Θεραπευτικές εξελίξεις στις Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσους του Εντέρου

Θεραπευτικές εξελίξεις στις Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσους του Εντέρου Σπήλιος Μανωλακόπουλος Γαστρεντερολόγος Επίκουρος Καθηγητής ΕΚΠΑ Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική

-Συμβουλευτική εκπαιδευτική Αstra Zeneca, MSD, Gilead, Roche, BMS, Novartis, Βαyer -Eρευνητική χορηγία BMS -Συζήτηση για Off label φάρμακα -Χωρίς σύγκρουση συμφερόντων στην παρούσα ομιλία

Περίγραμμα ομιλίας Ορισμοί Ελκώδη κολίτιδα N. Crohn Ταξινόμηση-εκτίμηση βαρύτητας Στρατηγικές / φάρμακα Μελλοντικές θεραπείες

Ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος εντέρου (ΙΦΝΕ) ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΣ φλεγμονή περιοριζόμενη στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου Eντόπιση: σχεδόν πάντα το ορθό εκτείνεται προς τα εγγύς σε συνεχή προσβολή ορθίτιδα, ορθο-σιγμοειδίτιδα, (αρ.)κολίτιδα, εκτεταμένη κολίτιδα, παν-κολίτιδα ± παλίνδρομη ειλεϊτιδα ΝΟΣΟΣ CROHN διατοιχωματική φλεγμονή του πεπτικού σωλήνα Eντόπιση: οποιοδήποτε σημείο ΠΣ

Διάγνωση ΙΦΝΕ Ποιές είναι οι απαραίτητες εξετάσεις Gold standard διαγνωστική δοκιμασία δεν υπάρχει Γενική αίματος Ουρία, κρεατινίνη, ηλεκτρολύτες, ηπατική βιοχημεία ΤΚΕ/CRP Φερριτίνη, αλβουμίνη, Βιτ B12, Φυλλικό οξύ panca : OXI

Διάγνωση ΙΦΝΕ Ποιές είναι οι επιπλέον εξετάσεις Καλπροτεκτίνη κοπράνων διάγνωση φλεγμονής στο ΠΕ όπλο στην αξιολόγηση δραστηριότητας, ανταπόκρισης στη θεραπεία, επούλωσης ελκών Έλεγχος για τοξίνη C difficile Μεγαλύτερη επίπτωση σε ασθενείς με ΙΦΝΕ Συσχέτιση με αυξημένη θνητότητα Έλεγχος για CMV λοίμωξη Ειδικά σε ασθενείς με βαριά ή ανθεκτική στη θεραπεία κολίτιδα Η αναζωπύρωση συχνή σε ΙΦΝΕ με ανοσοκαταστολή Mowat et al, Gut 2011

ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΣ

Εκτίμηση βαρύτητας νόσου (κριτήρια Truelove & Witts) >6 αιμορραγικές κενώσεις + 1 ακόμα κριτήριο εισαγωγή στο νοσοκομείο

ΕΠΙΛΟΓΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Εξαρτάται: Έκταση (ορθίτιδα, ΑΡ κολίτιδα, πανκολίτιδα) Δραστηριότητα της νόσου Στην κλινική πράξη εξατομίκευση (ηλικία, εργασία, οικογενειακή κατάσταση, δυσανεξία στα φάρμακα, συννοσηρότητες)

ΣΤΟΧΟΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΚ Επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης Βλεννογονική επούλωση Αποφυγή εισαγωγής στο νοσοκομείο Αποφυγή χειρουργείου Μείωση του κινδύνου για καρκίνο Βελτίωση ποιότητας ζωής

