Στατίνες στην πρωτογενή πρόληψη, σε ποιούς ασθενείς? Δεδομένα από το Cochrane Reviews, από την ομάδα του Cholesterol Treatment Trialists (CCT) και την μετανάλυση του Abramson. Nεώτερες κατευθυντήριες οδηγίες (2016). LDL χοληστερόλη στην δευτερογενή πρόληψη, όσο χαμηλότερα τόσο καλύτερα? (The Lower The Better?), IMPROVE-IT TRIAL. Εκτός από στατίνες τι άλλο?
Η αντιπαράθεση συνεχίζεται καθώς υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις από διαφορετικούς ερευνητές ως προς το όφελος και τους ενδεχόμενους κινδύνους από την χορήγηση στατινών στην πρωτογενή πρόληψη Αδιαμφισβήτητο όφελος ή ανύπαρκτο όφελος? Ελάχιστες παρενέργειες ή σημαντικές παρενέργειες?
Συνεπώς, τα ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν από τα δεδομένα των μελετών είναι: Ποια η μείωση του απόλυτου και του σχετικού κινδύνου από την χορήγηση στατινών στην πρωτογενή πρόληψη? Ποιες οι παρενέργειες και η συχνότητά τους?
Αρκετές μελέτες στην πρωτογενή πρόληψη (Όπως οι WOSCOPS, AF/TEXCAPS, ASCOT LLA και η JUPITER) έδειξαν όφελος με μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων από την χορήγηση στατινών Όμως ο αριθμός των ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθούν για να αποφευχθεί ένα σύμβαμα είναι σχετικά μεγάλος (ΝΝΤ:40-90)
Τα νεώτερα δεδομένα προέρχονται από μεταναλύσεις μελετών όπου χορηγήθηκαν στατίνες στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης (Cholesterol Treatment Trialists (CTT), Cochrane review 2013, μετανάλυση του Abramson 2013). Παρουσιάστηκαν αντιφατικά συμπεράσματα σε μία σειρά μεταναλύσεων που περιελάμβαναν περίπου τις ίδιες μελέτες.
Το 2012 δημοσιεύθηκε στο Lancet μετανάλυση από 27 μελέτες από την ομάδα του Cholesterol Treatment Trialists (CTT) ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Μείωση 20% του σχετικού κινδύνου σε άτομα τόσο υψηλού όσο και χαμηλού κινδύνου. Όμως σε απόλυτους αριθμούς σε άτομα χαμηλού κινδύνου η θνητότητα μειώνεται από το 1,42% σε 1,33% μόνον (βλέπε διαφάνειες παρακάτω). Lancet 2012;378: 581-590
Το 2013 δημοσιεύθηκε νέα μετανάλυση από το Cochrane review από 19 μελέτες και 56937 άτομα τα οποία ήταν υψηλότερου κινδύνου (14 μελέτες περιελάμβαναν άτομα με υπερλιπιδαιμία, ΑΥ, ΣΔ, μικροαλβουμινούρια) καταλήγοντας στα παρακάτω δεδομένα: ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΑ ΚΑΙ ΜΗ ΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΑ ΚΑΙ ΜΗ Σ. Ν. RR 95%CI 0,86 (0,79-0,94 0,75 (0,70-0,81) 0,73 (0,67-0,80) AUTHOR S CONCLUSIONS: The totality of evidence now supports the benefits of statins for primary prevention. The individual patient data metaanalyses now provide strong evidence to support their use in people at low risk of cardiovascular disease Cochrane Database Syst Rev 2013; 1 (CD004816)
Το 2013 δημοσιεύθηκε επίσης η μετανάλυση του Abramson η οποία περιελάμβανε τις ίδιες περίπου μελέτες με τις προηγούμενες μεταναλύσεις και ανατρέπει τα δεδομένα. Σύμφωνα με τους συγγραφείς: 20% των ατόμων που λαμβάνουν στατίνη έχουν σοβαρές παρενέργειες εκ των οποίων: μυαλγία/μυοπάθεια: 4,7%, ραβδομυόλυση: 0,006%, προβλήματα μνήμης: 0.06% (Ωστόσο αυτό το συμπέρασμα αποσύρθηκε από το άρθρο εκ των υστέρων μετά από ισχυρή κριτική ότι προέκυπτε από μία αναδρομική μελέτη (Zhang, Ann Intern Med 2013;158:526-534) όπου είχαν καταγραφεί οι παρενέργειες σε άτομα που λάμβαναν στατίνες χωρίς όμως να μπορεί να τεκμηριωθεί η αιτιολογική συσχέτιση ακριβώς γιατί η μελέτη ήταν αναδρομική). Abramson, BMJ 2013; 347: f6123.
