Έρευνες κοόρτης: βαδίζοντας προς την έκβαση

Τι είναι κοόρτη; Μια από τις υποδιαιρέσεις της Ρωµαϊκής Λεγεώνας Μια οµάδα ατόµων Με κοινή εµπειρία Που παρακολουθούνται για ένα συγκεκριµένο χρονικό Που παρακολουθούνται για ένα συγκεκριµένο χρονικό διάστηµα Παραδείγµατα Όσοι γεννήθηκαν µια συγκεκριµένη χρονιά Οι καλεσµένοι σε µια γαµήλια δεξίωση Οι εργάτες ενός χηµικού εργοστασίου Οι µεταπτυχιακοί φοιτητές που παρακολουθούν την Επιδηµιολογία

Περίοδος παρακολούθησης

Μέτρο της συχνότητας της νόσου: Αθροιστική επίπτωση Πηλίκο επίπτωσης Πηλίκο προσβολής (attack rate) σε επιδηµία Πυκνότητα επίπτωσης Τέλος της παρακολούθησης

Μελέτες κοόρτης Σκοπός Να µελετήσουµε αν µια έκθεση σχετίζεται µε µια ή περισσότερες νόσους (εκβάσεις) Να εκτιµήσουµε την πιθανότητα («κίνδυνο») της έκβασης Στην εκτεθειµένη κοόρτη Στη µη εκτεθειµένη κοόρτη Να συγκρίνουµε τις πιθανότητες («κίνδυνο») για την έκβαση µεταξύ των δύο οµάδων

Μελέτες κοόρτης Τα µέλη της κοόρτης πρέπει: Να βρίσκονται σε κίνδυνο να νοσήσουν από την (τις) νόσους που εξετάζουµε Να είναι ζωντανοί και υγιείς (χωρίς την υπό εξέταση νόσο) στην αρχή της παρακολούθησης Είναι µελέτες παρατήρησης. Χωρίζονται σε: Περιγραφικές (µελέτες φυσικής ιστορίας) Αναλυτικές

Μελέτες κοόρτης εκτεθειµένοι Μη εκτεθειµένοι

Μελέτες κοόρτης εκτεθειµένοι Επίπτωση µεταξύ των εκτεθειµένων Μη εκτεθειµένοι Επίπτωση µεταξύ των µη εκτεθειµένων

Προοπτική µελέτη κοόρτης Έκθεση Έναρξη µελέτης Νόσηση χρόνος Έναρξη µελέτης Έκθεση Νόσηση χρόνος

Αναδροµική (ιστορική) µελέτη κοόρτης Έκθεση Νόσηση Έναρξη µελέτης χρόνος

Παρουσίαση των δεδοµένων µιας κοόρτης: ο πίνακας 2Χ2 ασθενείς υγιείς Έφαγαν χοιρινό 49 49 98 εν έφαγαν χοιρινό 4 6 10

Παρουσίαση των δεδοµένων µιας κοόρτης: ο πληθυσµός υπό κίνδυνο Η λοίµωξη µε τον ιο HIV αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΤΒ σε ένα πληθυσµό χρηστών ναρκωτικών; Πληθυσµός (παρακολούθηση: 2 χρόνια) Ασθενείς HIV + 215 8 HIV - 289 1 Πηγή: Selwyn et al., New York, 1989

Παρουσίαση των δεδοµένων µιας κοόρτης: Ανθρωπο-έτη υπό κίνδυνο Κάπνισµα και καρκίνος του πνεύµονα, England & Wales, 1951 Ανθρωπο-έτη ασθενείς καπνιστές 102,600 133 µη καπνιστές 42,800 3 Πηγή: Doll & Hill

Παρουσίαση των δεδοµένων µιας κοόρτης: ιαφορετικά επίπεδα έκθεσης Ηµερήσιος αριθµός τσιγάρων Άνθρωπο-έτη υπό κίνδυνο Περιστατικά καρκίνου του πνεύµονα > 25 25,100 57 15-24 38,900 54 1-14 38,600 22 Μη καπνιστές 42,800 3

Ανοιχτός πληθυσµός x x x x χρήση έννοιας ανθρωπο-χρόνου x x Μήνας 1 Μήνας 12 x έναρξη νόσου Λαµβάνεται υπόψη ότι τα άτοµα µπορεί να µην είναι για το ίδιο χρονικό διάστηµα στον πληθυσµό σε κίνδυνο

