AUTOIMUNITA a autoimunitné choroby Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied
Buc, M.: Autoimunita a autoimunitné choroby. Bratislava : Veda, 2005, 492 strán, 87 tabuliek, 107 obrázkov. Recenzenti Prof. MUDr. Terezie Fučíková, DrSc. Prof. MUDr. Jindřich Lokaj, DrSc. Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc. Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby
OBSAH (Krátené) PREDHOVOR... 11 1 CHARAKTERISTIKA IMUNITNÉHO SYSTÉMU... 14 1.1 Míľniky vývoja imunológie... 14 1.2 Vlastnosti imunitnej odpovede... 15 1.3 Morfológia imunitného systému... 19 1.4 HLA-komplex... 48 1.5 Diferenciačné antigény... 53 1.6 Cytokíny... 61 1.7 Zápal... 73 1.8 Význam imunitných mechanizmov v obranyschopnosti jedinca... 79 1.9 Literatúra... 80 2 AUTOIMUNITNÉ PROCESY... 83 2.1 Historický a všeobecný úvod... 83 2.2 Faktory zapríčiňujúce indukciu autoimunitných procesov... 87 2.3 Imunopatologické mechanizmy autoimunitných procesov... 105 2.4 Experimentálne autoimunitné ochorenia... 119 2.7 Literatúra... 120 3 VZŤAH HLA-MOLEKÚL K CHOROBÁM... 123 3.1 Asociácia chorôb s molekulami HLA-komplexu... 123 3.2 Príčiny asociácie chorôb s HLA-molekulami... 123 3.3 Využitie asociácií chorôb s HLA-molekulami v medicíne... 132 3.4 Literatúra... 134 Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied
4 IMUNOTERAPIA... 135 4.1 Imunomodulácia... 135 4.2 Ďalšie používané terapeutické prístupy a perspektíva imunoterapie... 164 4.2.1 Systémová enzymoterapia... 164 4.3 Literatúra... 173 5 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY V ENDOKRINOLÓGII... 176 5.1 Autoimunitný diabetes mellitus... 176 5.2 Autoimunitné choroby štítnej žľazy... 189 5.3 Literatúra... 200 6 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY GASTROINTESTINÁLNEHO TRAKTU... 202 6.1 Celiakia... 206 6.2 Crohnova choroba a ulcerózna kolitída... 213 6.3 Literatúra... 224 7 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY PEČENE... 227 7.1 Autoimunitná hepatitída... 227 7.2 Primárna biliárna cirhóza... 233 7.3 Primárna sklerotizujúca cholangitída... 237 7.4 Literatúra... 239 8 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY KOŽE A SLIZNÍC... 241 8.1 Pľuzgierové autoimunitné choroby kože a slizníc... 242 8.2 Nepľuzgierové autoimunitné choroby kože a slizníc... 251 8.3 Literatúra... 257 9 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY OBLIČIEK... 259 9.1 Akútne glomerulonefritídy... 259 9.2 Chronické glomerulonefritídy... 263 9.3 Nefrotický syndróm... 270 Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby
9.4 Tubulointerstíciová nefropatia... 275 9.5 Literatúra... 277 10 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY HEMATOPOETICKÉHO SYSTÉMU... 278 10.1 Autoimunitné hemolytické anémie... 278 10.2 Autoimunitná trombocytopénia... 285 10.3 Autoimunitné neutropénie... 290 10.4 Aplastická anémia... 293 10.5 Perniciózna anémia... 294 10.6 Autoimunitné koagulopatie... 297 10.7 Literatúra... 299 11 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY NERVOVÉHO SYSTÉMU... 302 11.1 Sclerosis multiplex... 302 11.2 Myastenia gravis... 308 11.3 Guillainov-Barrého syndróm... 315 11.4 Literatúra... 319 12 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY KARDIOVASKULÁRNEHO SYSTÉMU... 321 12.1 Ateroskleróza... 321 12.2 Reumatická horúčka... 328 12.3 Literatúra... 334 13 SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS... 338 13.1 Genetická podmienenosť vývoja SLE... 338 13.2 Hormonálne faktory pri vývoji SLE... 343 13.3 Poruchy imunity... 344 13.4 Charakter autoprotilátok... 345 13.5 Klinické príznaky podmienené patogenetickým pôsobením protilátok... 351 13.6 Terapia... 353 13.7 Literatúra... 354 Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied
14 SYSTÉMOVÁ SKLERÓZA (SKLERODERMIA)... 357 14.1 Imunopatogenéza a genetická determinácia choroby... 358 14.2 Terapia a prognóza... 359 14.3 Literatúra... 360 15 SJÖGRENOV SYNDRÓM... 361 15.1 Imunopatogenéza a genetická determinácia... 361 15.2 Klinický obraz choroby a liečba... 364 15.3 Literatúra... 367 16 REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA... 368 16.1 Genetická determinácia choroby... 368 16.2 Imunopatogenéza RA... 372 16.3 Vplyv hormónov na vývoj a priebeh choroby... 381 16.4 Imunoterapia pri RA... 382 16.5 Literatúra... 389 17 JUVENILNÁ IDIOPATICKÁ ARTRITÍDA... 392 17.1 Genetická determinácia a imunopatogenéza... 392 17.2 Klinický obraz a liečba... 395 17.3 Literatúra... 397 18 ANKYLOZUJÚCA SPONDYLITÍDA... 398 18.1 Imunopatogenéza a terapia pri AS... 398 18.2 Literatúra... 402 19 IDIOPATICKÉ ZÁPALOVÉ MYOPATIE... 404 19.1 Genetická determinácia a imunopatogenéza... 404 19.2 Klinický obraz... 407 19.3 Laboratórna diagnostika... 409 19.4 Liečba a prognóza... 410 19.5 Literatúra... 411 Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby
20 VASKULITÍDY... 412 20.1 Vaskulitídy veľkých ciev... 413 20.2 Vaskulitídy stredných ciev... 415 20.3 Vaskulitídy malých ciev... 416 20.4 Imunopatogenéza vaskulitíd... 419 20.5 Terapeutické postupy pri liečbe vaskulitíd... 422 20.6 Literatúra... 422 21 ANTIFOSFOLOPIDOVÝ SYNDRÓM... 423 21.1 Antifosfolipidové protilátky a genetická determinácia ich vzniku... 423 21.2 Klinický obraz... 427 21.3 Liečba APS... 428 21.4 Literatúra... 429 22 SLOVNÍK... 432 22.1 Literatúra... 453 23 PRÍLOHY... 454 23.1 Zoznam diferenciačných antigénov človeka... 454 23.2 Ligandy TNF-veľkorodiny... 465 23.3 Receptory TNF-veľkorodiny... 466 24 SKRATKY... 467 25 REGISTER... 471 26 ZOZNAM OBRÁZKOV, TABULIEK A SCHRÁNOK... 483 26.1 Zoznam obrázkov... 487 26.2 Zoznam tabuliek... 487 26.3 Zoznam schránok... 491 Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied
Prof. MUDr. Milan Buc, DrSc. (1944) vedie Imunologický ústav na Lekárskej fakulte Univerzity Komenského v Bratislave. Doteraz napísal 4 monografie, z nich vo VEDE, vydavateľstve Slovenskej akadémie vied, vyšli tri: HLA-komplex v biológii a medicíne, 1989; Klinická imunológia, 1997; Imunológia, 2001. Okrem toho je autorom samostatných kapitol v 11 rôznych monografiách, 4 vysokoškolských skrípt, autorom a spoluautorom okolo 200 vedeckých a odborných článkov v našich i zahraničných časopisoch a spoluprekladateľom dvoch odborných kníh. Za svoju publikačnú činnosť monografie vydané vydavateľstvom VEDA, získal trikrát cenu Literárneho fondu SR. Je vysokoškolským pedagógom a od r. 1969 už mal možnosť podieľať sa na vzdelávaní niekoľkých stoviek poslucháčov medicíny, farmaceutickej a prírodovedeckej fakulty, ako aj odborníkov zvyšujúcich si svoju kvalifikáciu. S postavením vysokoškolského pedagóga sa spája aj výskumná a odborná činnosť. Prof. Milan Buc sa vo svojej vedeckej práci zameral predovšetkým na imunogenetiku hlavného histokompatibilného komplexu človeka (HLA) a transplantačnú imunológiu, kde patrí k jednému zo zakladateľov tejto problematiky na Slovensku. Svojimi prednáškami vystúpil na početných vedeckých a odborných podujatiach doma i zahraničí. Odrazom jeho vedeckej a odbornej práce je jeho aktivita vo viacerých redakciách časopisov, grantových agentúrach, vedeckých radách a rôznych odborných komisiách a Cena ministra zdravotníctva SSR (1979). Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby
V najnovšej monografii profesora Milana Buca sa opisuje súčasný stav poznatkov o procesoch autoimunity a poukazuje sa na imunopatogenetické mechanizmy tých chorôb, na ktorých vzniku sa jednoznačne podieľajú. Najprv sa rozoberajú všeobecné princípy autoimunitných procesov, ich genetická podmienenosť a liečba, potom sa prechádza už na jednotlivé choroby, tie, ktoré sú pre postihnutie daného orgánu či tkaniva najcharakteristickejšie a kde poznatky o imunopatologických procesoch už tak pokročili, že mu umožnili podať pomerne ucelený pohľad na celý problém. Čitateľom, ktorí by si potrebovali občerstviť vedomosti zo základnej imunológie, to umožní úvodná kapitola, v ktorej sa v stručnosti uvádzajú jednotlivé pojmy a vzťahy medzi nimi. Do textu niektorých kapitol sú vsadené aj samostatné schránky, ktoré podrobnejšie osvetľujú daný problém uvádzaný v texte len v základných črtách. Zrozumiteľnosti preberanej tematiky napomáhajú aj početné obrázky, tabuľky a slovník. Predkladaná kniha je určená predovšetkým lekárom jednotlivých medicínskych odborov, vysokoškolsky vzdelaným pracovníkom nemedicínskych odborov ako pomoc pri ich svojej vedecko-výskumnej či laboratórno-diagnostickej praxi a poslucháčom lekárskych, farmaceutických a iných fakúlt, či už pri príprave na skúšku zo samotnej imunológie alebo na doplnenie si celkového obrazu o danej chorobe pri štúdiu iných predmetov. Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied
Vychádza so súhlasom majiteľa autorských práv. Pre potreby reprintu je text podkapitoly a obsah mierne krátený. Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby
4.2.1 Systémová enzymoterapia (Krátené) Enzýmy sú najvýznamnejšie biokatalyzátory, v živých organizmoch umožňujú a regulujú všetky biochemické procesy. Rozdeľujeme ich do 6 skupín, z ktorých medicínsky najvýznamnejšia je skupina hydroláz. Hydrolázy dokážu štiepiť zložité biologické látky, vrátane bielkovín. Táto ich vlastnosť pritiahla záujem lekárov o ich využitie v liečbe rôznych ochorení. Skutočne, záznamy o enzymoterapii siahajú do dávnoveku využívali sa pri liečbe rán a zápalov aj mnohých celkových ochorení. Aj modernej medicíne nie je enzymoterapia neznáma. Enzýmy, resp. ich zmesi sa využívajú pri poruchách trávenia, k trombolýze akútnych infarktov aj ďalších trombotických a embolických príhod; využíva sa aj lokálna aplikácia. V ostatnej dobe sa začala vo väčšej miere používať aj systémová enzymoterapia (SET). Ide o liečebný postup, pri ktorom sa chorým podávajú perorálne vysoké dávky cielene zostavených kombinácií proteolytických enzýmov živočíšneho pôvodu (pankreatický extrakt, trypsín, chymotrypsín) a rastlinného pôvodu (bromelaín, papaín). Najbohatšie zloženie má WOBENZYM (pankreatín, trypsín, chymotrypsín, papaín, bromelaín, amyláza, lipáza a rutín). PHLOGENZYM obsahuje bromelaín, trypsín a rutín, preparát WOBE-MUGOS E sa skladá sa z trypsínu, chymotrypsínu a papaínu. Rozmach systémovej enzymoterapie umožnil najmä dôkaz, že črevnou stenou môže prechádzať značná časť perorálne podaných enzýmov nielen vo forme fragmentov, ale aj v pôvodnej makromolekulovej a funkčne aktívnej forme. Protizápalové pôsobenie trypsínu, chymotrypsínu, papaínu a bromelaínu, ako aj kombinovaných enzýmových preparátov sa dokázalo v početných experimentálnych prácach. Enzýmy odbúravajú poškodené bunky a nekrotický materiál a inaktiváciou mediátorov a toxických produktov zmenšujú edém a zmierňujú bolesť. Znížením expresie adhezívnych molekúl sa znižuje prechod leukocytov stenou kapilár, Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied
čím sa obmedzuje ich prísun do zápalového ložiska. Na druhej strane enzýmy zasa zvyšujú funkčnú aktivitu neutrofilov, čo sa prejavuje zvýšením hodnôt respiračného vzplanutia a zvyšuje sa aj cídna aktivita makrofágov. Enzýmy štiepia aj mediátory zápalu, ako je CRP, haptoglobín, bradykinín, prostaglandíny a iné. Celkové príznaky zápalu ovplyvňuje SET zásahom do porušenej cytokínovej siete. Cytokíny sa v plazme viažu (podobne ako proteázy) na antiproteázy, najmä alfa-2 makroglobulín. Väzba cytokínu na samotnú antiproteinázu nie je pevná a cytokín po svojom uvoľnení môže svoju aktivitu získať znova. Ak sa však cytokín viaže na a2-makroglobulín, na ktorý sa už predtým nadviazala proteináza, vzniká pevná väzba, ktorá cytokín inaktivuje a celý takto vzniknutý komplex (proteáza-antiproteináza-cytokín) sa rýchlo eliminuje fagocytujúcimi bunkami pečene a sleziny. Proteinázy SET takto urýchľujú elimináciu patologicky zvýšených hladín niektorých cytokínov. Znížením hladiny prozápalových cytokínov (TNF, IL-1 a IL-6) proteinázy zabraňujú nadmernej a hlavne dlhodobej aktivácii buniek a bránia tak prechodu zápalu do chronicity. Podobne dochádza aj k zníženiu hladín TGF-β, čím sa bráni progredujúcej fibróze, ktorá sa vďaka nemu pri chronickom zápale rozvíja. Urýchlenie odbúrania prozápalových cytokínov znižuje aj pravdepodobnosť protrombogénnej konverzie endotelu, čo sa spolu so znížením koncentrácie fibrinogénu a bradykinínu, znížením agregácie trombocytov a zvýšením koncentrácie plazminogénu spolupodieľa na fibrinolytickom, resp. antitrombogénnom účinku proteáz. Celkovo možno konštatovať, že enzýmy zápal nepotláčajú, ale jeho priebeh optimalizujú do vhodnej intenzity a rozsahu a bránia prechodu do chronickej formy. Komplexy antigénu s protilátkou (imunokomplexy) vznikajú v organizme pri každom stretnutí protilátky so solubilným antigénom. Imunokomplexy sa vo väčšine prípadov vychytávajú a odstraňujú bunkami mononukleárno-fagocytového systému. Za určitých okolností tvorba imunokomplexov môže mať imunopatologické dôsledky a to vtedy, ak sa vytvoria podmienky na ich deponovanie do tkaniva; ukladajú sa najmä do stien kapilár, glomerulov a synovie kĺbov a vyvolajú Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby
tu zápal. Klinicky sa imunokomplexový zápal prejaví ako vaskulitída, glomerulonefritída alebo artritída. V terapii imunokomplexového zápalu sa ako podporná liečba odporúča aj systémová enzymoterapia. Enzýmy už v nízkych koncentráciách znižujú hladinu imunokomplexov. Ich pôsobením sa na imunokomplexy nadviazaný C3b-fragment komplementového systému mení na inaktivovaný (ic3b). Makrofágy a neutrofily majú pre tento fragment receptory, čím sa uľahčí pohltenie komplexov ic3b-imunokomplex a následne aj ich degradácia. Postupný pokles koncentrácie imunokomplexov v krvi a tkanivách umožňuje aj obnovu klírensovej schopnosti mononukleárno-fagocytového systému, a to tým skôr, že enzýmy zvyšujú aktivitu fagocytov. Veľmi citlivá na pôsobenie enzýmov je aj druhá konštantná doména IgG. Jej porušením sa zabráni väzbe C1q na protilátku, a tým následne aktivácii komplementu. Výsledkom je, že sa zníži tvorba vazoaktívnych a chemoataktických fragmentov (C5a > C3a > C4a) a tým sa zápal utlmí. Aktivácia T-lymfocytov je kľúčovým momentom pri indukcii imunitnej odpovede antigénmi