Θεραπευτικός αλγόριθμος ελαφριάς έως και μέτριας βαρύτητας κολίτιδας (ορθίτιδα/ορθοσιγμοειδίτιδα) Κολονοσκόπηση για εκτίμηση βαρύτητας και έκτασης νόσου Ήπια ή μέτρια ορθίτιδα ή ορθοσιγμοειδίτιδα Επιλογή σχήματος θεραπείας 5-ASA ή στεροειδή υπόθετα ή υποκλυσμός 2φορές/ημ 5 ASA per os Χωρίς μερική ανταπόκριση Χωρίς μερική ανταπόκριση προσθήκη 5 ASA per os Μη ανταπόκριση Προσθήκη 5-ASA ή στεροειδή υπόθετα ή υποκλυσμός Ανταπόκριση Per os prednisone Ανταπόκριση Συνέχιση φαρμάκων για μακροχρονη συντήρηση, tapering ή ορθικής ή per os θεραπείας, όχι και τα δυο μαζί Συνέχιση φαρμάκων για μακρόχρονη συντήρηση, tapering ή ορθικής ή per os θεραπείας, όχι και τα δύο μαζί

Θεραπεία εκτεταμένης νόσου 5-ΑSΑ >2gr/d + τοπική θεραπεία με 5-ΑSΑ Ελάχιστοι θα ανταποκριθούν Κορτικοειδή σε μη ανταπόκριση ή υποτροπή

Βαριά ελκώδης κολίτιδα Ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή: η «βάση» της θεραπείας (μεθυλ-πρεδνιζολόνη 40mg/d-υδρο 400mg/d) >60mmol Kαλίου/d K Mg :τοξικό μεγάκολο Ορθοσιγμοειδοσκόπηση για λήψη βιοψιών και αποκλεισμό λοίμωξης από CMV κ/α κοπράνων και έλεγχος για Cl. Difficile LMWH: μείωση κινδύνου θρομβοεμβολικών επεισοδίων Μετάγγιση (Hb> 8-10g/dL)

Απεικονιστικός έλεγχος σε βαριά νόσο Απλή ακτινογραφία κοιλίας Απαραίτητη σε υποψία σοβαρής νόσου Αποκλείει διάταση παχέος εντέρου Σε ελκώδη κολίτιδα βοηθά στην αξιολόγηση της έκτασης της νόσου παρουσία εγγύς δυσκοιλιότητας CT κοιλίας Πολύ χρήσιμη για διάγνωση επιπλοκών

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΟΞΕΙΑ ΣΟΒΑΡΗ ΕΛΚΩΔΗ ΚΟΛΙΤΙΔΑ Ναι IFX 5 mg/kg IV, 0-2-6 wk Αποτυχία θεραπείας (3-5 ημέρες) με IV κορτικοειδή (60 mg πρεδνιζολόνης) αποτυχία / μη ανοχής AZA/6-MP; Όχι Αποκλεισμός τοξικού μεγάκολου IFX 5 mg/kg IV, 0-2-6 εβδ. ή κυκλοσπορίνη 2 mg/kg IV Ναι Σταδιακή μείωση στεροειδών ΈναρξηAZA/-6MP (AZA-naive) Αλλαγή σε p.os. κυκλοσπορίνη ή συνέχιση IFX q 8 εβδ. Κλινική εκτίμηση 5-7 ημέρες μετά Όχι Κολεκτομή Ανταπόκριση? van Assche et al World J Gastroenterol 2008

Επείγουσα κολεκτομή Tοξικό μεγάκολο Διάτρηση Μαζική αιμορραγία Κενώσεις >8/d ή CRP>45 mg/l παρά τη θεραπεία για 3 ημέρες = ανάγκη κολεκτομής (85%) - Παράταση της θεραπείας διάσωσης για >4-7 ημέρες δεν συνιστάται - Δεν προτείνεται αντικατάσταση κυκλοσπορίνης με infliximab - Σε ασθενείς ήδη σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία με AZA/MP : α επιλογή είναι το χειρουργείο

