Δράσεις των στατινών πέραν της υπολιπιδαιμικής

Transcript

1 Δράσεις των στατινών πέραν της υπολιπιδαιμικής Νικόλαος Γ. Πατσουράκος Καρδιολόγος Εντατικολόγος Επιμελητής Καρδιολογικού Τμήματος Υπεύθυνος Μονάδας Εμφραγμάτων Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά

2 Ο ΟΜΙΛΗΤΗΣ ΔΕΝ ΕΧΕΙ ΚΑΝΕΝΑ ΟΦΕΛΟΣ ΑΠΟ ΤΙΣ ΕΤΑΙΡΙΕΣ ΧΟΡΗΓΟΥΣ ΤΟΥ ΣΥΝΕΔΡΙΟΥ

3 Από το 1987 που κυκλοφόρησε η πρώτη στατίνη καμιά άλλη κατηγορία φαρμάκων δεν γνώρισε τόσο μεγάλη εμπορική επιτυχία. ο ετήσιος τζίρος από τις πωλήσεις στατινών στις Η.Π.Α. συναγωνίζεται εκείνον των εξαγωγών όπλων.

4 Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Υγιές ενδοθήλιο Φυσιολογική δράση ΝΟ Συμβάλλει στην παθογένεια νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από αγγειοσύσπαση, εκτεταμένη ή μη φυσιολογική υπερπλασία των αγγείων όπως είναι η αθηροσκλήρυνση, η υπέρταση και η καρδιακή ανεπάρκεια.

5 Αντιφλεγμονώδεις Αγγειοχάλαση εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο Αντιϋπερτροφικές Αντιπηκτικές Αντιθρομβωτικές Μέσω παραγωγής ουσιών, όπως είναι το οξείδιο του αζώτου (ΝΟ, ουσία που παράγεται από την L-αργινίνη), η προστακυκλίνη και ο παρερχόμενος από το ενδοθήλιο υπερπολωτικός παράγοντας (EDHF), το ενδοθήλιο ασκεί χαλαρωτική δράση στα λεία μυικά κύτταρα των αγγείων, αυξάνει τη διαμετρό τους και άρα και την ποσότητα του αίματος που αυτά προωθούν στην περιφέρεια. Παράλληλα όμως, παράγει και αγγειοσυσπαστικές ουσίες, όπως είναι η ενδοθηλίνη, η θρομβοξάνη και η αγγειοτενσίνη, ρυθμίζοντας έτσι τον τόνο και τη διάμετρο των αγγείων ανάλογα με τις εκάστοτε ανάγκες των ιστών.

6 Οι στατίνες μειώνουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου που είναι αυτές που εξουδετερώνουν το ΝΟ αυξάνοντας έτσι την συγκένρωσή του πριν ακόμα ελαττωθούν τα επίπεδα χοληστερόλης.

7 Λειτουργία των αιμοπεταλίων και θρομβογένεση Το ενδοθήλιο παρουσιάζει ευεργετικές αντιθρομβωτικές ιδιότητες, αφού τόσο το οξείδιο του αζώτου όσο και η προστακυκλίνη αναστέλλουν την συσσώρευση των αιμοπεταλίων εμποδίζοντάς τα έτσι να σχηματίσουν θρόμβους που θα κλέισουν το αγγείο και θα εμποδίσουν τη ροή αίματος στην περιφέρεια ενώ εμποδίζει και την προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο τοίχωμα των αγείων και μειώνει την αγγειακή υπερπλασία, συμμετέχοντας έτσι με ουσιώδη τρόπο στη αναστολή της αθηρογένεσης.

8

9 Αναστέλουν την συγκόληση των αιμοπεταλίων επί της αθηρωματικής πλάκας και της εξωγενούς οδού της πήξης ευοδώνοντας την ινωδόλυση μέσω της αύξησης της δραστικότητας του ΝΟ.

10

11

12 Κολπική μαρμαρυγή

13 Aντιοξειδωτική δράση Oφείλονται κυρίως στην αναστολή σύνθεσης των ισοπρενοειδών, τα οποία αποτελούν ενδιάμεσο στάδιο στον καταρράκτη, βιοσύνθεσης της χοληστερόλης και είναι απαραίτητα για της κυτταρικές διεργασίες όλων των κυττάρων. Αυτή η μείωση των ισοπρενοειδών μπορεί να εξηγήσει επίσης την ευνοική επίδραση των στατινών σε νοσήματα των οποίων η παθογένεια είναι άσχετη με της διαταραχές των λιπιδίων,όπως στην οστεοπόρωση,ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα,την νόσο Alzheimer,την άνοια και την αύξηση κακοήθν όγκων.