Τελικό συμπέρασμα της μελέτης : «τα στοιχεία δεν δείχνουν ότι τα οφέλη των στατινών σε άτομα χαμηλού κινδύνου υπερισχύουν των κινδύνων»
Συνεπώς Οι στατίνες ωφελούν τόσο περισσότερο όσο μεγαλύτερος είναι ο ΚΑ κίνδυνος του ασθενούς Οι στατίνες έχουν παρενέργειες οι οποίες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, ιδιαίτερα αν το αναμενόμενο όφελος από την αγωγή είναι μικρό.
15) Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670 1681.
Στην ομάδα πολύ υψηλού κινδύνου παραμένουν μόνον οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ οι οποίοι παρουσιάζουν επιπλέον βλάβη οργάνου στόχου (π.χ. πρωτεϊνουρία) ή σημαντική υπερλιπιδαιμία ή σημαντικά υψηλή ΑΠ. Οι ασθενείς με ΣΔ ΙΙ χωρίς επιπλέον παράγοντες κινδύνου μεταπίπτουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου. Οι ασθενείς με ΣΔ Ι, χωρίς επιπλέον παράγοντες κινδύνου μεταπίπτουν στην ομάδα μετρίου ή ακόμη και χαμηλού κινδύνου. Μόνον οι ασθενείς με σοβαρή ΧΝΝ (GFR<30mL/min/1,73m2 παραμένουν στην κατηγορία πολύ υψηλού κινδύνου, ενώ αυτοί με μέτρια ΧΝΝ (GFR 30-59mL/min/1,73m2) μεταπίπτουν στην κατηγορία υψηλού κινδύνου.
Από την νέα διατύπωση των κατευθυντήριων οδηγιών της ESC του 2016 φαίνεται να υιοθετείται η άποψη <<όσο χαμηλότερα τόσο καλύτερα>>. Ωστόσο η νέα οδηγία με ένδειξη ΙΒ έρχεται να εκτοπίσει την προηγούμενη με ένδειξη ΙΑ. Μόνον η μελέτη IMPROVE-IT θα μπορούσε να δικαιολογήσει μία τέτοια αλλαγή (όπως φαίνεται και από τις βιβλιογραφικές αναφορές των οδηγιών της ESC του 2016), είναι όμως αρκετή?
IMPROVE-IT Περιέλαβε ασθενείς >50 ετών οι οποίοι νοσηλεύθηκαν με NSTEMI, STEMI/UA <10 ημέρες LDL-C <50-125mg/dl ή <50-100mg/dl εάν ήδη χορηγούνταν υπολιπιδαιμική αγωγή Εξαιρέθηκαν ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν ήδη αγωγή με στατίνη ισχυρότερη της συμβαστατίνης των 40mg Επιτεύχθηκε μεγαλύτερη μείωση της LDL-C στο σκέλος συγχορήγησης της εζετιμίδης (53,7mg/dl) Όφελος 2% για το συνολικό σύνθετο καταληκτικό σημείο που αφορούσε κυρίως το ΕΜ και τα ΑΕΕ, ωστόσο, χωρίς όφελος επιβίωσης Σύμφωνα με τους ερευνητές η περαιτέρω μείωση της LDL-C συνδέεται με μεγαλύτερο όφελος για τους ασθενείς. The lower the better.
