1 India India 87 2 China China USA USA 36

Δήλωση Συμφερόντων Το περιεχόμενο της παρουσίασης αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή Ο ομιλητής έχει λάβει τιμητικές αμοιβές για ομιλίες από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες : Abbott, Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, Winmedica.

Country/Territory 2010 Millions Country/Territory 2030 Millions 1 India 50.8 1 India 87 2 China 43.2 2 China 62.6 3 USA 26.8 3 USA 36 4 Russian fed. 9.6 4 Pakistan 13.8 5 Brazil 7.6 5 Brazil 12.7 6 Germany 7.5 6 Indonesia 12 7 Pakistan 7.1 7 Mexico 11.9 8 Japan 7.1 8 Bangladesh 10.4 9 Indonesia 7 9 Russian federation 10.3 10 Mexico 6.8 10 Egypt 8.6 Adapted from: The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas Fourth Edition (2009). Available at: http://www.eatlas.idf.org/. Accessed: March 09, 2010

Επιπολασμός ΣΔ στην ΕΛΛΑΔΑ Μελέτη Πληθυσμός Θέση Έτος Χριστακόπουλος - Καραμάνος και συν Αγροτικός 1973 1,27% Κατσιλάμπρος και συν Αστικός Αιγάλεω 1975 2,4% Κατσιλάμπρος και συν Αστικός Αιγάλεω 1993 3,1% Παπάζογλου και συν Ημιαστικός Ηλικιωμένοι Β. Ελλάδα 1995 29,1% Λιονής και συν Αγροτικός Κρήτη 1999 6,9% Τριχόπουλος και συν (EPIC) Αστικός Αθήνα 2000 7% Πίτσαβος και συν (ATTICA) Αστικός Αθήνα 2000 7% Διαμαντόπουλος Ράπτης και συν Αστικός Αθήνα 2000 4,1% Μελιδώνης και συν Αγροτικός Αργολίδα 2002 7,8% Παππάς και συν Ημιαστικός Σαλαμίνα 2002 8,2%

PERSEAS Trial 10 % 34 % www.perseas project.gr

Η του διαβήτη! http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheets/prediabetes.htm What lies beneath?

The dysfunctional adiposity phenotype [ ectopic deposition of fat in the abdominal viscera and liver, associated with inflammatory and adipokine abnormalities and insulin resistance, was independently associated with glucose intolerance in obese adults. 2012;308(11):1150-1159

Abnormal production of hormones and inflammation in fat. Type 2 DM Arthritis Asthma Leptin TNF- Lactate Inflammation IL - 6 Adipsin (Complement D) ASCVD Adiponectin Lipoprotein Lipase Fat Stores Estrogen Angiotensinogen FFA Resistin Insulin Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1) Hypertension Dyslipidemia Type 2 DM Thrombosis DM=diabetes mellitus; FFA=free fatty acid; PAI-1=plasminogen activator inhibitor-1; TNF =tumor necrosis factor alpha; IL-6=interleukin 6.Slide: After Dr. G Bray

Παχυσαρκία-Διαβήτης Diabesity Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Ανθυγιεινό life style Ινσουλινοαντίσταση Insulin X Μειωμένη νησιδιακή λειτουργία Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Υπερινσουλιναιμία για αντιρρόπηση + Ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης Παχυσαρκία (60-80%) Περισσότερη εργασία για τα β-κύτταρα NGT = Normal Glucose Tolerance, IGT = Impaired Glucose Tolerance, T2DM= Type 2 Diabetes Mellitus

Γεύμα Μεταγευματική Γλυκόζη β-κύτταρα α-κύτταρα Ινσουλίνη Γλυκαγόνη πρόσληψη γλυκόζης λιπόλυση Μεταγευματική Γλυκόζη Το ενδογενές GLP-1 εκκρίνεται από τα κύτταρα του εντέρου σε απάντηση στη πρόσληψη τροφής και έχει γλυκοζοεξαρτώμενη ινσουλινότροπη δράση GLP-1 * Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Προσαρμοσμένο από: Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.

