Καθυστερημένη διάγνωση βαριάς μορφής ισοβαλερικής οξυαιμίας σε νεογνό. Περιγραφή περίπτωσης

124 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 2 Καθυστερημένη διάγνωση βαριάς μορφής ισοβαλερικής οξυαιμίας σε νεογνό. Περιγραφή περίπτωσης Ε. Αγακίδου 1, Κ. Σαραφίδης 1, Ε. Διαμαντή 1, Ε. Παπακωνσταντίνου 2, Α. Ευαγγελίου 3, Β. Δρόσου 1 1 Α Νεογνολογική Κλινική και Εντατική Νοσηλεία Νεογνών Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Γ.Ν.Θ. 2 ΝeoLab, Εταιρεία Παροχής Επιστημονικών Υπηρεσιών, Αθήνα 3 Δ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Delayed diagnosis of severe isovaleric acidemia in a neonate. Agakidou E 1, Sarafidis K 1, Diamanti E 1, Papakonstantinou E 2, Evangeliou A 3, Drossou V 1. 1 1 st Department of Neonatology and Neonatal Intensive Care, Faculty of Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, Ippokration Hospital, Thessaloniki, Greece 2 NeoLab, Athens, Greece 3 4 th Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, Hospital "Papageorgiou", Thessaloniki, Greece Περίληψη: Περιγράφουμε περίπτωση ισοβαλερικής οξυαιμίας σε νεογνό, που παρουσίασε τις πρώτες εκδηλώσεις την 4η ημέρα ζωής αλλά η διάγνωση έγινε την 20η ημέρα ζωής, όταν ήδη είχε εγκατασταθεί βαριά εγκεφαλική βλάβη, με αποτέλεσμα η αντιμετώπιση να μην έχει κανένα αποτέλεσμα και το νεογνό να αποβιώσει σε ηλικία 28 ημερών. Σκοπός της παρουσίασης είναι να προβληθούν οι δυσμενείς επιπτώσεις της παραγνώρισης των πρώιμων εκδηλώσεων που υποδηλώνουν πιθανό μεταβολικό νόσημα, με αποτέλεσμα καθυστέρηση της διάγνωσης και της έναρξης της αγωγής και επακόλουθη δυσμενή έκβαση. Abstract: We describe a case of a neonate with isovaleric acidemia that was diagnosed on the 20 th day of life although manifestations emerged on the 4 th day of life. By the day of diagnosis, severe cerebral damage had been established. Therefore, implementation of the appropriate treatment had no effect and eventually the neonate died on the 28 th day of life. The aim of this presentation is to outline that early recognition of manifestations indicating metabolic disorder and treatment implementation may save the life of the neonate and prevent the cerebral damage. Λέξεις-Κλειδιά: οργανικές οξυουρίες, ισολευκίνη, νεογνική εγκεφαλοπάθεια, ακέτυλο-συνένζυμο Α, υπεραμμωνιαιμία Key-words: organic acidemia, isoleucine, neonatal encephalopathy, acetyl-coa, hyperammonemia Η ισοβαλερική οξυαιμία είναι διαταραχή του μεταβολισμού της λευκίνης που κληρονομείται με τον υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαρακτήρα. Οφείλεται σε ανεπάρκεια του μιτοχονδριακού ενζύμου δεϋδρογενάση του ισοβαλερυλ-συνενζύμου Α (isovaleryl-coa dehydrogenase, IVD) το οποίο καταλύει την οξείδωση του ισοβαλερυλ-coa σε 3-μεθυλ-κροτονυλ-CoA κατά τον καταβολισμό της λευκίνης 1. Η ανεπάρκεια του ενζύμου έχει σαν αποτέλεσμα τη συσσώρευση του ισοβαλερυλ- CoA και τοξικών προϊόντων μεταβολισμού του. Έχουν περιγραφεί τουλάχιστον 19 προϊόντα μεταβολισμού του ισοβαρερυλ-coa σε ασθενείς με ισοβαλερική οξυαιμία 2. Η συχνότητα της ισοβαλερικής οξυαιμίας, όπως υπολογίστηκε με τον διευρυμένο ανιχνευτικό έλεγχο νεογνών με διαδοχική

