Μελέτες ασθενών οµάδας ελέγχου

Μελέτες ασθενών οµάδας ελέγχου ως µέθοδος αναπτύχθηκε στις αρχές του 50 διερεύνηση παραγόντων κινδύνου σε ασθένειες µε µακρά λανθάνουσα περίοδο, όπου οι µελέτες κοόρτης δεν είναι εφικτές πρώτο παράδειγµα η µελέτη για τη σχέση καπνίσµατος και καρκίνου του πνεύµονα από τους Doll and Hill το 1950

ύο είδη µελετών ασθενών οµάδας ελέγχου ιερευνητικές: Νέα νοσήµατα Νέοι παράγοντες κινδύνου Πολλές διαφορετικές εκθέσεις «Ψάρεµα» Αναλυτικές: Εξακρίβωση µιας υπόθεσης οσοεξαρτώµενη σχέση Αποτελεσµατικότητα εµβολίων ιερεύνηση επιδηµιών

Μελέτες παρατήρησης στην αναλυτική επιδηµιολογία 1. Μελέτες σειρών (cohort studies) Αφετηρία: έκθεση / µη έκθεση σε υπό µελέτη παράγοντα Μέτρο συσχέτισης: Λόγος Κινδύνων (Risk Ratio) Χρήση (συνήθως) σε «κλειστή» επιδηµία Μπορεί να υπολογιστεί το Πηλίκο Προσβολής (Attack Rate) 2. Μελέτες ασθενών-µαρτύρων (case-control studies) Αφετηρία: νόσηση / µη νόσηση από υπό µελέτη νόσηµα Μέτρο συσχέτισης: Odds Ratio Χρήση (συνήθως) σε «ανοιχτή» επιδηµία εν µπορεί να υπολογιστεί το Πηλίκο Προσβολής (Attack Rate) [από στοιχεία της µελέτης αυτής και µόνο]

Έκθεση Πληθυσµός προέλευσης (source population) Μη έκθεση δείγµα (κλασικά: όχι ασθενείς) Ασθενείς Μάρτυρες: είγµα του πληθυσµού προέλευσης, αντιπροσωπευτικό ως προς έκθεση Μάρτυρες

Μελέτες ασθενών οµάδας ελέγχου Έκθεση?? Ασθενείς Οµάδα ελέγχου Αναδροµική σχέση

Σε συνθήκες µελέτης ασθενών-µαρτύρων το RR δεν µπορεί να υπολογιστεί [ RR = a/(a+b) / c/(c+d) ] δείγµα Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d Το άθροισµα των στηλών Dis+ και Dis- δεν έχει έννοια (δεν αντιπροσωπεύει κάτι πραγµατικό) Το RR δεν µπορεί να υπολογιστεί a+c b+d To µέτρο συσχέτισης που χρησιµοποιείται: OR

Πιθανότητα / Κίνδυνος (Probabiltity / Risk) και Πιθανότητα τύπου οdds (Odds) Ποιά είναι η πιθανότητα (κίνδυνος) να φέρεις 6άρι µε ένα ζάρι ; 1 στα 6 (1/6 = 16,7%) Ο αριθµητής είναι µέρος του παρονοµαστή Ποιά είναι η πιθανότητα τύπου odds να φέρεις 6άρι µε ένα ζάρι ; 1 προς 5 (1/5 = 20%) Αριθµητής: συµβάν (π.χ. Αριθ. εκτεθειµένων) Παρονοµαστής: µη συµβάν (π.χ. Αριθ. µη-εκτεθειµένων)

Κατανόηση του OR - 1 Ερµηνεία του Odds Ratio OR = A E /A 0 / B E /B 0 OR>1 OR=1 OR<1 βλαπτική επίδραση του παράγοντα προστατευτική επίδραση του παράγοντα Ερµηνεία OR<1 OR = 0,50 είναι ισοδύναµο (αντίστροφο) µε OR = 2 OR = 0,33 είναι ισοδύναµο (αντίστροφο) µε OR = 3

Κατανόηση του OR - 2 ιάστηµα αξιοπιστίας κατά 95% (confidence interval) «Το διάστηµα µέσα στο οποίο βρίσκεται η τιµή του OR σε 95% των περιπτώσεων εάν η συλλογή και ανάλυση στοιχείων επαναληφθούν πολλές φορές» Πρακτικά: το διάστηµα µέσα στο οποίο βρίσκεται µε πιθανότητα 95% το πραγµατικό OR 95%CI του log eor = log eor ± 1.96 SE (log eor) SE (log e OR) = 1/Α E +1/Β E +1/Α 0 +1/Β 0 95%CI του OR anti-log e του 95%CI του log e OR Τιµή κριτηρίου P (P-value) «Η πιθανότητα να βρεθεί το OR που βρέθηκε ή µεγαλύτερο (για βλαπτικό παράγοντα) εάν δεν υπάρχει συσχέτιση έκθεσης και νόσου (εάν OR=1)» SOS παγίδα: α/ επικέντρωση σε P (και όχι CI), β/ διχοτοµική ερµηνεία στατιστικά σηµαντικού ευρήµατος (p<0,05 vs p>0,05)

