Blood Pressure (mmhg)

Επιλογή αντιυπερτασικής φαρµακοθεραπείας και συνδυασµών σύµφωνα µε τις Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες 2013 Θωµάς Κ. Μακρής, MD FACC, FESC Συντονιστής ιευθυντής Καρδιολογικού Τµήµατος ΓΝΜ ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ

Complications of Hypertension: Ischaemia Myocardial infarction Cardiac hypertrophy Congestive heart failure Stroke TIA (transient ischaemic attack) PRIND (prolonged, reversible, Ischaemic, neurological deficit) HYPERTENSION Nephrosclerosis Atrophy of nephrons Renal failure Retinopathy Lesions Swelling of optic disc Blindness

Hypertension Co-Morbidities % of patients with BP >140/90 mm Hg: 69% of patients with 1 st MI 77% of patients with 1 st stroke 74% of patients with HF Hypertension precedes HF in 91% of cases Hypertension is associated with a 2- to 3-times higher risk for HF - 80% of patients with CKD BP, blood pressure; HF, heart failure; MI, myocardial infarction.thom T et al. Circulation. 2006;113:e85-e151. e151.

Αποτελέσµατα τυχαιοποιηµένων κλινικών δοκιµών µε αντιϋπερτασική φαρµακευτική θεραπεία 0 Καρδιακή Ανεπάρκεια Θανατηφόρο / Μη θανατηφόρο Εγκ. Επεισόδιο Θανατηφόρος / Μη θανατηφόρος ΣΝ Αγγειακοί θάνατοι -10-20 -16% -21% -30-38% -40-50 -52% Μείωση κινδύνου (%) Moser & Herbert J Am Coll Cardiol 1996 Collins R et al Lancet 1990

Initiation of Antihypertensive Treatment Blood Pressure (mmhg) Other Risk Factors and Disease History High Normal SBP 130-139 or DBP 85-89 Grade 1 SBP 140-159 or DBP 90-99 Grade 2 SBP 160-179 or DBP 100-109 Grade 3 SBP 180 or DBP 110 No other risk factors No BP intervention Lifestyle changes for several months Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes for several weeks Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes ImmediateBP Drugs targeting <140/90 1-2 risk factors Lifestyle changes No BP intervention Lifestyle changes for several weeks Then add BP drugs targeting <140/90 t Lifestyle changes for several weeks Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes Immediate BP drugs targeting <140/90 >3RF Lifestyle changes No BP intervention Lifestyle changes for several weeks Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes Immediate BP drugs targeting <140/90 OD, CKD stage 3 or diabetes Lifestyle changes No BP intervention Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes Immediate BP drugs targeting <140/90 Symptomatic CVD,CKD stage 4 or diabetes with OD/RFs Lifestyle changes No BP intervention Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes Immediate BP drugs targeting <140/90 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Initiation Of Drug Treatment In Hypertension Grade 2-3 Recommended (Promptly) IA Grade 1 / High CV risk Grade 1 / Low CV risk Elderly Recommended Should be considered Recommended if SBP 160 mmhg (also > 80 ys of age) May be considered if SBP 140-159 mmhg IB IIaB IA IIbC High normal BP No drug treatment recommended IIIA 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Blood Pressure Goals In Hypertension A SBP < 140 mmhg recommended/considered, regardless the level of risk Low/moderate risk (IB) Diabetes (IA) Diabetic/nondiabetic CKD (IIaB) Patients with CHD/previous stroke or TIA (IIaB) A DBP < 90 mmhg recommended 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Monotherapy Vs. Drug Combination Strategies To Achieve Target BP Mild BP elevation Low/moderate CV risk Choose between Marked BP elevation High/very high CV risk (IIbC) Single agent Two-drug combination Switch to different agent Previous agent at full dose Previous combination at full dose Add a third drug Full dose monotherapy Two drug combination at full doses Switch to different two-drug combination Three drug combination at full doses Moving from a less intensive to a more intensive therapeutic strategy should be done whenever BP target is not achieved. 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Επιλογή αντιυπερτασικού φαρµάκου Ca ++ Antagonist Drug of choice?