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24 2 125 φασματομετρία μάζας (Tandem Mass spectrometry), ανέρχεται περίπου σε 1 περίπτωση ανά 67000 γεννήσεις 3. Στο 50% περίπου των περιπτώσεων εκδηλώνεται από τη νεογνική ηλικία με βαριά κετοοξέωση, η οποία συνήθως είναι θανατηφόρα. Τα βρέφη με βαριά νεογνική μορφή που επιβιώνουν εμφανίζουν κλινική εικόνα παρόμοια με εκείνην των χρόνιων μορφών της νόσου, με κινητικές διαταραχές, νοητική υστέρηση και υποτροπιάζοντα επεισόδια οξέωσης κατά τη διάρκεια υπερκαταβολικών καταστάσεων, όπως είναι οι λοιμώξεις ή άλλες οξείες νόσοι και η νηστεία 1. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, εκδηλώνεται με λιγότερο βαριά κλινική εικόνα, που χαρακτηρίζεται από κινητικές διαταραχές και νοητική υστέρηση διαφόρου βαρύτητας, με ή χωρίς υποτροπιάζοντα επεισόδια οξέωσης 4. Πρόσφατα, περιγράφηκε και τρίτη μορφή, που χαρακτηρίζεται από ήπιες βιοχημικές μεταβολές και έλλειψη κλινικών εκδηλώσεων και η οποία ανιχνεύθηκε στα πλαίσια του διευρυμένου μεταβολικού ελέγχου νεογνών 1,5,6. Οι διαφορετικής βαρύτητας μορφές της νόσου αποδίδονται σε διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου της ισοβαλερικής δεϋδρογενάσης (IVD gene) 1. Ωστόσο, έχει περιγραφεί μεγάλη ποικιλότητα εκδηλώσεων ακόμη και μεταξύ ασθενών με την ίδια μετάλλαξη, η οποία μπορεί να οφείλεται σε διαιτητικούς παράγοντες, καθυστερημένη διάγνωση ή ακόμη σε επιγενετικές ή πολυγενετικές μεταβολές άγνωστης αιτιολογίας 7. Η έκβαση της ισοβαλερικής οξυαιμίας επηρεάζεται σημαντικά από την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση, πριν να δημιουργηθεί μόνιμη εγκεφαλική βλάβη. Η θεραπευτική αντιμετώπιση έχει 3 βασικούς στόχους. Πρώτος στόχος είναι η πρόληψη και αντιμετώπιση των επεισοδίων μεταβολικής αποδιοργάνωσης, με προσεκτική παρακολούθηση του βρέφους, ιδιαίτερα σε υπερκαταβολικές καταστάσεις, όπως είναι οι λοιμώξεις ή άλλη οξεία νόσος, η νηστεία κ.α., κατά τις οποίες αυξάνεται ο καταβολισμός της λευκίνης με αποτέλεσμα αυξημένη ενδογενή παραγωγή ισοβαλερυλ-coa. Ο δεύτερος στόχος είναι η ελάττωση της λευκίνης με κατάλληλη διαιτητική παρέμβαση (παρασκεύασμα γάλατος με χαμηλή λευκίνη), ώστε να μειωθεί η παραγωγή ισοβαλερυλ-coa. Ταυτόχρονα, όμως, πρέπει να εξασφαλίζεται η επαρκής χορήγηση πρωτεϊνών και θερμίδων, αφενός για να αποφευχθεί ο καταβολισμός των ενδογενών πρωτεϊνών που μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του ισοβαλερυλ-coa και αφετέρου για να εξασφαλιστεί ένας φυσιολογικός ρυθμός αύξησης. Ο τρίτος στόχος της θεραπείας είναι η πρόληψη της συσσώρευσης τοξικών προϊόντων, με στροφή του μεταβολισμού του ισοβαλερυλ-coa προς την παραγωγή μη τοξικών προϊόντων, όπως γίνεται με τη χορήγηση γλυκίνης που οδηγεί στην παραγωγή της μη τοξικής ισοβαλερυλ-γλυκίνης 1. Περιγράφουμε περίπτωση ισοβαλερικής οξυαιμίας σε νεογνό, που παρουσίασε τις πρώτες εκδηλώσεις την 4 η ημέρα ζωής αλλά η διάγνωση έγινε την 20 η ημέρα ζωής, όταν ήδη είχε εγκατασταθεί βαριά εγκεφαλική βλάβη, με αποτέλεσμα η αντιμετώπιση να μην έχει κανένα αποτέλεσμα και το νεογνό να αποβιώσει σε ηλικία 28 ημερών. Σκοπός της παρουσίασης είναι να