Κατανόηση του OR - 3 Ποσοστό ασθενών που είναι εκτεθειµένοι στον παράγοντα a 100 / (a+c) Έχει σηµασία κυρίως εάν βρεθεί συσχέτιση έκθεσης και νόσου Dis + Dis Exp + a b Exp c d a+c b+d Αντιπροσωπεύει την αναλογία των ασθενών που η ασθένειά τους µπορεί δυνητικά να ερµηνευθεί από τον παράγοντα έκθεσης

Ασθενείς } Λόγος Πιθανοτήτων τύπου odds µέτρο/δείκτης συσχέτισης Odds έκθεσης σε Ασθενείς (Α) A E / A 0 A E / A 0 = 16 / 8 Μάρτυρες } Odds Ratio OR = A E /A 0 / B E /B 0 OR = 16/8 / 27/24 Odds έκθεσης σε Μάρτυρες (Β) B E / B 0 B E / B 0 = 27 / 24 Έκθεση Μη έκθεση

Παρουσίαση στοιχείων µελέτης ασθενών- µαρτύρων µε µορφή τετράπτυχου πίνακα Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d ΟR = = Α E /Α 0 / Β Ε /Β 0 = = a/c / b/d = = [ ad / bc ] a+c b+d Λόγος διαγώνιων γινοµένων (cross-product ratio)

Η κλασική προσέγγιση: Eάν το ΝΟΣΗΜΑ είναι σπάνιο... Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d τότε το RR είναι κατά προσέγγιση ίσο µε το OR... Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d a+c b+d a+c b+d Σπάνιο νόσηµα: a+b b c+d d RR = = a/(a+b) / c/(c+d) a/(b) / c/(d) a/c / b/d OR... και µπορεί να υπολογιστεί (κατά προσέγγιση) από µελέτη ασθενών-µαρτύρων

Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγµα του συνολικού πληθυσµού (και όχι δείγµα των µη-ασθενών ) και το δείγµα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f a+c b+d a+c b+d ΟR = = Α E /Α 0 / Β Ε /Β 0 = = a/c / b/d = = [ ad / bc ] ΟR = = a/c / (a+b ) x f / (c+d) x f = = a/c / (a+b ) / (c+d) = = a/(a+b) / c/(c+d) = RR

Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγµα του συνολικού πληθυσµού (και όχι δείγµα των µη-ασθενών ) και το δείγµα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f ΟR = = a/c / (a+b ) x f / (c+d) x f = a/c / (a+b ) / (c+d) = a/(a+b) / c/(c+d) = RR a+c b+d Odds έκθεσης σε Ασθενείς προς Odds έκθεσης σε Μάρτυρες } Κίνδυνος νόσησης σε Εκτεθειµένους προς Κίνδυνο νόσησης σε Μη εκτεθειµένους

Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγµα του συνολικού πληθυσµού (και όχι δείγµα των µη-ασθενών ) και το δείγµα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f a+c b+d OR = = Α E /Α 0 / N Ε x f / N 0 x f = Α E /Α 0 / N Ε /N 0 = Α E /N Ε / Α 0 /N 0 = RR } Odds έκθεσης σε Ασθενείς προς Odds έκθεσης σε Μάρτυρες Κίνδυνος νόσησης σε Εκτεθειµένους προς Κίνδυνο νόσησης σε Μη εκτεθειµένους

Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγµα του συνολικού πληθυσµού (και όχι δείγµα των µη-ασθενών ) και το δείγµα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f... τότε το ΟR αποτελεί εκτίµηση του RR χωρίς συστηµατικό σφάλµα (unbiased estimate). Υπεισέρχεται δειγµατοληψία: Exp - c d (c+d) x f τοληψία: ΟR = = a/c / (a+b ) x f / (c+d) x f = a/c / (a+b ) / (c+d) = a/(a+b) / c/(c+d) = RR a+c b+d γίνεται εκτίµηση του RR (και όχι µέτρηση) OR διαφέρει από RR µόνο ως προς τυχαίο σφάλµα (ευρύτερα όρια αξιοπιστίας) Αυτός ο σχεδιασµός µελέτης έχει αποκληθεί case-cohort (Κ Rothman)

Λογικό συµπέρασµα: Αν η συχνότητα της έκθεσης είναι υψηλότερη στους ασθενείς από την οµάδα ελέγχου τότε και το πηλίκο επίπτωσης πιθανότατα θα είναι µεγαλύτερο στους εκτεθειµένους από τους µη εκτεθειµένους