Treatment strategies and choice of drugs Diuretics ( thiazides, chlorthalidone and indapamide ) Beta-blockers Calcium antagonists ACE inhibitors, and Αngiotensin receptor blockers Are all suitable and recommended for the initiation and maintenance of antihypertensive treatment, either as monotherapy or in some combinations with each other. Category I Level A 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

AT1 receptor drives hypertension Angiotensin II Vasoconstrictor, renally & peripherally Aldosterone release ( volume expansion ) Muscle hypertrophy ( vessel, heart ) Fibrosis ( especially in heart & mesangium ) Direct vasoconstriction. Central sympathetic Peripheral sympathetic release AT-1receptors Sodium reabsorption. Aldosterone release. Smooth muscle cell proliferation Vascular Structure and Function? Modification of Disease Progression Renal blood flow Vasoconstriction Blood volume Cardiac & vascular remodelling LVH Atherogenesis Blood pressure Glomerular Sclerosis

Angiotensin II is produced both by ACE and non-ace dependent pathways Non-ACE pathways Angiotensinogen Renin t-pa Cathepsin G Angiotensin I Chymase CAGE Angiotensin II ACE ACE inhibitors ARBs AT 1 - receptor Vasoconstriction Cell growth Sodium and fluid retention Sympathetic activation

RAAS blockers ACE inhibitors Heart failure LV dysfunction Post-MI Renal dysfunction Diabetic nephropathy Non-diabetic nephropathy LV hypertrophy Carotid atherosclerosis Proteinuria / Microalbuminuria Atrial fibrillation Angiotensin receptor antagonists Heart failure Post-MI Renal dysfunction Diabetic nephropathy Proteinuria / Microalbuminuria LV hypertrophy Atrial fibrillation Metabolic syndrome ACEI-induced cough Metabolic syndrome 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Have we reached our BP goals? Control rates NHANES: 53% at goal <140/90 CKD: 37% at goal DM: 25% at goal Framingham: 48% at goal <140/90 In Europe: 19-40% of treated pts are at goal Resistant HTN: failure to reach BP goal when a patient adheres to maximum tolerated doses of 3 antihypertensive drugs including a diuretic Prevalence: ~ 5% in gen med clinics vs. >50% in nephrology clinics 20-35% in large BP trials

Effects of Low Dose Combination Therapy Meta-Analysis of 354 Studies (Treatment vs. Placebo) BP vs placebo Hg) Mean decrease in B (mm H -1-3 -5-7 -9-11 -13-15 -17-7,0-4,1 Systolic BP Diastolic BP One monotherapy -8,1-4,6 Other monotherapy -14,6 Combination therapy (actual) -8,6-8,7-15,1 Combination therapy (expected) Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1427-34.

Συνδυασµοί φαρµάκων Στην πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών η αποτελεσµατική ρύθµιση της ΑΠ µπορεί να επιτευχθεί µε συνδυασµό δυο τουλάχιστον αντιυπερτασικών φαρµάκων Ο συνδυασµός δυο αντιυπερτασικών φαρµάκων µπορεί να προσφέρει πλεονεκτήµατα στην έναρξη της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς µε υψηλό κκ κίνδυνο η αυξηµένα επίπεδα ΑΠ κατά την έναρξη της θεραπείας, στους οποίους είναι επιθυµητή η έγκαιρη ρύθµιση της ΑΠ. Η χρήση των σταθερών συνδυασµών πρέπει να προτιµάται διότι η απλοποίηση της θεραπείας και η µείωση των ανεπιθύµητων ενεργειών προσφέρει πλεονεκτήµατα για καλύτερη συµµόρφωση στη θεραπεία. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Συµµόρφωση στην κλινική πράξη Το 1/3 των υπερτασικών ρυθµίζουν την ΑΠ 15% συµµορφώνονται πλήρως στην αγωγή 35% έχουν πληµµελή συµµόρφωση 50% διακόπτουν τη θεραπεία τον πρώτο χρόνο 75% διακόπτουν τη θεραπεία στην πενταετία Benedict et al. J Hypertens 2006;24(Suppl 4);