Ανθρωπο-χρόνος 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 Έτη σε κίνδυνο A B C x 6,0 6,0 11,0 D E x 9,5 5,0 Σύνολο ετών σε κίνδυνο 37,5 -- χρόνος παρακολούθησης x έναρξη νόσου IR = 2 / 37,5 ανθρωπο-έτη = 0,053 ανθρωπο-έτη

Ο στόχος είναι να συγκρίνουµε: Την επίπτωση στον εκτεθειµένο πληθυσµό Με την επίπτωση που θα παρατηρούσαµε στον ίδιο πληθυσµό, τον ίδιο χρόνο, αν δεν ήταν εκτεθειµένος

Βήµατα κατά τη διενέργεια µιας µελέτης κοόρτης 1. Καθορισµός του ερευνητικού ερωτήµατος 2. Επιλογή του πληθυσµού της µελέτης 3. Μέτρηση της έκθεσης 4. Παρακολούθηση των συµµετεχόντων 5. Επιβεβαίωση της έκβασης 6. Ανάλυση των δεδοµένων 7. Ερµηνεία των αποτελεσµάτων

Επιλογή του πληθυσµού της µελέτης Κοινή (συνηθισµένη) έκθεση Επιλέγουµε έναν πληθυσµό Χωρίζουµε τα άτοµα, στην αρχή της µελέτης, ανάλογα µε την έκθεση Παρακολουθούµε και τις δύο οµάδες Συγκρίνουµε την έκβαση Εσωτερική οµάδα σύγκρισης Internal comparison group

Επιλογή του πληθυσµού της µελέτης Σπάνια έκθεση Επιλέγουµε πρώτα µια οµάδα µε γνωστή έκθεση Επιλέγουµε µια (ενίοτε δύο) κατάλληλη οµάδα σύγκρισης από παρόµοιο ή το γενικό πληθυσµό Εξωτερική οµάδα σύγκρισης External comparison group

Παρακολούθηση (follow-up) Κλινικό και Εργαστηριακό έλεγχο Τακτικές συνεντεύξεις (προσωπικές ή τηλεφωνικές) Ερωτηµατολόγια µε ταχυδροµείο Σύστηµα ανεύρεσης αυτών που δεν απαντούν Συχνά επιλέγονται οµάδες πληθυσµού µε τις οποίες η µακρόχρονη επαφή θα είναι πιο εύκολη: British Doctors study Whitehall study of British civil servants Nurses Health study

Συστηµατικά σφάλµατα (bias) στις µελέτες κοόρτης Σφάλµα επιλογής (selection bias) Loss to follow-up: ιαφορές σε αυτούς που χάνονται κατά την παρακολούθηση (θάνατος, µετανάστευση κλπ.) Οι δύο οµάδες (εκτεθειµένοι και µη) διαφέρουν σηµαντικά σε άλλα χαρακτηριστικά, πέρα από την υπό µελέτη έκθεση Αποφυγή του σφάλµατος επιλογής: Εξεύρεση εναλλακτικών τρόπων επικοινωνίας (π.χ. συγγενείς) Matching

Συστηµατικά σφάλµατα (bias) στις µελέτες κοόρτης Σφάλµα πληροφορίας (information bias) Ο ερευνητής που διαπιστώνει τη διάγνωση είναι προκατειληµµένος Αποφυγή του σφάλµατος πληροφορίας: Αυστηροί ορισµοί περιστατικού Χρήση αντικειµενικών µεθόδων µέτρησης (εργαστηριακές µετρήσεις κλπ.) «Τυφλή» µελέτη (όποιος κάνει τη διάγνωση δε γνωρίζει την έκθεση)

Πλεονεκτήµατα Χρονική αλληλουχία: Η έκθεση µετριέται στην αρχή της µελέτης, πριν την έκβαση και δεν επηρεάζεται από αυτή Παρέχονται δεδοµένα για την φυσική πορεία από την έκθεση στη νόσηση για πιθανές καθυστερηµένες επιδράσεις

Πλεονεκτήµατα Μπορεί να ερευνηθεί η έκθεση σε σπάνιους παράγοντες, µε την κατάλληλη επιλογή πληθυσµού Υπόκεινται λιγότερο σε σφάλµατα επιλογής Προοπτικές µελέτες κοόρτης