Ελκώδης κολίτις Θεραπεία συντήρησης >50% υποτροπή εντός 12μηνου 5-ASA po = α γραμμής θεραπεία (min δόση:1gr/d) ΑΖΑ/6-ΜP: όταν δεν έχουμε ανταπόκριση ή όταν έχουμε υποτροπή Infliximab: σε αυτούς με αρχική ανταπόκριση στο φάρμακο εναλλακτικά ΑΖΑ van Assche et al Journal of Crohn s and colitis, 2008

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Νοσηλευόμενος Χειρουργείο IFX CsA ή IFX IV στεροειδή IFX Περιπατητικός AZA/6-MP Στεροειδή p.o. Αμινοσαλικυλικά 6-MP, 6-mercaptopurine; AZA, azathioprine; CsA, ciclosporin A. Dig Dis. 2009;27:542-549.

Επιτήρηση για καρκίνο του παχέος εντέρου στην ΕΚ Ο κίνδυνος για Ca σχετίζεται με τη διάρκεια και την έκταση της νόσου. Επιπρόσθετος κίνδυνος: Συνυπάρχουσα PSC Ψευδοπολύποδες Εμμένουσα φλεγμονή Παν - κολίτιδα Οικογενειακό ιστορικό

Προγράμματα κολονοσκοπήσεων επιτήρησης Αρχική κολονοσκόπηση ελέγχου 6-8 χρόνια από την έναρξη των συμπτωμάτων Αριστερόπλευρη και εκτεταμένη κολίτιδα: α) High risk: ανά 1-2 έτη β) Low risk: ανά 3-4 έτη Ορθίτιδα: δεν απαιτείται επιτήρηση PSC: ανά έτος από το χρόνο διάγνωσης

ΝΟΣΟΣ CROHN

Μορφές Ν. Crohn Φλεγμονώδης Στενωτική Συριγγοποιόςδιατρητική

Παράγοντες που διαμορφώνουν το δείκτη CDAI (βαρύτητα νόσου) 1) Μαλακές ή υδαρείς κενώσεις 2) Κοιλιακό άλγος 3) Γενική κατάσταση του ασθενούς 4) Λήψη αντιδιαρροϊκών 5) Ύπαρξη κοιλιακής μάζας 6) Πτώση αιματοκρίτη 7) Μείωση σωματικού βάρους 8) Εξωεντερικές εκδηλώσεις Αρθρίτιδα Αρθραλγία Ιριδίτιδα Επισκληρίτιδα Στοματικές άφθες Οζώδες ερύθημα Γαγγραινώδες πυόδερμα Περιπρωκτική νόσος (ραγάδα, απόστημα, συρίγγιο) Συρίγγια Πυρετός >37 C

Crohn s Disease Activity Index (CDAI)

Ν. Crohn - Βαρύτητα Eλαφρά Μέτριας βαρύτητας Περιπατητικός ασθενής, σιτίζεται p.os, χωρίς αφυδάτωση, χωρίς συστηματικά συμπτώματα, χωρίς κοιλιακή ευαισθησία, μάζα ή απόφραξη Μέτρια προς βαριά Ασθενείς μη ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία για ελαφρά νόσο, συστηματικά συμπτώματα (πυρετός, απώλεια βάρους, κοιλιακό άλγος και ευαισθησία, ναυτία, έμετοι, αναιμία) Βαριά κεραυνοβόλος Ασθενείς με συμπτώματα που εμμένουν παρά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, υψηλός πυρετός, εμμένοντες έμετοι, εντερική απόφραξη, αναπηδώσα ευαισθησία, καχεξία, ενδοκοιλιακό απόστημα Νόσος σε ύφεση ασθενής ασυμπτωματικός, χωρίς θεραπεία συντήρησης με κορτικοστεροειδή