προβληθούν οι δυσμενείς επιπτώσεις της παραγνώρισης των πρώιμων εκδηλώσεων που υποδηλώνουν πιθανό μεταβολικό νόσημα, η οποία συνεπάγεται καθυστέρηση της διάγνωσης και της έναρξης της αγωγής με αποτέλεσμα δυσμενή έκβαση. Περιγραφή περίπτωσης Νεογνό κορίτσι, ηλικίας 14 ημερών, προσκομίστηκε στην Α Νεογνολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης σε ληθαργική κατάσταση, υποτονία και καταπληξία. Πρόκειται για το πρώτο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων που είχαν μακρινή συγγένεια μεταξύ τους. Το νεογνό γεννήθηκε μετά από φυσιολογική κύηση 35 εβδομάδων, με καισαρική τομή λόγω ισχιακής προβολής, με βάρος 2700 γραμμάρια. Δεν αναφέρθηκαν προβλήματα κατά τη διάρκεια των 3 ημερών της παραμονής του στο μαιευτήριο. Αμέσως μετά την έξοδό του από το μαιευτήριο, οι γονείς παρατήρησαν ότι το νεογνό παρουσίαζε υπνηλία, έπινε μόνο 25-30 γραμμάρια φόρμουλας για τελειόμηνα κάθε 3-4 ώρες και, τελικά, παρουσίασε άρνηση λήψης τροφής. Για το λόγο αυτό, την 7 η ημέρα ζωής το μετέφεραν στο τμήμα νεογνών του τοπικού νοσοκομείου. Εκεί διαπιστώθηκε ότι το βρέφος παρουσίαζε νωθρότητα, ελάττωση των αρχέγονων αντανακλαστικών, κλονικές συσπάσεις κεφαλής, μερικώς αντιρροπούμενη μεταβολική οξέωση με ph 7,22 και PCO 2 25 cm -- H 2 O (τα HCO 3 δεν αναφέρονται), υπεργλυκαιμία, η οποία αντιμετωπίστηκε με χορήγηση ινσουλίνης, και ιδιάζουσα οσμή. Τις επόμενες ημέρες, ο αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος καθώς και ο έλεγχος για μηνιγγίτιδα ή άλλη λοίμωξη ήταν

126 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 2 αρνητικός, ενώ στο υπερηχογράφημα εγκεφάλου δεν διαπιστώθηκε ανατομική εγκεφαλική βλάβη, συγγενής ή επίκτητη. Λόγω της επιμονής της νωθρότητας και αδυναμίας σίτισης με μπιμπερό, τέθηκε η υπόνοια μεταβολικού νοσήματος, χορηγήθηκαν παρεντερικά γλυκόζη, λίπος και αμινοξέα και απεστάλη στο Νοσοκομείο μας για περαιτέρω έλεγχο σε ηλικία 15 ημερών. Κατά την εισαγωγή του στην Εντατική Νοσηλεία Νεογνών, παρουσίαζε έντονη ωχρότητα, νωθρότητα, υποτονία, αδυναμία έκλυσης των αρχέγονων αντανακλαστικών, αντίδραση μόνο στα πολύ επώδυνα ερεθίσματα, με κόρες που αντιδρούσαν στο φώς, υπόταση, ηπατομεγαλία (3 cm), σπληνομεγαλία (1 cm), προκάρδιο φύσημα 3/6. Αμέσως μετά την εισαγωγή του, παρουσίασε επεισόδιο άπνοιας και τέθηκε σε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Στις αμέσως επόμενες ώρες, ο λήθαργος εξελίχθηκε σε κώμα ενώ τη 2 η ημέρα νοσηλείας παρουσίασε σπασμούς, για τους οποίους χορηγήθηκαν φαινοβαρβιτάλη και υδαντοΐνη χωρίς αποτέλεσμα. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε βαριά λευκοπενία (ολικά λευκά 1710/dL) με ουδετεροπενία (ουδετερόφιλα 100/dl), σοβαρή θρομβοπενία (5.680/dL), υπεργλυκαιμία (178 mg/dl), υπονατριαιμία (108 mmol/l) και υποκαλιαιμία (3,1 mmol/l). Ο υπόλοιπος βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Ο έλεγχος για επίκτητες και συγγενείς λοιμώξεις ήταν αρνητικός, στο υπερηχογράφημα καρδιάς διαπιστώθηκε παρουσία ανοικτού αρτηριακού πόρου χωρίς αιμοδυναμικές διαταραχές και διάταση του αριστερού κόλπου, στο υπερηχογράφημα εγκεφάλου βρέθηκε γενικευμένη έντονη υπερηχογένεια των δομών του