Πλεονεκτήµατα Μπορούµε να διερευνήσουµε περισσότερα από ένα νοσήµατα (έκβαση) πληθυσµός έκβαση 1 έκβαση 2 έκβαση 3 Έκθεση (+) N e I e1 I e2 I e3 Έκθεση (-) N ne I ue1 I ue2 I ue3 RR 1 RR 2 RR 3

Μειονεκτήµατα Απαιτείται µεγάλο δείγµα Μεγάλη διάρκεια & κόστος µακρά περίοδος µεταξύ έκθεσης και νόσου εν είναι κατάλληλες για σπάνιες νόσους εκτός αν το κλάσµα του αποδιδόµενου κινδύνου είναι υψηλό

Μειονεκτήµατα Η κατάσταση της έκθεσης µπορεί να αλλάξει χρειάζεται τακτική επανεκτίµηση Μακρά παρακολούθηση: Μεγάλες απώλειες τα διαγνωστικά κριτήρια µπορεί να αλλάζουν, ειδικά αν χρησιµοποιούνται δεδοµένα ρουτίνας Αναδροµικές κοόρτεις: βασίζονται στην ύπαρξη και αξιοπιστία των δεδοµένων έκθεσης

WHITEHALL COHORT STUDY

Whitehall Cohort Study ιερεύνηση των κοινωνικών προσδιοριστών της υγείας, του επιπολασµού των καρδιοαναπνευστικών νοσηµάτων και της θνησιµότητας Whitehall I Study Άνδρες, Βρετανοί, ηλικίας 20-64 ετών, δηµόσιοι υπάλληλοι 1967-1977 >18000 συµµετέχοντες Whitehall II Study ηµόσιοι υπάλληλοι, ηλικίας 35-55 ετών, 2/3 άνδρες και 1/3 γυναίκες 10308 συµµετέχοντες Ο ιεραρχικός βαθµός του υπαλλήλου συσχετίστηκε µε τη θνησιµότητα από µια σειρά αιτίων Θνησιµότητα: ιανοµείς, κλητήρες / CEO, διοικητικοί 3

Ποιότητα των δεδοµένων & χρόνος παρακολούθησης

MORTALITY IN RELATION TO SMOKING: 40 YEARS OBSERVATIONS ON MALE BRITISH DOCTORS

Προοπτική µελέτη της επίπτωσης του καπνίσµατος στη θνησιµότητα Βρετανών ιατρών. Έλαβαν µέρος 34439 ιατροί που απάντησαν σε ερωτηµατολόγια το 1951. Η µελέτη κράτησε από το 1951 έως το 1991.

Μέθοδος Ερωτηµατολόγια στάλθηκαν σε όλες τις γυναίκες και τους άνδρες που ήταν καταγεγραµµένοι στην Βρετανική Ιατρική Εταιρία και κατοικούσαν στην Αγγλία. Απάντηση έδωσαν 6194 γυναίκες και 34439 άνδρες. Η µελέτη επικεντρώθηκε στους άνδρες.

Μέθοδος Παρακολούθηση (follow up) Μεταβολές στην καπνιστική συνήθεια καταγράφηκαν τα έτη: 1957, 1966, 1972, 1978 και 1990. 1971: θάνατοι: 10074, βγήκαν εκτός µελέτης: 2459 µετανάστες και 218 άτοµα (ζήτησαν εξαίρεση, διαγράφηκαν από τον Ιατρικό Σύλλογο, χάθηκε η επαφή). 1991: θάνατοι: 10449, βγήκαν εκτός µελέτης: 118, απάντησαν:10616, δεν απάντησαν αλλά ήταν ζώντες: 506.

Μέθοδος Υποκείµενη αιτία θανάτου Χρησιµοποιήθηκαν: πιστοποιητικά θανάτου, αγγελίες θανάτου, περιγραφές από οικείους. 1951 1978: 7th ICDC 1978 1991: 9th ICDC Στατιστική ανάλυση Bias

Θνησιµότητα καπνιστών από νεοπλάσµατα 1= µη καπνιστές 2= παλαιοί καπνιστές 3= 1-14 τσιγάρα 4=15-24 τσιγάρα 5= 25+ ετήσια θνησιµότητα ανά 100000 άνδρες 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1 2 3 4 5 καπνιστική συνήθεια ουροδόχος κύστη πάγκρεας οισοφάγος πνεύµονας ανώτερο αναπνευστικό