Έκταση της πάθησης ΜR / CT εντερογραφία ή εντερόκλυση: υψηλότερη διαγνωστική ακρίβεια - θα πρέπει να προτιμάται, λόγω της ανάγκης για επανάληψη των εξετάσεων μέσα στο χρόνο και του νεαρού της ηλικίας των ασθενών με ΙΦΝΕ. Διακοιλιακός U/S: χρήσιμη τεχνική για την εκτίμηση της εντερικής φλεγμονής, ιδίως όταν η νόσος περιορίζεται στον τελικό ειλεό. Ενδοσκόπηση με κάψουλα λεπτού εντέρου: ως εξέταση 1 ης γραμμής μετά τον αποκλεισμό σημαντικής στένωσης ή ως 2 ης γραμμής όταν υπάρχει ισχυρή κλινική υποψία για ΝC, παρά την αρχική αρνητική ενδοσκοπική και ακτινολογική αξιολόγηση.

ΣΤΟΧΟΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Κλινική ύφεση Βελτίωση ποιότητας ζωής Επούλωση του βλεννογόνου σχετίζεται με λιγότερες υποτροπές, μικρότερη ανάγκη για νοσηλεία και μικρότερη ανάγκη για χειρουργείο

Εξαρτάται από: Θέση Έκταση Δραστηριότητα ΕΠΙΛΟΓΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Συμπεριφορά της νόσου (πχ στενωτική ή συριγγοποιός) Παρουσία επιπλοκών

Θεραπευτικός αλγόριθμος ν.crohn Ασθενής χωρίς απόφραξη - απόστημα ΗΠΙΑ ΜΕΤΡΙΑ ΣΟΒΑΡΗ 5-ASA, Budesonide Αντιβιοτικά κορτικοειδή κορτικοεξαρτώμενη AZA/6MP για επαγωγή / συντήρηση οχι ΝΑΙ υποτροπή Ατελής ανταπόκριση AZA/6MP AZA/6MP/MTX infliximab, adalimumab, συντήρηση χειρουργείο

Δείκτες αυξημένου κινδύνου για σοβαρή νόσο Ορισμός δυσμενούς εξέλιξης ποιότητας ζωής, επαναλαμβανόμενες εξάρσεις, συριγγοποιός/στενωτική νόσος, πολλαπλές θεραπείες με ΚΣ, χειρουργική αντιμετώπιση. Κλινικοί δείκτες κατά τη διάγνωση Νεαρή ηλικία Προσβολή ειλεού και παχέος εντέρου Περιπρωκτική νόσος Ανάγκη αντιμετώπισης της πρώτης έξαρσης με στεροειδή

Βιολογικοί παράγοντες για τους οποίους έχει αποδειχθεί αποτελεσματικότητα για τη ν. Crohn Infliximab Adalimumab Certolizumab Pegol VL VH No Fc CH 1 PEG IgG 1 IgG 1 PEG Chimeric monoclonal antibody (75% human IgG 1 isotype) Human recombinant antibody (100% human IgG 1 isotype) Humanized Fab fragment (95% human IgG 1 isotype) Natalizumab λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)

Αποτελεσματικότητα (% αρχικής ανταπόκρισης X διατήρηση της ύφεσης) Μελέτη ύφεση ACCENT I (Infliximab, 5mg/kg) 23% for IFX - TW30 CHARM (Adalimumab, 40mg eow) PRECISE-1 (Certolizumab pegol) GAIN (Adalimumab σε αποτυχία IFX) 12% 27% for ADA - TW26 31% for Certo - TW26 Sandborn W et al, Gastro 2006, PRECiSE-1, Hanauer SB et al, Lancet 2002, ACCENT I, Colombel JF et al, Gastro 2007, CHARM, Schreiber S et al, Gut 2005, PRECiSE

Μακροχρόνια ανταπόκριση στο IFX (6ετία) 63,4% των ανταποκριθέντων ασθενών παρέμεινε σε ύφεση τροποποιήσεις στη δόση του IFX (max 10mg/kg BΣ), τη συχνότητα χορήγησης (max ανά 4/52) νέο σχήμα έναρξης (0,2,6) συνδυασμούς των ανωτέρω ~22% των ασθενών διέκοψε IFX λόγω μη ανταπόκρισης Schnitzler F et al,gut 2009