Η κριτική που έχει ασκηθεί στη μελέτη είναι ότι το όφελος αφορά κυρίως την υποομάδα των διαβητικών ατόμων ενώ δεν είναι σημαντικό για τους μη διαβητικούς ασθενείς. Επίσης δεν χορηγήθηκε ισχυρή στατίνη όπως ενδεχομένως θα έπρεπε στους ασθενείς της μελέτης οι οποίοι ήταν ασθενείς υψηλού κινδύνου Κατά την διάρκεια της μελέτης αυξήθηκε ο αριθμός των περιλαμβανομένων ασθενών προκειμένου να επιτευχθεί ο τελικός στόχος Χωρίς όφελος επιβίωσης. Ωστόσο είναι η πρώτη μελέτη η οποία δείχνει κλινικό όφελος από την προσθήκη μίας μη στατίνης στην αγωγή με στατίνες. Δεν προτείνεται η χορήγηση εζετιμίμπης στην πρωτογενή πρόληψη με βάση την μελέτη
Ezetimibe (IMPROVE-IT) Niacin Αναστολείς CEPT: Torcetrapid, Dalcetrapid, Anacetrapid, Evacetrapid PCSK-9: alirocumab, evolocumab, bococizumab
Ezetimibe, αναστολέας της πρωτεΐνης Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1), η οποία εμπλέκεται στην μεταφορά της χοληστερόλης από τον εντερικό σωλήνα στο εντερικό κύτταρο. Η μειωμένη απορρόφηση της χοληστερόλης, έχει ως αποτέλεσμα την ενσωμάτωση λιγότερης χοληστερόλης στα χυλομικρά CM και λιγότερη διαθεσιμότητα χοληστερόλης στο ηπατικό κύτταρο το οποίο αυξάνει τη συγκέντρωση των LDLR στην επιφάνειά του και απομακρύνει περισσότερη LDL-C από την πλασματική κυκλοφορία. Ezetimibe, μείωση LDL-C κατά 13-20%, των τριγλυκεριδίων κατά 5-11% και αύξηση HDL-C κατά 3-5% Ο μοναδικός παράγοντας ο οποίος παρουσιάζει όφελος επιβίωσης όταν συγχορηγείται με στατίνη (IMPROVE-IT).
Η Νιασίνη αναστέλλει ισχυρά την diacylglycerol acyltransferase-2 μειώνοντας έτσι τα επίπεδα της LDL- C καθώς και των τριγλυκεριδίων στο αίμα. Επίσης, μειώνει τον καταβολισμό της HDL στο ηπατοκύτταρο. Επίσης εμποδίζει την κινητοποίηση των λιπιδίων από τα λιπώδη κύτταρα προς την αιματική κυκλοφορία μέσω των υποδοχέων της νιασίνης στην επιφάνεια αυτών των κυττάρων. Νιασίνη, μείωση LDL-C κατά 5-25%, μείωση τριγλυκεριδίων κατά 20-50%, ο ποιο ισχυρός παράγοντας αύξησης HDL-C. Ωστόσο συνδέεται με συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, flushing, γαστρεντερικά συμπτώματα, αύξηση σακχάρου, ουρικού οξέος και τρανσαμινασών.
Σε πρόσφατη μετανάλυση (BMJ 2014) δεν βρέθηκε όφελος από την χορήγηση της νιασίνης όσον αφορά την συνολική ή την ΚΑΑ θνητότητα. Σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν στατίνη (παλαιότερες μελέτες) η χορήγηση της νιασίνης συνδέεται με μείωση των μη θανατηφόρων ΕΜ (BMJ 2014;349:g4379). Σε δύο τελευταίες RCT (AIM-HIGH, HPS2-THRIVE) η προσθήκη της νιασίνης σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία μέτριας ή μεγάλης έντασης με στατίνη δεν συσχετίζεται με μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Στη μελέτη HPS2-THRIVE η χορήγηση niacin- laropiprant συνδέεται με στατιστικά σημαντική εμφάνιση ΣΔ, ενοχλήσεων εκ του γαστρεντερικού και μυοσκελετικού συστήματος και επιπλέον μη αναμενόμενη αυξημένη επίπτωση λοιμώξεων και αιμορραγιών. Ωστόσο η στατιστικά σημαντική αύξηση των λοιμώξεων είχε παρατηρηθεί και στην μελέτη AIM-HIGH όπου μάλιστα η νιασίνη είχε χορηγηθεί μόνη της χωρίς laropiprant.