εγκεφάλου συμπεριλαμβανομένων των βασικών γαγγλίων. Έλεγχος του εγκεφάλου με αξονική ή μαγνητική τομογραφία δεν έγινε, λόγω της σοβαρότητας της κατάστασης που δεν επέτρεπε τη μετακίνηση του νεογνού και της ταχείας εξέλιξης την νόσου. Από τον έλεγχο των αερίων αίματος, διαπιστώθηκε την πρώτη ημέρα νοσηλείας μεταβολική οξέωση με ph 7,20 και έλλειμμα βάσεων --12 mmol/l, που αντιμετωπίστηκε με χορήγηση διττανθρακικού Να και δεν επανεμφανίστηκε σε όλο το διάστημα νοσηλείας του. Ο έλεγχος της αμμωνίας αίματος έδειξε πολύ αυξημένα επίπεδα (πάνω από 200 μmol/l με φυσιολογικές τιμές μικρότερες από 55μmol/L). Άρχισε αμέσως θεραπεία με βενζοϊκό νάτριο και η αμμωνία υποχώρησε στα φυσιολογικά επίπεδα μετά από 2 ημέρες, χωρίς ωστόσο κάποια βελτίωση της κλινικής κατάστασης. Δείγματα αίματος και ούρων για προσδιορισμό των αμινοξέων, της καρνιτίνης και των εστέρων της καθώς και οργανικών οξέων ούρων εστάλησαν την 3η ημέρα νοσηλείας (για πρακτικούς λόγους). Ο μεταβολικός έλεγχος στο αίμα έδειξε αύξηση της ισοβαλερυλ-καρνιτίνης (8,87 μmol/l με φυσιολογικές τιμές 0,0-0,44 μmol/l) και μη ειδική αύξηση ορισμένων αμινοξέων, όπως της λευκίνης/ισολευκίνης (302 μmol/l με φυσιολογικές τιμές 46-147 μmol/l) και της φαινυλαλανίνης (195 μmol/l με φυσιολογικές τιμές 25-74 μmol/l). Ο έλεγχος για οργανικά οξέα στα ούρα έδειξε τεράστια αύξηση της ισοβαλερικής γλυκίνης (1631 μmol/l με επίπεδα μάρτυρα μη ανιχνεύσιμα). Ο συνδυασμός αυξημένων επιπέδων ισοβαλερυλ-καρνιτίνης στο αίμα και ισοβαλερικής γλυκίνης στα ούρα έθεσαν τη διάγνωση της ισοβαλερικής οξυαιμίας και άρχισε θεραπεία με χορήγηση L-καρνιτίνης (100 mg/kg) και γλυκίνης (150 mg/ kg/h) από την 6 η ημέρα νοσηλείας σε ηλικία 23 ημερών. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε καμιά βελτίωση στην κατάσταση του νεογνού, το οποίο σε όλο το διάστημα της νοσηλείας του βρισκόταν σε βαριά γενική κατάσταση, με κώμα, σπασμούς, αιμορραγική διάθεση, καταπληξία, για την αντιμετώπιση των οποίων υποβάλλονταν σε μηχανική υποστήριξη του αναπνευστικού και χορήγηση ινότροπων φαρμάκων, μεταγγίσεις ολικού αίματος, αιμοπεταλίων και φρέσκου καταψυγμένου πλάσματος, καθώς και χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων και αντιβιοτικών. Απεβίωσε την 28 η ημέρα ζωής εν μέσω καταπληξίας. Ειδικός έλεγχος για ανίχνευση της δραστηριότητας του ενζύμου και γονιδιακός έλεγχος δεν έγιναν για οικονομικούς λόγους. Στους γονείς της ασθενούς εξηγήθηκε η φύση της νόσου και οι πιθανότητες προσβολής και άλλων παιδιών τους και έγινε η σύσταση για προγεννητικό έλεγχο σε επόμενες κυήσεις. Επίσης, συστήθηκε ότι, εφόσον αποφασίσουν μελλοντικά να κρατήσουν ένα πάσχον έμβρυο, να γίνει ο τοκετός σε τριτοβάθμιο περιγεννητικό κέντρο, στο οποίο να έχει προηγηθεί ενημέρωση και κατάλληλη προετοιμασία, ώστε να υπάρχουν άμεσα διαθέσιμα τα απαραίτητα φάρμακα. Συζήτηση Η σπανιότητα των μεταβολικών νοσημάτων σε συνδυασμό με το γεγονός ότι εκδηλώνονται με