Παθοφυσιολογία του ΣΔΤ2: Πολυπαραγοντική και Πολυορμονική διαταραχή Yπεργλυκαγοναιμία Μειωμένη ινκρετινική δράση Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Υπεργλυκαιμία

ΕΞΕΛΙΣΟΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ

Στα άτομα με διαβήτη πρέπει να υιοθετείται η προσέγγιση treat to target Σωστή διατροφή και φυσική δραστηριότητα για επίτευξη και διατήρηση ιδανικού σωματικού βάρους Αντιμετώπιση τόσο της γλυκόζης νηστείας όσο και της μεταγευματικής και μείωση των διακυμάνσεων γλυκόζης καθ όλη τη διάρκεια του 24ώρου Η όσο το δυνατόν διατήρηση της λειτουργικότητας των β- & α- κυττάρων. Έγκαιρη έναρξη θεραπείας και επιθετική τιτλοποίηση για την επίτευξη των στόχων & την πρόληψη - μείωση των επιπλοκών AΑCE (American Association of Clinical Endocrinologists) Position Statement, 2005

Στοιχεία από τη μελέτη UKPDS 2597 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς 3 πρώτοι μήνες: υποθερμιδική δίαιτα (μ.ο. 1360 Kcal) Σωματικό βάρος Γλυκόζη νηστείας Metabolism 1990;39:905-12

Weight loss* reduced the risk (%) of mortality Total mortality Cardiovascular disease and diabetes mortality -25% -28% *Intentional weight loss in overweight individuals Williamson DF, et al. Diabetes Care. 2000;23:1499-1504.

Απώλεια βάρους στο διαβήτη τύπου 2 Δύσκολη αποστολή! Change in percent of ideal weight of diabetic patients and nondiabetic spouses.

Απώλεια βάρους στο διαβήτη τύπου 2 Δύσκολη αποστολή!

Σωματικό βάρος (kg) ΤΙ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ Ο ΕΠΙΤΥΧΗΣ ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ? Αρχικό βάρος Φάση απώλειας βάρους Πορεία αύξησης του βάρους Φάση διατήρησης του βάρους Ε Π Ι Τ Υ Χ Ι Α μήνες Χρόνια

Απώλεια βάρους στο διαβήτη τύπου 2 Δύσκολη αποστολή! Οι δίαιτες περιορισμού θερμίδων, και η άσκηση, χρησιμοποιούνται για την προαγωγή της απώλειας βάρους με ποικίλους βαθμούς επιτυχίας. Grodstein, et al., 1996

Hazard ratio 2 1 0 <6.1 6.1-6.9 >7.0 >11.1 7.8-11.0 <7.8 DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621.

Beta cell function (%) 100 75 50 25 IGT Postprandial Hyperglycemia Type 2 Diabetes Phase I Type 2 Diabetes Phase III Type 2 Diabetes Phase II 0-12 -10-6 -2 0 2 6 10 14 Years from diagnosis

Effect of short-term intensive insulin therapy on b-cell function and glycemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes : a multicentre randomized parallel-group trial. 436 T2D ( FPG 7.0 16.7 mmol/l) 3-7 days run-in period of diet alone Ins ( CSII or MDI) / Oral Hypoglycaemic agents Stop after 2 weeks normoglycaemia FPG, 2h PPG, HbA1c, proinsulin, FFA, lipid profile, β-cell insulin-secretory capacity [ HOMA B ( basal β-cell function), first-phase insulin secretion after a glucose challenge (acute insulin response), ratio of plasma proinsulin to immunoreactive insulin ( β-cell secretory quality ) ], HOMA-IR, time of glycaemic remission, remission rate at 1 year. Improvement of β-cell function,especially the restoration of the first-phase insulin secretion! Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔΤ2, κάθε είδους πρώιμης εντατικοποιημένης γλυκαιμικής ρύθμισης μπορεί να διαφυλάξει την λειτουργικότητα των β- κυττάρων και να προκαλέσει μακρόχρονη γλυκαιμική ρύθμιση περίπου στους μισούς ασθενείς, κυρίως με την εξάλειψη των συνεπειών της οξείας γλυκοτοξικότητας και των συναφών παθογενετικών παραγόντων. J. Weng et al., The Lancet 2008:371:1753-60