Συµµόρφωση στην κλινική πράξη Κακή συµµόρφωση και µειωµένη παραµονή στη θεραπεία είναι σηµαντικά εµπόδια στην αντιµετώπιση της ΑΥ και οδηγούν σε : 1. Υποθεραπεία ΑΥ 2. Μειωµένη καρδιαγγειακή προστασία 3. Αυξηµένο οικονοµικό κόστος Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239 45 Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

Οι Υψηλής Συµµόρφωσης Ασθενείς είναι πιο Πιθανό να Πετύχουν τους Στόχους της ΑΠ Ασθενείς µε ρύθµιση της ΑΠ* (%) Odds ratio = 1.45 p=0.026 (προσαρµοσµένη για την ηλικία, το φύλο και τις συννοσηρότητες) 50 40 30 20 10 43 34 33 0 Υψηλή ( 80%) (n=629) Μέση (50 79%) (n=165) Χαµηλή (<50%) (n=46) Συµµόρφωση (υπολογιζόµενη µε βάση το δείκτη κατοχής φαρµάκου) *<140/90 mmhg ή <130/85 mmhg για ασθενείς µε διαβήτη Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239 45

Η Καλύτερη Συµµόρφωση µε τα Αντιϋπερτασικά Φάρµακα Οδηγεί σε Μειωµένο Κίνδυνο Νοσηλείας Κίνδυνος Νοσηλείας από οποιαδή ήποτε αιτία (%) 50 40 30 20 10 * 44 * 39 * 36 * 30 27 0 1 19 20 39 40 59 60 79 80 100 (n=350) (n=344) (n=562) (n=921) (n=5,804) Επίπεδο συµµόρφωσης (%) *p<0.05 έναντι 80 100% στην οµάδα συµµόρφωσης Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30 Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

Improved Compliance Leads to a Decrease in Medical Costs Costs ($, thousands) 12 All-cause medical costs 10,3 * Hypertension-related medical costs 10 8 6 4 2 * 8,8 4,8 * 6,0 * 8,4 7,7 6,6 5,1 5,0 4,4 0 1 19 20 39 40 59 60 79 80 100 Compliance (%) *p<0.05 vs 80 100% compliant group Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

Πτωχή συµµόρφωση στη θεραπεία Μακρά διάρκεια θεραπείας Ασυµπτωµατική φύση της υπέρτασης Ανεπιθύµητες ενέργειες Περίπλοκα φαρµακευτικά σχήµατα Μη κατανόηση της σπουδαιότητας της θεραπείας. Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239 45

Η συµµόρφωση µειώνεται όσο αυξάνει ο αριθµός των φαρµάκων Αριθµός υφιστάµενων Rx φαρµάκων Μη προσαρµοσµένος λόγος πιθανοτήτων για τη συµµόρφωση (>80%) µε αντιυπερτασική αγωγή και LLT (95% CI, τιµή p) 0 1 2 3 5 1,73 (1,56 1,90, p<0,001) 1,25 (1,13-1,39, p<0,001) 0,96 (0,86 1,06, p=0,41) 0,87 (0,79-0,94, p<0,001) 0,65 (0,59-0,71, p<0,001) 6 0.5 1 1.5 2 2.5 Μειωµένη συµµόρφωση Αυξηµένη συµµόρφωση CI = διάστηµα εµπιστοσύνης, LLT = αντιλιπιδαιµική θεραπευτική αγωγή Αναδροµική µελέτη σε οµάδα του πληθυσµού MCO. n=8.406 ασθενείς µε υπέρταση στους οποίους προστέθηκε αντιυπερτασική αγωγή και LLT σε υφιστάµενα συνταγογραφούµενα φάρµακα σε χρονικό διάστηµα 90 ηµερών. Συµµόρφωση µε τη συγχορηγούµενη θεραπευτική αγωγή: επαρκή αντιυπερτασικά και αντιλιπιδαιµικά συνταγογραφούµενα φάρµακα για την κάλυψη 80% των ηµερών ανά περίοδο 91 ηµερών Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:1147 52