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24 2 127 μη ειδικά κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα, τα οποία είναι κοινά και σε άλλα συχνότερα νοσήματα της νεογνικής ηλικίας, συμβάλλει στην καθυστερημένη διάγνωσή τους. Όπως διαπιστώσαμε και στην περίπτωσή μας, η νεογνική μορφή της ισοβαλερικής οξυαιμίας παρουσιάζει εκδηλώσεις που μιμούνται άλλες καταστάσεις συχνές στη νεογνική ηλικία, όπως είναι η νεογνική σήψη και η περιγεννητική ασφυξία. Το νεογνό που περιγράψαμε εμφάνιζε σοβαρή λευκοπενία, θρομβοπενία και αναιμία, με αποτέλεσμα στο πρώτο νοσοκομείο όπου νοσηλεύτηκε να αντιμετωπιστεί αρχικά σαν σήψη, ενώ η υποψία του μεταβολικού νοσήματος τέθηκε όταν δεν βελτιώθηκε με την αντιμικροβιακή αγωγή. Για τον ίδιο λόγο, κατά την εισαγωγή του νεογνού στην κλινική μας, έγινε πλήρης έλεγχος για επίκτητες και συγγενείς λοιμώξεις, που απέβη αρνητικός. Από τη άλλη πλευρά, η βλάβη του ΚΝΣ είναι χαρακτηριστική στην ισοβαλερική οξυαιμία και οφείλεται στη νευροτοξικότητα αφενός της υπεραμμωνιαιμίας και αφετέρου του ισοβαλερικού οξέος. Η νευροτοξικότητα του ισοβαλερικού οξέος αποδίδεται στην οξειδωτική του δράση, σε αναστολή της δραστηριότητας της Na(+), K(+)- ATPase, ενζύμου σημαντικού για τη φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία του εγκεφάλου και τη διεγερσιμότητα των νευρώνων 8,9. Στην περίπτωσή μας, η υποτονία, οι διαταραχές του επιπέδου συνείδησης, οι σπασμοί και η διαπίστωση αυξημένης ηχογένειας στο υπερηχογράφημα θα μπορούσαν να αποδοθούν σε περιγεννητική ασφυξία, ενδεχομένως ενδομήτρια. Ωστόσο, το γεγονός ότι το νεογνό δεν είχε παθολογική κλινική εικόνα τις πρώτες 2-3 ημέρες ζωής έκανε μάλλον απίθανη τη διάγνωση της περιγεννητικής ασφυξίας 1. Στη διαφορική διάγνωση μεταξύ των δυο καταστάσεων θα μπορούσε να βοηθήσει η καταγραφή της εγκεφαλικής λειτουργίας με ειδική συσκευή, το Cerebral Function Monitor (CFM). Το CFM κατά τα πρώτα 2-3 24ωρα είναι παθολογικό τόσο στην περιγεννητική ασφυξία όσο και σε μεταβολικά νοσήματα, καταγράφοντας καταστολή της δραστηριότητας με εκφορτίσεις (burst suppression). Ωστόσο, η παρακολούθηση των καταγραφών του CFM μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση των δύο καταστάσεων, γιατί μετά το 3 ο 24ωρο ζωής οι καταγραφές βελτιώνονται σε νεογνά με περιγεννητική ασφυξία ενώ παραμένουν παθολογικές ή επιδεινώνονται σε μεταβολικά νοσήματα. Δυστυχώς, το 2007 που νοσηλεύτηκε το νεογνό στην κλινική δεν υπήρχε ακόμη η συσκευή CFM που θα μπορούσε να βοηθήσει σημαντικά στη διάγνωση. Ένα άλλο εύρημα που περιγράφεται και σε ασθενείς με ισοβαλερική οξυαιμία είναι η υπεργλυκαιμία, η οποία στην περίπτωσή μας αποδόθηκε αρχικά στο στρες της πιθανής λοίμωξης. Στη διεθνή βιβλιογραφία περιγράφονται περιπτώσεις όπου η ισοβαλερική οξυαιμία υποδύονταν διαβητική κετοοξέωση 10. Στην καθημερινή κλινική πράξη, στη διάγνωση μπορεί να βοηθήσει ο προσδιορισμός των επιπέδων των ακυλ-καρνιτινών στο αίμα και των οργανικών οξέων στα ούρα. Ο προσδιορισμός των αμινοξέων και καρνιτινών αίματος σε αποξηραμένη σταγόνα αίματος σε διηθητικό χαρτί με τη χρήση της διαδοχικής φασματομετρίας μάζας αποκαλύπτει αυξημένα επίπεδα ισολευκίνης στη διάρκεια επεισοδίων μεταβολικής αποδιοργάνωσης καθώς και αυξημένα επίπεδα του μεταβολίτη ισοβαλερυλ-ακυλκαρνιτίνη (C5 acylcarnitine) 3,5,11. Στην περίπτωσή μας, τα επίπεδα της C5-ακυλκαρνιτίνης