARE Post stenting study. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46:1820 1826. Singh, M. et al. Geographical differences in the rates of angiographic restenosis and ischemiadriven target vessel revascularization after percutaneous coronary interventions: results from the Prevention of restenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47:34 39.
HTPR Παραταύτα η χρησιμότητα της εξατομικευμένης αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, με τη χρήση τεστ αιμοπεταλιακής λειτουργίας δεν έχει αποδειχθεί (πολυκεντρικές RCT (DURABILITY, ARTIC, GRAVITAS).
Υπό αγωγή υψηλή υπολειπόμενη αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων HTPR Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαγγειακές επεμβάσεις λόγω περιφερικής αγγειοπαθειας;
Μειωμένη απόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Ασπιρίνη Λιγoστές μονοκεντρικές μελέτες Mueller et al (1997): 40% επίπτωση (whole blood aggregometry) 18 μήνες follow up: συσχετίστηκε με 87% αύξηση αρτηριακής επαναπόφραξης μετά από αγγειοπλαστική
Μειωμένη απόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Ασπιρίνη 2009 Linnemann B et al: 98 ασθενείς με PAD: 4.1% μη απόκριση με LTA (MaxAggr 78%) και 12.2% με PFA 100 analyser (CT <192 s) 2011 Madsen EH et al. PFA 100 : 17% και LTA: 8%
Μειωμένη απόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Ασπιρίνη 2011 van der Loo B et al. LTA σε 109 ασθενείς κατόπιν ενδαγγειακών επαναγγειώσεων Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μη απόκρισης στη ασπιρίνη και ετήσιας επαναστένωσης/επαναπόφραξης ούτε στο σύνθετο καταληκτικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού εγγεφαλικού επεισοδίου ή εμφραγματος Μόνο 25.6% ασθενών παρακολουθήθηκαν στο έτος.
2013 Karnabatidis et al: Πρώτη μελέτη της απόκρισης στην απιρίνη με το VerifyNow point of care test. Ασθενείς με συμπτωματική PAD και μη απόκριση στην ασπιρίνη: 20.7% Μη απόκριση στην ασπιρίνη και την κλοπιδογρέλη: 11.7 %.
Μειωμένη απόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Ασπιρίνη και PAD Μειωμένη απόκριση στην ασπιρίνη: 4 40% Διαφορετική επίπτωση ανάλογα με τη μέθοδο ελέγχου της αιμοπεταλιακής δραστηριότητας Ασυμφωνία δεδομένων για την κλινική σημασία του φαινομένου
Υψηλήαιμοπεταλιακήδραστηριότητα υπό αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Κλοπιδογρέλη και Ενδαγγειακές Επεμβάσεις στην PAD?
Ανεπαρκής αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Προοπτική μελέτη (NCT01744613). Ασθενείς που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη 75 mg 1χ1 προγραμματισμένοι για ενδαγγειακή θεραπεία της επιπολής μηριαίας ή/και ιγνυακής αρτηρίας Κύριοι στόχοι: 1. Ποσοστόκλινικώνσυμβαμάτωνστοέτος(Θάνατος, ΑΕΕ, μείζων ακρωτηριασμός, επανεπέμβαση του αγγείου στόχου, bypass) σύμφωνα με την κατανομή των τιμών P2Y12 reaction Units (PRU) 2. Υπολογισμος της βέλτιστης τιμής αιμοπεταλιακής αναστολής για την εκτίμηση του κλινικού αποτελέσματος (PRU cut off value) 3. Αναγνώριση ανεξάρτητων παραγόντων που επηρεάζουν τα κλινικά αποτελέσματα Spiliopoulos S, et al. J Am Coll Cardiol 2013.
Μέτρηση της αιμοπεταλιακής αναστολής VerifyNow P2Y12 Assay Point of care testing Λήψη περιφερικού αίματος (3 4 ml) Platelet reaction Units (PRU) > PRU> αιμοπεταλιακή δραστηριότητα Light transmittance (activated platelets will aggregate beads leading to increased light) Dahlen JR, et al. Evaluating the clinical usefulness of platelet function testing: Considerations for the proper application and interpretation of performance measures.thromb Haemost. 2012
Δημογραφικά στοιχεία Variable First Quartile (n=25) Second Quartile (n=25) Third Quartile (n=25) Fourth Quartile (n=25) p value Total Cohort (n=100) CLI 13 (52) 11 (44) 18 (72) 21 (84) 0.03 70 (70) Stent placement 19 (76) 19 (76) 20 (80) 21 (84) 0.88 79 (79) Femoropopliteal treatment Adjunctive BTK treatment 25 (100) 25 (100) 25 (100) 25 (100) n/a 100 (100) 8 (32) 9 (36) 11 (44) 9 (36) 0.84 37 (37) De novo lesions 19 (76) 20 (80) 18 (72) 19 (76) 0.93 76 (76) Spiliopoulos S, et al. J Am Coll Cardiol 2013.
Δημογραφικά στοιχεία Variable First Quartile (n=25) Second Quartile (n=25) Third Quartile (n=25) Fourth Quartile (n=25) p value Total Cohort (n=100) Mean lesion length (mm) 75.3±52.2 71.5±45.7 76.1±52.4 85.0±47.0 0.34 76.8±49.3 Occlusions 19 (76) 17 (68) 19 (76) 21 (84) 0.62 76 (76) TASC A 13 12 8 10 0.49 43 TASC B 4 5 7 5 0.76 21 TASC C 5 5 6 5 0.98 21 TASC D 3 3 4 5 0.83 15
Αποτελέσματα έτους Ανεπαρκής αντιαιμοπεταλιακή αγωγή p<0.05 εκτός του 1ου vs. 2ου τεταρτημορίου Επαρκής αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Spiliopoulos S, et al. J Am Coll Cardiol 2013.
Optimal Cut off value Σύμφωνα με την ανάλυση ROC ήβέλτιστητιμή διχοτόμισης για την πρόβλεψη του κλινικού αποτελέσματος (optimal cut off value) ήταν PRU 234 (area under the curve 0.883;95% CI: 0.811 0.954; p<0.0001) Ευαισθησία: 92.1% Ειδικότητα:84.2% PPV: 67.3% NPV: 93.9%
Cox πολυ παραγοντική ανάλυση HR: 16.9; 95% CI: 5 55; p<0.0001)
The PRECLOP study Quartile Based Event Free Survival PRU: 55 242 PRU: 244 426 Spiliopoulos S, et al J Am Coll Cardiol 2013
Παράγοντες που σχετίστηκαν με HTPR n.s p=0.007 n.s p=0.07 n.s Fisher's exact test n. s n.s p=0.03 n.s Pastromas G, et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2013
Μειωμένη απόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Επίπτωση Ασθενείς που υποβάλονται σε PCI: Κλοπιδογρέλη 30% Ασπιρίνη 4 23% Ασθενείς που υποβάλονται σε περιφερικές ενδαγγειακές επεμβάσεις: Κλοπιδογρέλη 50% Aσπιρίνη 21% Pastromas G, et al. Clopidogrel Responsiveness in Patients Undergoing Peripheral Angioplasty. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013
Συμπερασματικά Η αντίσταση στην κλοπιδογρέλη είναι ένα συχνό φαινόμενο σε ασθενείς με περιφερική αγγειοπάθεια Ισχυρή συσχέτιση της χαμηλής απόκρισης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με αρνητικά κλινικά αποτελέσματα ενδαγγειακής αντιμετώπισης Point of care testing?
Συμπερασματικά Υπάρχει λόγος ανησυχίας; Πού Πότε?