Θνησιµότητα καπνιστών από νεοπλάσµατα Annual mortality per 100000 men Standardised test for trend Site of primary cancer Non smokers Cigarettes smokers >=25 N/X/S 0/ -14/ 15-24/ >=25 Upper respiratory sites 1 48 6.6 7.5 Lung 14 355 17.4 19.5 Oesophagus 4 45 5.5 6.4 Pancreas 16 49 3.4 3.6 Bladder 13 37 3.0 2.9

Θνησιµότητα καπνιστών από αναπνευστικά και καρδιαγγειακά νοσήµατα 1= µη καπνιστές 2= παλαιοί καπνιστές 3= 1-14 τσιγάρα 4=15-24 τσιγάρα 5= 25+ 1200 1000 800 ετήσια θνησιµότητα ανά 100000 άνδρες 600 400 200 0 1 2 3 καπνιστική συνήθεια 4 5 ισχαιµική καρδιακή νόσος αορτικό ανεύρυσµα πνευµονική καρδιακή νόσος πνευµονία ΧΑΠ

Θνησιµότητα καπνιστών από αναπνευστικά και καρδιαγγειακά νοσήµατα Annual mortality per 100000 men Standardised test for trend Type of disease Non smokers Cigarettes smokers >=25 N/X/S 0/ -14/ 15-24/ >=25 Chronic obstructive lung disease 10 225 9.9 14.2 Pneumonia 71 169 3.3 5.6 Ischaemic heart disease 572 1025 7.5 10.8 Myocardial degeneration 61 173 3.5 5.4 Aortic aneurysm 15 81 6.9 7.0

Θνησιµότητα καπνιστών από αιτίες εκτός νεοπλασµάτων, νοσηµάτων αναπνευστικού και καρδιαγγειακά Θετική συσχέτιση: Κίρρωση ήπατος Πεπτικό έλκος Αυτοκτονίες ηλητηριάσεις Αρνητική συσχέτιση Νόσος Parkinson Αδυναµία συσχέτισης: Νόσο Alzheimer Ελκώδης κολίτις

Θνησιµότητα καπνιστών από αιτίες εκτός νεοπλασµάτων, νοσηµάτων αναπνευστικού και καρδιαγγειακά Annual mortality per 100000 men Standardised test for trend Type of disease Non smokers Cigarettes smokers >=25 N/X/S 0/ -14/ 15-24/ >=25 Peptic ulcer 8 34 3.4 4.3 Cirrhosis of the liver 6 68 5.0 8.2 Suicide 23 57 2.8 4.2 Poisoning 7 31 3.4 3.8 Parkinsonism 20 18-3.1-1.2

Overall survival after age 35 among cigarette smokers and non- smokers: life table estimates, based on age specific death rates for the entire 40 year period.

Overall survival but with cigarette smokers subdivided by amount they were smoking at the time their last questionnaire was returned

Effects on survival after age 35 of stopping smoking before age 35: life table estimates

Συµπεράσµατα Η σχέση µεταξύ καπνίσµατος και θνησιµότητας είναι σχέση αιτιολογική. Το κάπνισµα φαίνεται να δρα συνεργικά µε άλλους αιτιολογικούς παράγοντες όπως: η κατανάλωση αλκοόλ, ποικίλες µορφές δίαιτας, επίπεδα αρτηριακής πίεσης, λιπίδια αίµατος και άλλοι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου, έκθεση σε αµίαντο.

Πλεονεκτήµατα & Μειονεκτήµατα υνατά σηµεία Μέγεθος δείγµατος (34349 άτοµα). Χρόνια παρακολούθησης (40). Μεγάλη απαντητικότητα ως το τέλος της µελέτης. Υπολογίζονται οι απώλειες και διορθώνονται οι δείκτες. Αδυναµίες Συµµετέχουν µόνο άνδρες. Επάγγελµα συµµετεχόντων: ιατροί.

Οι µελέτες κοόρτης επιτρέπουν τον υπολογισµό δεικτών που έχουν καθαρό και ακριβές νόηµα. Τα αποτελέσµατά τους είναι άµεσα κατανοητά

Οι έρευνες κοόρτης είναι το gold-standard Alain Moren της αναλυτικής επιδηµιολογίας Οι έρευνες ασθενών- µαρτύρων έχουν τη θέση τους, αλλά αν είναι εφικτή µια µελέτη κοόρτης, γιατί να συµβιβαστείτε µε τη δεύτερη καλύτερη;