στο αίμα ήταν 100 φορές υψηλότερα από τα φυσιολογικά. Η εξέταση των ούρων για οργανικά οξέα έδειξε τεράστια αύξηση της ισοβαλερυλ-γλυκίνης, προϊόντος αποτοξίνωσης του ισοβαλερυλ- CoA. Η ανάπτυξη της τεχνολογίας με την οποία είναι δυνατή η ανίχνευση πλήθους μεταβολιτών συμπεριλαμβανομένων αμινοξέων, καρνιτινών, και άλλων μεταβολιτών, με ελάχιστες ποσότητες ορού, πλάσματος, ολικού αίματος ή ούρων, έχει συμβάλλει σημαντικά στη διάγνωση της ισοβαλερικής οξυαιμίας, όχι μόνο στις σοβαρές μορφές της όπου η κλινική υποψία είναι ισχυρή αλλά και σε προσυμπτωματικές ή ήπιες μορφές της νόσου 3. Αν και σε κλινικό επίπεδο ο προσδιορισμός των οργανικών οξέων στα ούρα και των αμινοξέων και μεταβολιτών του ισοβαλερυλ- CoA στο αίμα και τα ούρα συνήθως επαρκούν για τη διάγνωση της νόσου, όπως έγινε και στην παρούσα περίπτωση, είναι σημαντικό να επιβεβαιώνεται η νόσος με προσδιορισμό του ενζύμου δεϋδρογενάση του ισοβαλερυλ- CoA σε λευκοκύτταρα, ινοβλάστες ή αμνιακά κύτταρα 1 καθώς και με ανίχνευση των μεταλλάξεων του γονιδίου που κωδικοποιεί το ένζυμο. Σε οικογένειες με βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό μπορεί να γίνει προγεννητική διάγνωση με τον προσδιορισμό των οργανικών οξέων στο αμνιακό υγρό. Ωστόσο, πιο αξιόπιστες μέθοδοι είναι ο προσδιορισμός του ενζύμου και των μεταλλάξεών του με λήψη χοριακής λάχνης,

128 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 2 με τις οποίες η διάγνωση μπορεί να γίνει ήδη από την 11 η εβδομάδα της κύησης. Ένα θέμα το οποίο διχάζει τους ασχολούμενους με τα μεταβολικά νοσήματα είναι η αναγκαιότητα και σημασία του διευρυμένου ανιχνευτικού ελέγχου μεταβολικών νοσημάτων κατά τη γέννηση 13. Οι θιασώτες του υποστηρίζουν ότι είναι σημαντική η συμβολή του στην πρώιμη διάγνωση μεταβολικών νοσημάτων, όπως η ισοβαλερική οξυαιμία, η νόσος οσμής ούρων δίκην σιροπίου σφενδάμου (Maple Syrup Urine Disease, MSUD) και άλλα παρόμοια νοσήματα που εκδηλώνονται νωρίς μετά τη γέννηση και στα οποία η άμεση διάγνωση σε προσυμπτωματικό στάδιο και η αντιμετώπισή τους είναι κριτικής σημασίας τόσο για την άμεση επιβίωση όσο και για την μακροχρόνια έκβαση των βρεφών που επιβιώνουν. Οι Dionisi- Vici και συν. διαπίστωσαν ότι τα βρέφη που διαγνώστηκαν με τον διευρυμένο ανιχνευτικό έλεγχο πριν εμφανίσουν συμπτώματα είχαν μικρότερη θνητότητα, ηπιότερες εκδηλώσεις και καλύτερη βραχυχρόνια έκβαση 5. Αντίθετα, οι πολέμιοι της γενικευμένης εφαρμογής διευρυμένου ανιχνευτικού ελέγχου για μεταβολικά νοσήματα υποστηρίζουν ότι για τα περισσότερα από αυτά είτε δεν υπάρχει θεραπεία είτε δεν χρειάζονται ειδική αγωγή καθώς μπορεί να παραμένουν ασυμπτωματικά εφόρου ζωής. Επιπλέον, θεωρούν ότι το κόστος γενικευμένης εφαρμογής είναι δυσανάλογα μεγάλο, ενώ για ορισμένα νοσήματα η μέθοδος έχει μικρή διαγνωστική ακρίβεια, για την οποία, ωστόσο, γίνονται προσπάθειες στατιστικής βελτίωσης 13. Παρόλα αυτά, γενικά οι ειδικοί συμφωνούν στο ότι σε ειδικές περιπτώσεις, όπως σε επιβαρημένο οικογενειακό ιστορικό ή εμφάνιση ύποπτων εκδηλώσεων, πρέπει να διενεργείται επιλεκτικός μεταβολικός έλεγχος που να συμπεριλαμβάνει προσδιορισμό των αμινοξέων, ακυλ-καρνιτινών και