LINDSAY B. HARRISON, MD BEVERLEY ADAMS-HUET, MS PHILIP RASKIN, MD ILDIKO LINGVAY, MD, MPH, MSCS b-cell function was assessed using calculated : C-peptide, Glucose, Total insulin secretion, Initial insulin release, maximal, insulin production, HbA1c. Η λειτουργικότητα των β-κυττάρων μπορεί να διατηρηθεί για τουλάχιστον 3,5 χρόνια με την πρόωρη και εντατική θεραπεία κατά τη στιγμή της διάγνωσης, είτε με ινσουλίνη συν μετφορμίνη ή τριπλή θεραπεία από το στόμα μετά από μία αρχική 3-μηνη θεραπεία με ινσουλίνη. Diabetes Care July 2012 vol. 35 no. 7 1406-1412

5,000 participants 37 Clinical Centers http://gradestudy.org/

Desouza C.V et. al. Diabetes Care 33:1389-94,2010

Common in diabetics Pneumonias and tuberculosis Pyelonephritis, cystitis, perinephric abscess Soft tissue infections including diabetic foot & osteomyelitis Necrotizing fasciitis Mucocutaneous candidiasis Exclusively in diabetics Invasive (malignant) otitis externa Rhinocerebral mucormycosis Emphysematous infections(pyelonephritis &cholecystitis) Hyperglycaemia associated with Increased infection & Mortality Observational study Population Glucose cutoff mmol/l Risks Pomposelli et al 1998 Post-op spot >12.2 on post-op Day 1 2.7x nosocomial infection Latham et al 2001 Cardiothoracic post-op hyperglycemia in first 48 hrs 2x surgical site infection

Intensive blood glucose control reduces risk of : 76% 50% 60%

Cumulative incidence of retinopathy progression Adapted from: JAMA 2002287:2563 9 Conventional group encouraged to switch to intensive treatment DCCT end 1 2 3 4 5 6 7 Years of follow-up (EDIC) 0.4 0.3 0.2 DCCT Intensive DCCT Conventional 0.1 0 DCCT end 1 2 3 4 5 6 7 Years of follow-up (EDIC) Παρά την παρόμοια HbA1c (περίπου 8%) στα 7 έτη διάρκειας της EDIC, η συνολική επίπτωση της αμφιβληστροειδοπάθειας παρέμεινε πολύ χαμηλότερη στην ομάδα ασθενών που προέρχονταν από την ομάδα εντατικής-θεραπείας της DCCT. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι το όφελος της εντατικής θεραπείας κατά τη διάρκεια της DCCT εκτείνεται πολύ πέρα από τη δοκιμαστική περίοδο της μελέτης.

Kumamoto UKPDS HbA1C 9 7% 8 7% Αμφβλ/θεια 69% * 17-21 %* Νεφροπάθεια 70% * 24-33 %* Νευροπάθεια - - * p<0.01 DCCT Research Group NEJM 1993; 329: 977-86. Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 1995; 25: 103-17. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53.

DCCT Kumamoto UKPDS HbA1C 9 7% 9 7% 8 7% Μακροαγγειοπαθητική Nόσος - - 16% * p=ns EDIC Reduction Any cardiovascular disease event 42 % Nonfatal heart attack, stroke, or death from cardiovascular causes 57% EDIC established, for the first time, the role of intensive therapy and chronic glycemia with regard to atherosclerosis. DCCT Research Group NEJM 1993; 329: 977-86., Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 1995; 25: 103-17. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53., N Engl J Med 2003; 348: 2294-303., Diabetes 2003;52 (suppl 2 ):A 152.

Intensive (sulfonylurea/insulin) versus Conventional (diet) glucose control The UKPDS Post-Trial monitoring results showed: continuing benefit of earlier improved glucose control maintenance of the relative risk reductions reported in 1998 for any diabetes related endpoint (9%, P=0.04) and microvascular disease (24%, P=0.001) despite loss of within trial blood glucose and antihyperglycaemic therapy differences a legacy effect. In addition : significant relative risk reductions emerged for myocardial infarction (15%, P=0.014) and all-cause mortality (12%, P=0.007). [ 10 yrs latter! ] UKPDS 80, N Eng J Med 2008; 359 Holman et al