Παράδειγµα Επιδηµία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότηµα γραφείων Σε µεγάλο κτηριακό συγκρότηµα γραφείων, όπου εργάζονται περίπου 1400 άτοµα, εµφανίστηκαν 37 κρούσµατα γαστρεντερίτιδας. (Από την προκαταρκτική διερεύνηση προέκυψε η υπόθεση της συσχέτισης της επιδηµίας µε την καντίνα του συγκροτήµατος). Πώς µπορούµε να εντοπίσουµε τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται µε νόσηση στην επιδηµία αυτή ; Για να διερευνηθούν οι ενδεχόµενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν µε τυχαιοποιηµένο τρόπο 58 εργαζόµενοι στο κτήριο, στους οποίους δόθηκε το ίδιο ερωτηµατολόγιο που δόθηκε στους ασθενείς. Προσαρµογή από: J Giesecke. Modern Infectious Disease Epidemiology. 2nd edition. 2002. p. 35-50.

Παράδειγµα Ανοιχτός πληθυσµός µελέτη ασθενών-µαρτύρων (case-control study) χρήση Odds Ratio Odds έκθεσης στους ασθενείς OR = Odds έκθεσης στους µάρτυρες Ή ΟR = Α E /Α 0 / Β E /Β 0 = a/c / b/d A E : Ασθενείς Εκτεθειµένοι Dis + Dis Α 0 : Ασθενείς Μή-εκτεθειµένοι Exp + a b B E : Μάρτυρες Εκτεθειµένοι Exp c d B 0 : Μάρτυρες Μή-εκτεθειµένοι a+c b+d

Παράδειγµα Επιδηµία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότηµα γραφείων Σε µεγάλο κτηριακό συγκρότηµα γραφείων όπου εργάζονται περίπου 1400 άτοµα, εµφανίστηκαν 37 κρούσµατα γαστρεντερίτιδας. Για να διερευνηθούν οι ενδεχόµενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν µε τυχαιοποιηµένο τρόπο 58 µάρτυρες. Γεύµα ή Ασθενείς Μάρτυρες % ασθενών φαγητό Έφαγαν εν έφαγαν Έφαγαν εν έφαγαν OR (95%CI) P µε έκθεση Γεύµα 22 Ιαν. 6 31 9 48 1,03 (0,33-3,19) 0,96 16% Γεύµα 23 Ιαν. 18 19 14 43 2,91 (1,20-7,03) 0,02 48% Σαλάτα 12 24 5 52 5,20 (1,65-16,4) 0,003 33% Σάντουϊτς 16 21 14 44 2,39 (0,99-5,80) 0,05 43% Κοτόπουλο 4 33 4 54 1,64 (0,38-6,70) 0,51 10% (n = 37) (n = 58) OR: Odds Ratio, 95%CI: ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95%, P: τιµή κριτηρίου P

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 1. Καθορισµός του ερευνητικού ερωτήµατος 2. Επιλογή των περιστατικών 3. Επιλογή της κατάλληλης οµάδας ελέγχου 4. Μέτρηση της έκθεσης 5. Ανάλυση των δεδοµένων 6. Επεξήγηση των αποτελεσµάτων και αναζήτηση πιθανών πηγών σφάλµατος

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 1. Καθορισµός του ερευνητικού ερωτήµατος Η συγκεκριµένη έκθεση σχετίζεται µε το συγκεκριµένο αποτέλεσµα / νόσο;

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 2. Επιλογή των περιστατικών: Ξεκάθαρος και σαφής ορισµός περιστατικού (κλινικός, εργαστηριακός κλπ.) Πηγές περιστατικών: οι ασθενείς να είναι αντιπροσωπευτικό δείγµα του συνόλου των ασθενών και όχι µόνο µιας οµάδας (π.χ. αυτών που νοσηλεύονται σε νοσοκοµείο) Επίπτωση ή επιπολασµός; Επίπτωση: παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται µε την έναρξη της νόσου Επιπολασµός: σχετίζεται µε την επιβίωση και µε τη συµπεριφορά της νόσου

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 3. Επιλογή της κατάλληλης οµάδας ελέγχου Πηγές οµάδας ελέγχου: εξαρτάται από τις πηγές των περιστατικών. Συχνά χρησιµοποιούµενες πηγές (λίστες ιατρών, δεδοµένα απογραφής κλπ.) µπορεί να µην είναι αξιόπιστες Όταν χρησιµοποιούνται ειδικές οµάδες πληθυσµού (π.χ. νοσηλευόµενοι, εθελοντές, υγιείς εργάτες) υπεισέρχεται σφάλµα επιλογής Πόσες οµάδες ελέγχου να χρησιµοποιήσουµε; Πάνω από µια, όταν δεν είµαστε σίγουροι ότι έχουµε αντιπροσωπευτικότητα Πόσους «µάρτυρες» ανά περιστατικό; Περισσότεροι από 1: αύξηση της στατιστικής ακρίβειας Συνήθως µέχρι 4 (περισσότεροι δεν αυξάνουν τη στατιστική δύναµη)