οργανικών οξέων. Θεραπευτικά, επιβάλλεται περιορισμός της πρόσληψης λευκίνης, αλλά ταυτόχρονα λαμβάνεται μέριμνα ώστε να είναι επαρκής η χορήγηση πρωτεϊνών, απαραίτητων αμινοξέων και ενέργειας, ιδιαίτερα σε καταστάσεις στρες, με στόχο να προληφθεί ο υπερκαταβολισμός των πρωτεϊνών, που οδηγεί σε ενδογενή αύξηση των επιπέδων της λευκίνης, και, ταυτόχρονα, να μην διαταραχθεί ο ρυθμός αύξησης 14. Για εξουδετέρωση των τοξικών μεταβολιτών, χορηγείται γλυκίνη σε δόση 150-250 mg/kg/24ωρο, αν και δεν έχει καθοριστεί η ιδανική δόση 15. Λόγω της αυξημένης κατανάλωσης καρνιτίνης για εξουδετέρωση των παραγώγων του CoA με σχηματισμό ακυλ-καρνιτινών, παρατηρείται ανεπάρκεια καρνιτίνης και για αυτό χορηγείται καρνιτίνη από το στόμα ή ενδοφλέβια 11. Με δόση 100 mg/kg ημερησίως παρατηρήθηκε αύξηση της αποβολής της ισοβαλερυλ-ακυλκαρνιτίνης στα ούρα. Εάν στη διάρκεια μεταβολικής αποδιοργάνωσης εμφανιστεί υπεραμμωνιαιμία, χορηγούνται ουσίες που δεσμεύουν την αμμωνία, όπως είναι το βενζοϊκό νάτριo 1. Για τον ίδιο σκοπό, έχει χρησιμοποιηθεί το Ν-καρβαγλουταμικό οξύ σε μεμονωμένες περιπτώσεις 16,17. Το νεογνό που περιγράφουμε βρισκόταν σε βαριά μεταβολική αποδιοργάνωση κατά τη διάγνωση της νόσου, ώστε ο περιορισμός των παρεντερικά χορηγούμενων αμινοξέων και η επαρκής ενεργειακή κάλυψη με διαλύματα γλυκόζης και λίπους, κατά το σύντομο διάστημα μεταξύ διάγνωσης της νόσου και του θανάτου του νεογνού, δεν είχε κάποιο αποτέλεσμα. Η υπεραμμωνιαιμία αντιμετωπίστηκε ικανοποιητικά με τη χορήγηση βενζοϊκού νατρίου, αλλά ήδη είχε επέλθει σοβαρή εγκεφαλική βλάβη, με αποτέλεσμα το νεογνό να αποβιώσει σύντομα. Θα πρέπει ενημερωτικά να αναφέρουμε ότι οι γονείς του ασθενούς απέκτησαν στη συνέχεια άλλα δυο παιδιά, στα οποία έγινε προγεννητικός έλεγχος όπου διαπιστώθηκε ότι ήταν πάσχοντα. Τα πάσχοντα νεογνά γεννήθηκαν σε τριτοβάθμιο περιγεννητικό κέντρο όπου λήφθηκαν άμεσα τα ενδεικνυόμενα μέτρα και η έκβαση των νεογνών ήταν άριστη και η κατάστασή τους παρέμενε άριστη σε νηπιακή και παιδική ηλικία. Συμπερασματικά, στην περίπτωση που περιγράψαμε η έκβαση ήταν κακή λόγω της καθυστερημένης διάγνωσης και θεραπείας. Θα πρέπει να υπάρχει υψηλού βαθμού υποψία σε κάθε νεογέννητο το οποίο εμφανίζει υποτονία, σπασμούς, με ή χωρίς οξέωση και αιματολογικές διαταραχές, και ιδιαίτερα όταν δεν συνυπάρχουν ενδείξεις άλλων συχνών παθήσεων της νεογνικής ηλικίας, ώστε να διενεργείται άμεσα μέτρηση της αμμωνίας του αίματος και έλεγχος για μεταβολικά νοσήματα. Η πρώιμη διάγνωση είναι σημαντική τόσο για την άμεση επιβίωση όσο και για την μακροχρόνια έκβαση. Βιβλιογραφία 1. Vockley J, Ensenauer R. Isovaleric acidemia: new aspects of genetic and phenotypic heterogeneity. Am J Med