Conclusions of the HPS2-THRIVE: In conclusion, we evaluated the effects of extended-release niacin combined with laropiprant, as compared with placebo, in 25,673 adults with atherosclerotic vascular disease. Treatment with extended-release niacin laropiprant did not significantly reduce the risk of major vascular events but did significantly increase the risk of serious adverse events. Although niacin might still be relevant for particular patient groups (e.g., patients at high risk for vascular events who have high levels of LDL cholesterol), any potential benefits should be considered in the context of the observed hazards. The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N EngJ Med 2011;365:2255-67. The HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med 2014;371:203-12.
Οι αναστολείς CETP, έχουν στόχο την αύξηση της HDL-C, αναστέλλουν την δράση της πρωτεΐνης CEPT (Cholesteryl Ester Transfer Protein), η οποία μεταφέρει τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια και εστέρες της χοληστερόλης μεταξύ των λιποπρωτεϊνών του πλάσματος. (Torcetrapid, διεκόπη η μελέτη λόγω συσχέτισης του παράγοντα με αύξηση της ΑΠ και της αλδοστερόνης. Dalcetrapid, διακοπή μετά από δύο αρνητικές μελέτες. Anacetrapid 27 φορές ισχυρότερος από το Evacetrapid, αυξάνει την HDL-C κατά 118%, και επιτυγχάνει μείωση της LDL-C κατά 40% Evacetrapid, έχει διακοπεί η περαιτέρω μελέτη της από την εταιρεία Lilly). Αναμένεται η μελέτη REVEAL το 2017 όπου αξιολογείται η συγχορήγηση με στατίνες.
Οι αναστολείς PCSK-9 (Protein Convertase Subtilisin/Kexin-9) (serine proteases) είναι μονοκλωνικά αντισώματα. Η PCSK9 ρυθμίζει τον αριθμό των υποδοχέων της LDL-C στο ηπατοκύτταρο. εμποδίζοντας την ανακύκλωση των υποδοχέων LDL-C. Ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη, φιμπράτες, ή νιασίνη καθώς και άτομα με χαμηλά επίπεδα LDL-C παρουσιάζουν χαμηλή συγκέντρωση πλάσματος της PCSK-9 Οι alirocumab, evolocumab, έχουν λάβει έγκριση από το FDA Το bococizumab είναι σε φάση III Χορηγούνται με υποδόρια ένεση κάθε 2-4 εβδομάδες Στις ΗΠΑ το ετήσιο κόστος θεραπείας ανέρχεται σε 14.600 δολάρια.
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα πλάσματος της LDL-C με παρόμοιο τρόπο όπως οι PCSK-9 αναστολείς αυξάνοντας την έκφραση των LDLR (υποδοχείς LDL) στην επιφάνεια του ηπατικού κυττάρου. Αυτό επιτυγχάνεται διότι μειώνουν την συγκέντρωση της LDL-C στο ηπατοκύτταρο εμποδίζοντας την σύνθεσή του από το ένζυμο HMG-CoA αναγωγάση του οποίου είναι εκλεκτικοί αναστολείς. Τα μειωμένα επίπεδα LDL-C στο ηπατοκύτταρο επάγουν την έκφραση περισσότερων υποδοχέων LDL (LDLR) οι οποίοι απομακρύνουν μεγαλύτερες ποσότητες LDL-C από την συστημική κυκλοφορία.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Περισσότερες μελέτες χρειάζονται ώστε να τεκμηριωθεί περισσότερο το όφελος από την χορήγηση στατίνης σε άτομα χαμηλού-μέτριου ΚΑ κινδύνου. Ο συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος του ατόμου θα πρέπει να συνεκτιμάται προκειμένου να χορηγηθεί η κατάλληλη αγωγή. Η συγχορήγηση ezetimibe σε αγωγή με στατίνη σχετίζεται με όφελος ως προς τα ΚΑ συμβάματα και αποτελεί χρήσιμη επιλογή για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου της LDL-C όταν αυτό δεν είναι δυνατό με την μόνη χορήγηση της στατίνης. Νέοι παράγοντες οι οποίοι είναι ήδη διαθέσιμοι για κλινική χρήση αναμένεται να επιφέρουν επιπλέον όφελος στην αντιμετώπιση των ασθενών με δυσλιπιδαιμία.