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 3. Επιλογή της κατάλληλης οµάδας ελέγχου Πρέπει οι «µάρτυρες» να είναι «ταιριασµένοι» µε τους ασθενείς (matching); Όσο πιο πολλά τα χαρακτηριστικά που ταιριάζουν, τόσο πιο δύσκολη η ανεύρεση «µαρτύρων» Πρέπει να διαφέρουν ως προς την έκθεση που µας ενδιαφέρει Ατοµικό οµαδικό επίπεδο «Ταιριασµένη» σχεδίαση σηµαίνει και «ταιριασµένη» ανάλυση (υπεισέρχεται συστηµατικό σφάλµα που απαλείφεται µε συγκεκριµένες στατιστικές µεθόδους) ε µπορούµε να εξετάσουµε την επίδραση των «ταιριασµένων» χαρακτηριστικών χρησιµοποιούµε χαρακτηριστικά των οποίων τη σχέση µε το νόσηµα κατανοούµε απόλυτα Να αποφύγουµε την υπερβολή (overmatching): κρύβουµε τη συσχέτιση

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 4. Μέτρηση της έκθεσης Σε ποια χρονική περίοδο θα µετρήσουµε την έκθεση; H έκθεση µπορεί να έγινε πολλά χρόνια πριν Η έκθεση δε πρέπει να επηρεάζεται από το αποτέλεσµα (ανάδροµη αιτιότητα reverse causality) Περιορισµός του σφάλµατος πληροφορίας (information bias) Προτιµούµε αντικειµενικές µετρήσεις παρά υποκειµενικές Χρησιµοποιούµε µετρήσεις της έκθεσης που έγιναν πριν να συµβεί η έκβαση Ο ερευνητής να µη γνωρίζει αν ο εξεταζόµενος είναι ασθενής ή όχι (blinding)

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 5. Ανάλυση των δεδοµένων ε µπορούµε να υπολογίσουµε τον ακριβή επιπολασµό της έκθεσης στον γενικό πληθυσµό (δειγµατοληψία) ε µπορούµε να µετρήσουµε την επίπτωση µιας νόσου στο γενικό πληθυσµό ε χρησιµοποιούµε σχετικό κίνδυνο (RR) αλλά πηλίκο συµπληρωµατικών πιθανοτήτων (OR) Όταν υπάρχουν περισσότερα από ένα επίπεδα έκθεσης, χρησιµοποιούµε το πρώτο ως βάση σύγκρισης (συνηθέστερα τους µη εκτεθειµένους)

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 6. Επεξήγηση των αποτελεσµάτων και αναζήτηση πιθανών πηγών σφάλµατος Έλεγχος συγχυτικών παραγόντων: Στο επίπεδο της σχεδίασης: περιορισµός και «ταίριασµα» Στο επίπεδο της ανάλυσης: ανάλυση κατά στρώµατα και παλινδρόµηση Έλεγχος για συστηµατικά σφάλµατα: Σφάλµατα επιλογής Σφάλµατα πληροφορίας Σφάλµατα ανάκλησης Σφάλµατα παρατηρητή

Βήµατα σε µια µελέτη ασθενών οµάδας ελέγχου 6. Επεξήγηση των αποτελεσµάτων και αναζήτηση πιθανών πηγών σφάλµατος Έλεγχος για σφάλµατα µέτρησης (δυσταξινόµηση) Περιορισµός τυχαίου σφάλµατος: Μέγεθος δείγµατος Κατάλληλη στατιστική επεξεργασία

Πλεονεκτήµατα των µελετών ασθενών οµάδας ελέγχου Σπάνια νοσήµατα Πολλές διαφορετικές εκθέσεις Μακρά λανθάνουσα περίοδος Ταχύτητα Χαµηλό κόστος Μικρό µέγεθος δείγµατος ιαθέσιµα δεδοµένα Χωρίς ηθικά διλήµµατα

Περιορισµοί των µελετών ασθενών οµάδας ελέγχου Αδυναµία απ ευθείας υπολογισµού του Σχετικού Κινδύνου Ακατάλληλες για σπάνιες εκθέσεις ύσκολη η τεκµηρίωση διαχρονικής σχέσης µεταξύ έκθεσης και νόσου Συστηµατικά σφάλµατα +++ Στην επιλογή της οµάδας ελέγχου Στην ανάκληση πληροφοριών Απώλεια της ακρίβειας λόγω της δειγµατοληψίας