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24 2 129 Genet C Semin Med Genet 2006, 142C:95-103. 2. Loots DT, Mienie LJ, Erasmus E. Amino-acid depletion induced by abnormal amino-acid conjugation and protein restriction in isovaleric acidemia. Eur J Clin Nutr 2007, 61:1323-7. 3. Ensenauer R, Fingerhut R, Maier EM, Polanetz R, Olgemöller B, Röschinger W, et al. Newborn screening for isovaleric acidemia using tandem mass spectrometry: data from 1.6 million newborns. Clin Chem 2011, 57:623-6. 4. Grünert SC, Wendel U, Lindner M, Leichsenring M, Schwab KO, Vockley J, et al.clinical and neurocognitive outcome in symptomatic isovaleric acidemia. Orphanet J Rare Dis 2012, 25;7-9. 5. Dionisi-Vici C, Deodato F, Röschinger W, Rhead W, Wilcken B. Classical organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: longterm outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis 2006, 29:383-9. 6. Ensenauer R, Vockley J, Willard JM, Huey JC, Sass JO, Edland SD. A common mutation is associated with a mild, potentially asymptomatic phenotype in patients with isovaleric acidemia diagnosed by newborn screening. Am J Hum Genet 2004, 75:1136-42. 7. Dercksen M, Duran M, Ijlst L, Mienie LJ, Reinecke CJ, Ruiter JP, et al. Clinical variability of isovaleric acidemia in a genetically homogeneous population. J Inherit Metab Dis 2012, 17. [Epub ahead of print] 8. Solano AF, Leipnitz G, De Bortoli GM, Seminotti B, Amaral AU, Fernandes CG, et al. Induction of oxidative stress by the metabolites accumulating in isovaleric acidemia in brain cortex of young rats. Free Radic Res 2008, 42:707-15. 9. Ribeiro CA, Balestro F, Grando V, Wajner M. Isovaleric acid reduces Na+, K+-ATPase activity in synaptic membranes from cerebral cortex of young rats. Cell Mol Neurobiol 2007, 27:529-40. 10. Erdem E, Cayonu N, Uysalol E, Yildirmak ZY. Chronic intermittent form of isovaleric acidemia mimicking diabetic ketoacidosis. J Pediatr Endocrinol Metab 2010, 23:503-5. 11. Chalmers RA, Roe CR, Stacey TE, Hoppel CL. Urinary excretion of l-carnitine and acylcarnitines by patients with disorders of organic acid metabolism: evidence for secondary insufficiency of l-carnitine. Pediatr Res 1984, 18:1325-8. 12. Vockley J, Parimoo B, Tanaka K. Molecular characterization of four different classes of mutations in the isovaleryl-coa dehydrogenase gene responsible for isovaleric acidemia. Am J Hum Genet 1991, 49:147-57. 13. Lindner M, Ho S, Kölker S, Abdoh G, Hoffmann GF, Burgard P. Newborn screening for methylmalonic acidurias- -optimization by statistical parameter combination. J Inherit Metab Dis 2008, 31:379-85. 14. Knerr I, Weinhold N, Vockley J, Gibson KM. Advances and challenges in the treatment of branched-chain amino/keto acid metabolic defects. J Inherit Metab Dis 2012, 35:29-40. 15. Naglak M, Salvo R, Madsen K, Dembure P, Elsas L. The treatment of isovaleric acidemia with glycine supplement. Pediatr Res 1988, 24:9-13. 16. Kasapkara CS, Ezgu FS, Okur I, Tumer L, Biberoglu G, Hasanoglu A. N-carbamylglutamate treatment for acute neonatal hyperammonemia in isovaleric acidemia. Eur J Pediatr 2011, 170:799-801. 17. Filippi L, Gozzini E, Fiorini P, Malvagia S, la Marca G, Donati MA. N-carbamylglutamate in emergency management of hyperammonemia in neonatal acute onset propionic and methylmalonic aciduria. Neonatology 2010, 97:286-90. Αλληλογραφία Ελένη Αγακίδου Γληνού 28 543 52 Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310 992991 Corresponding author Eleni Agakidou 28 Glinou Str 543 52 Thessaloniki, Greece Tel.: +30 2310 992991