αντι-tnfα νωρίς στη θεραπευτική προσέγγιση της Ν.Crohn ( step-up vs top-down ) Η χρήση βιολογικών παραγόντων άμεσα με την εμφάνιση ΝC προάγει τη γρήγορη επούλωση των ενδοσκοπικών βλαβών και πιθανόν να επηρεάζει την φυσική ιστορία της νόσου από τη φλεγμονή του εντερικού τοιχώματος στη στένωση του αυλού και την συριγγοποιό νόσο

SUTD (Step-Up/Top-Down): Σχεδιασμός μελέτης Συντηρητική θεραπεία ( stepup ) (n=66) Επιθετική θεραπεία ( top-down ) (n=67) Steroids + IFX IFX + AZA IFX (0/2/6) + AZA + AZA/MTX + (episodic) IFX Steroids Steroids Steroids D Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667. MTX, methotrexate.

Aποτελεσματικότητα Ασθενείς σε ύφεση Early Combined Immunosuppression Group Conventional Management Group Proportion of Patients in Remission (%) P=0.0001 P=0.006 P=0.028 P=0.797 P=0.431 Weeks D Haens G, et al. Lancet. 2008

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ Ν. CROHN Η συχνότητα χειρουργικής παρέμβασης στα 3 πρώτα χρόνια από τη διάγνωση είναι 25-45% 25-38% των ασθενών χρειάζονται δεύτερο χειρουργείο στα 5 χρόνια μετά το πρώτο Ενδοσκοπική υποτροπή νόσου : 12μ 65-90%, 3ετία 100% Ειλεοκολονοσκόπηση στο 1 ο έτος μετά το χειρουργείο Προφυλακτική θεραπεία από τον 1 ο μήνα σε εκτομή ΛΕ Αssche et al, Journal of Crohn s and colitis 2010

Βιολογικοί παράγοντες υπό μελέτη στη ΙΦΝΕ Cytokine strategies Il-1ra (anakinra) Antibodies to Il-4, Il-6, Il-8, Il-12, Il-15, Il-16, Il-18, Il-23, Il-10, Il-11 Anti-cell adhesion molecules Antibodies to ICAM-1, VCAM-1, VLA- 4, α-4, α4β7 Antisense compound to ICAM-1 Anti NF-κB, anti-ox40, anti-zap Other approaches rhugrowth hormone, KGF- (failed in UC trial), rosiglitizone, PAF inhibitor, EGF, RDP, Nu-286 (Wnt agonist) Anti-TNF Strategies Chimeric antibodies Humanized antibodies Fully human antibodies Antibody fragments Antisense compound TNF-BP1 Thalidomide

Ustekinumab Πλήρως ανθρώπινο IgG μονοκλωνικό αντίσωμα IL 12 & IL 23 Ένδειξη: ψωρίαση Φάση 2b μελέτη ΝC μη ανταποκριθέντες σε anti-tnf παράγοντες Sandborn WJ et al, N Engl J Med Oct 2012

Tofacitinib Jak-1,3 αναστολέας Sandborn WJ et al, N Engl J Med Aug2012

ΙΦΝΕ - Συμπεράσματα -πολλά «όπλα» στη διάγνωση -καλποτρεκτίνη, CMV, C.difficile -βασικός στόχος = δραστηριότητα, έκταση -ΕΚ: anti-tnf επί αποτυχίας ΚΣ ΑΣ -Crohn : στενωτική vs συριγγοποιό πορεία αντιμετώπιση με βάση κλινική πορεία συμπεριφορά XEΙΡΟΥΡΓΕΙΟ - ΕΚ :κολεκτομή: σοβαρή(επιπλοκές)+ca - Crohn: στενώσεις / απόστημα