proteínovej povahy. Je známe, že na to, aby antigén navodil imunitnú odpoveď, musí sa najprv opracovať v bunkách prezentujúcich antigén (APC), ktoré ho následne prezentujú T-lymfocytom. Rozpoznanie antigénu na APC predstavuje pre T-lymfocyty prvý signál potrebný na ich aktiváciu. Druhý signál získavajú z interakcie kostimulačných molekúl kooperujúcich buniek na strane T-lymfocytov je to molekula CD28 a na strane APC diferenciačný antigén CD80 (CD86). Až presun signálu kostimulačnými dráhami vedie k ich úplnej aktivácii. Enzýmy používané v systémovej enzymoterapii špecificky znižujú množstvo molekúl CD80 v membránach kooperujúcich buniek, čím značne ovplyvňujú prahovú aktiváciu T-lymfocytov a tým tlmia imunitnú odpoveď. Druhý mechanizmus, ktorým enzýmy pri SET tlmia imunitnú odpoveď je znižovanie expresie receptora pre IL-2. T-lymfocyt po svojej aktivácii začne syntetizovať IL-2 a exprimovať receptor pre tento cytokín. V okolí bunky nachádzajúci sa IL-2 potom spätne podnieti jej proliferáciu a klonovú expanziu. Receptor pre IL-2 sa skladá z troch Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied
reťazcov α (p55), β (p75) a γ (p65). Rôzna forma kombinácie týchto receptorov umožňuje vznik rôznych typov receptorov. Heterodimér β a γ je potrebný na prenos signálu, avšak na vznik vysokoafinitného receptora je nevyhnutná aj prítomnosť α-reťazca. Enzýmy používané pri systémovej enzymoterapii štiepia α-reťazec, čím znižujú aktivačný prah T-lymfocytov a prispievajú tak k útlmu imunitnej odpovede. Uvedené vysvetlenie pôsobenia enzýmov na zložky a funkciu imunitného systému naznačuje možnosť ich využitia v medicínskej praxi. Indikačné pole systémovej enzymoterapie je najmä pri liečbe zápalových procesov a autoimunitných chorôb. Pri liečbe zápalových procesov sa priaznivý účinok SET udáva pri terapii zápalov horných a dolných dýchacích ciest (akútna sinusitída, hnisavé bronchitídy, bronchiolitídy a peribronchitídy), adnexitíd, prostatitíd, cystitíd a cystopyelitíd, tromboflebitíd. Z autoimunitných chorôb sa systémová enzymoterapia používa pri liečbe reumatických chorôb ako aditívna liečba pre prevenciu infekcií a liečby lymfedému a pri sclerosis multiplex; z imunokomplexových chorôb najmä pri vaskulitídach a glomerulonefritídach. Milan Buc Autoimunita a autoimunitné choroby
Objednávka Milan Buc AUTOIMUNITA a autoimunitné choroby Bratislava : Veda, 2005, 492 strán, 87 tabuliek, 107 obrázkov. ISBN 80-224-0867-0 EAN 9788022408677 Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied
Objednávka Záväzne si objednávam publikáciu Milan Buc AUTOIMUNITA a autoimunitné choroby počet kusov meno názov ulica Psč obec IČO DIČ tel./fax: dátum podpis a pečiatka Objednávku zasielajte na adresu: VEDA, vydavateľstvo SAV Bradáčova 7, poštový priečinok 2 845 02 Bratislava tel.: 02/5477 4255 fax: 02/5477 2682 e-mail: anna.markova@savba.sk VEDA, vydavateľstvo SAV VEDA, the publishing house of SAS Bradáčova 7, poštový priečinok 2 845 02 Bratislava tel.: 02/5477 4253 fax: 02/5477 2682 e-mail: veda@centrum.sk!!! Redakčný úsek VEDY Editorial department of VEDA Štefánikova 3 811 06 Bratislava tel./fax: 02/5245 0153 e-mail: ebor@centrum.sk!!! Tlačiareň VEDY Printing house of VEDA Dúbravská cesta 9 842 34 Bratislava tel.: 02/5477 4253 fax: 02/5477 2682 e-mail: veda@centrum.sk!!! Odbyt, dobierková služba a expedícia pre kníhkupcov Sales, COD service and delivery for booksellers Dúbravská cesta 9 842 34 Bratislava tel.: 02/5477 4255 fax: 02/5477 2682 e-mail: anna.markova@savba.sk