14 7 observational studies 1 τυχαιοποιημένη μελέτη Μειωμένη επίπτωση της Ν. Alzheimer 3 προοπτικές μελέτες Καμία επίδραση στην επίπτωση της Ν. Alzheimer

15 Στατίνες και Γνωσιακές διαταραχές Μειώνουν το 24S-Hydroxycholesterol στον εγκέφαλο Μειώνουν το οξειδωτικό στρες Μειώνουν τους φλεγμονώδεις δείκτες

16 Σχέση Αθηροσκλήρωσης και νόσου Alzheimer

17 Απολιποπρωτεΐνη Ε

18 Απολιποπρωτεΐνη Ε και Αθηροσκλήρωση

19 Απολιποπρωτεΐνη Ε και Ν.Αlzheimer

20

21

22 Αντιφλεγμονώδη δράση Μείωση των κυττάρων φλεγμονής στην αθηρωματική πλάκα με αναστολή της σύνθεσης των μορίων προσκόλλησης πάνω στα ενδοθηλιακά κύτταρα και λευκοκύτταρα καθώς και την έκφραση των κυτοκινών που συμμετέχουν στην επιστράτευση των φλεγμονοδών κυττάρων. Η καταστολή αυτή της φλεγμονώδους απάντησης είναι ανεξάρτητη απο την ικανότητα των στατινών να αναστέλλουν την HMG-CoA αναγωγάση Με τον τρόπο αυτό μειώνουν τα επίπεδα δεικτών φλεγμονής όπως της CRP που αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακών επεισοδίων.) JUPITER, CARE, PRINCE

23 Αντινεοπλασματική δράση Η παρεχόμενη από τις στατίνες προστασία ήταν μάλιστα ανάλογη της λαμβανόμενης δόσης αλλά και της διάρκειας της θεραπείας. Στην Δανία από τους ασθενείς που διαγνώστηκαν με καρκίνο μεταξύ του 1995 και του 2007 αυτοί που λάμβαναν μια στατίνη αντιμετώπιζαν μειωμένες κατά 30% πιθανότητες υποτροπής της νόσου τους σε σύγκριση με όσους δεν λάμβαναν.

24

25 Στατίνες & καρδιαγγειακός κίνδυνος Μετα-ανάλυση 15 μελετών με στατίνες σε ασθενείς Για κάθε ελάττωση της LDL-C κατά 39 mg/dl, οι στατίνες ελάττωσαν τον κίνδυνο θνητότητας από ΣΝ κατά 19% (p < 0,0001) θανατηφόρου ή μη ΑΕΕ κατά 17% (p < 0,0001) ολικής θνητότητας κατά 12% (p < 0,0001) Lancet 2005;366:

26 Στατίνες & νεοεμφανιζόμενος διαβήτης Από τους 255 ασθενείς που θα λάβουν στατίνη για 4 χρόνια, 1 θα εμφανίσει ΣΔ. Δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά μεταξύ των στατινών στον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη. Για κάθε 1 περίπτωση ΣΔ, οι στατίνες προλαμβάνουν 5 θανατηφόρα ή μη ΕΜ & 5 ΑΕΕ ή επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης Lancet 2010;375:

27 Statins decrease all-cause mortality only in CKD patients not requiring dialysis therapy-a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 21,295 participants The available studies have reported the benefits of statins on all-cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease (CKD) patients. However studies in end-stage renal disease patients on dialysis yielded conflicting results. Therefore, we performed a meta-analysis and provide the most reliable trial data to date on the impact of statin therapy on cardiovascular events and death from all causes in CKD patients. Data from PubMed, Web of Science, Cochrane Library, and Scopus for the years 1966 to October 2012 were searched. The final meta-analysis included 11 randomized controlled trials involving 21,295 participants with CKD. Among them 6857 were on dialysis. The use of statins in subjects with non-dialysisdependent CKD resulted in a marked reduction in death from all causes (relative risk [RR]: 0.66; 95% confidence interval [CI]: ; p<0.0001), cardiac causes (RR: 0.69; 95%CI: ; p=0.0012), cardiovascular events (RR: 0.55; 95%CI: ; p=0.0001) and stroke (RR: 0.66; 95%CI: ; p=0.0022). The use of statins in dialysis-dependent CKD patients resulted in a non-significant effect on death from all causes (RR: 0.99; 95%CI: ; p=0.85) and stroke (RR: 1.31; 95%CI: ; p>0.05), but had the effect of reducing death from cardiac causes (RR: 0.79; 95%CI: ; p<0.05) and cardiovascular events (RR: 0.81; 95%CI: ; p<0.05). In conclusion, the use of statins should be indicated in cardiovascular disease prevention especially in patients with non-dialysis-dependent CKD. According to the very limited data the obtained results suggest caution in expecting a reduction in cardiovascular events in patients on dialysism Barylski M,Pharmacol Res Jun;72: doi: /j.phrs Epub 2013 Mar 28

28

29 F.D.A Safety Announcement [ ] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved important safety label changes for the class of cholesterol-lowering drugs known as statins. Adverse Event Information Information about the potential for generally non-serious and reversible cognitive side effects (memory loss, confusion, etc.) and reports of increased blood sugar and glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels has been added to the statin labels. FDA continues to believe that the cardiovascular benefits of statins outweigh these small increased risks.

30 Πλειοτροπικές δράσεις στατινών Πήξη Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων Ενδοθηλιακά πρόδρομα κύτταρα Ενδοθηλιακή λειτουργία NO bioactivity Reactive oxygen species Στατίνες Κολλαγόνο MMPs Μακροφάγα Φλεγμονή Ανοσοτροποποίηση Ενδοθηλίνη AT 1 υποδοχέας VSMC proliferation Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.

31