Cardiovascular Risk Mortality After MI Reduced by Insulin Therapy in the DIGAMI Study Standard treatment IV Insulin 48 hours, then 4 injections daily.7.6.5.4 All Subjects (N = 620) Risk reduction (28%) P =.011.7.6.5.4 Low-risk and Not Previously on Insulin (N = 272) Risk reduction (51%) P =.0004.3.2.1 0 0 1 2 3 4 5 Years of Follow-up.3.2.1 0 0 1 2 3 4 5 Years of Follow-up The whole population showed an 11% actual and a 28% relative risk reduction with intensive insulin treatment after 5 years The subgroup showed a 15% actual and a 51% relative risk reduction. Most of the benefit was apparent in the first month of treatment and presumably was partly due to immediate intravenous infusion of insulin; however, the survival curves tended to separate further over time, suggesting an ongoing benefit from intensive treatment. This study suggests that insulin is an entirely appropriate treatment for patients with type 2 diabetes and high cardiovascular risk, especially at the time of myocardial infarction. Malmberg, et al. BMJ. 1997;314:1512-1515.

Effect of intensive control of glucose compared with a standard regimen, on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of five randomised controlled trials (33.040 participants ). HbA1c 0,9% 15% [Μετανάλυση] * However, the event rates for stroke and allcause mortality were not statistically different between the treatment groups. 17% * Almost twice as many participants on intensive treatment compared with those on standard treatment had a severe hypoglycaemic event * Participants receiving intensive treatment were a mean of 2,5 kg heavier than those on standard treatment. Kausik K Ray et al., Lancet 2009; 373: 1765 72

Metabolic memory Μοριακός μηχανισμός The Metabolic Memory : Is More Than Just Tight Glucose Control Necessary to Prevent Diabetic Complications? AGE/RAGE/ROS AGE/RAGE/ROS ETC decline/ros ETC/decline/ROS NF-κβ NF-kB ROS/mit DNA damage ΑGES/respiratory AGES/respiratory prot/ros J Clin Endocrinol Metab. February 2009, 94(2):410 415

PROactive: Reduction in primary outcome All-cause mortality, MI, ACS, coronary or peripheral revascularization, amputation, stroke Proportion of events (%) 25 20 15 10 10% Relative risk reduction HR* 0.90 (0.80 1.02) P = 0.095 Placebo (572 events) Pioglitazone (514 events) *Unadjusted 5 0 Time from randomization 0 6 12 18 24 30 36 The primary outcome (all-cause mortality, nonfatal MI, stroke, acute coronary syndromes, leg amputation, coronary or peripheral revascularization) was reduced a nonsignificant 10%. Significant risk reduction might have been achieved with longer treatment duration. Πρωτογενές σημείο μη στατιστικά σημαντικό : * Συμπεριελάμβανε και τις επεμβάσεις επαναγγείωσης Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

PROactive: Reduction in secondary outcome Proportion of events (%) *Unadjusted All-cause mortality, MI (excluding silent MI), stroke 25 20 15 10 5 0 16% Relative risk reduction HR* 0.84 (0.72 0.98) P = 0.027 Time from randomization Placebo (358 events) Pioglitazone (301 events) 0 6 12 18 24 30 36 The main secondary outcome of all-cause mortality, MI, or stroke was significantly reduced 16%. [ * Stroke = 50%! ] ΗbA1c Tg HDL * No difference between groups in HF mortality Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

36% 18% Depression Female > Male Normal population Female > Male Kaplan & Sadock, 2002

Η πρόκληση στην προσπάθεια βελτίωσης της HbA 1c

Guidelines for BP, & Lipid Control,Smoking American Diabetes Assoc. Goals Blood pressure Lipids < 140/80 mmhg LDL: < 100 mg/dl (2.59 mmol/l) < 70 mg/dl (1.81 mmol/l) (with overt CVD) HDL: > 40 mg/dl (1.04 mmol/l) > 50 mg/dl (1.30 mmol/l) TG: < 150 mg/dl (1.69 mmol/l) Smoking No HDL = high-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein; PG = plasma glucose; TG = triglycerides. ADA. Diabetes Care. 2012;35:S11-63

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!