Adherence and Frequency of Doses Minimizing the total number of daily doses has been found to be more important in promoting adherence than minimizing the total number of medications Osterberg, L. et al. N Engl J Med 2005;353:487-497 and Claxton et col, Clin Therap 2001

Fixed-dose (Single Tablet) Combinations Class IIb Evidence Level B Combinations of two antihypertensive drugs at fixed doses in a single tablet may be recommended and favoured, because reducing the number of daily pills improves adherence which is low in patients with hypertension 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß-blockers AT 1 -receptor antagonists ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET AT 1 -receptor antagonists athers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Compensatory mechanisms of action of CCBs, Diuretics and RAS blockers on vascular and renal function, SNS activity and RAS activity. Natriuresis Vasodilation CCB Diuretic RAΑS blockers RAΑS SNS Sever P S, Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177

RAΑS blockers/ Diuretic

Meta-analysis of Low-dose Diuretics versus Placebo Outcome RR P Diuretics Diuretics better worse CHD 0.79 0.002 Heart failure 0.51 <0.001 Stroke 0.71 <0.001 CVD events 0.76 <0.001 CVD mortality 0.81 0.001 Total mortality 0.90 0.002 0.40 0.65 0.90 1.15 Psaty, et al. JAMA. 2003;289:2534-2544

ARBs and Thiazide Diuretics are Recommended for Complementary Indications (ESC/ESH Guidelines 2013) ARBs Thiazide Diuretics Essential hypertension Heart failure Post-MI Renal dysfuction Diabetic nephropathy Essential hypertension Heart failure Previous stroke ISH (elderly) Blacks Proteinuria/microalbuminuria Atrial fibrillation Metabolic syndrome 30 ACE-I-induced cough LVH Σταθερός συνδυασµός ολµεσαρτάνης/hctz

24ωρες µειώσεις της ΑΠ µε ολµασαρτάνη έναντι των άλλων ΑΥΑ 0-2 ΣΑΠ ΑΠ Μεταβολή στην ΑΠ (mmhg) -4-6 -8-10 -12-14 Redon J. et al., J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009, 10: 147-156

Olmesartan medoxomil and cardiovascular risk VASCULAR PROTECTION EUTOPIA STUDY Olmesartan MORE STUDY Olmesartan/HCZ vs atenolol/hcz VIOS STUDY Olmesartan/HCZ vs atenolol/hcz The first ARB evaluating its efficacy on all steps of the vascular continuum Fliser D. et al. Circulation. 2004, 110:1103-7 Stumpe K.O. et al., Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007;1(2): 97-106 Smith R. et al., J Am Soc Hypertension. 2008; 2;165-72

Results at 8 weeks: Reduction in SeDBP 21.9 20.0 17.1 12.9 17.3 16.4 13.5 10.2 14.6 13.8 11.3 8.2 n=503 HCTZ, hydrochlorothiazide; SeDBP, seated diastolic blood pressure Chrysant SG, et al. Am J Hypertens 2004;17:252-259

Results at 8 weeks: Reduction in SeSBP 26.8 27.1 20.6 n=503 Reduction in SeSBP (mmhg) 30 23.0 25 20 15 10 5 0 17.1 9.6 17.4 20.1 25 12.5 0 3.3 15.5 10.7 16.0 0 10 20 40 Olmesartan dose (mg/d) HCTZ dose (mg/d) HCTZ, hydrochlorothiazide; SeSBP, seated systolic blood pressure Chrysant SG, et al. Am J Hypertens 2004;17:252-259

Results: Blood pressure goal rates n=535 Frequency of resp ponders (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 After single-blind treatment After double-blind treatment * p<0.001 37,4 * 48,3 29,4 * 57,6 32,3 * 69,5 0 Olmesartan 20 mg plus placebo Olmesartan 20 mg plus HCTZ 12.5 mg Olmesartan 20 mg plus HCTZ 25 mg Responder = mean daytime diastolic blood pressure 85 mmhg HCTZ, hydrochlorothiazide 2006 update Sellin L, et al. J Hypertens 2005;23:2083-2092

Effects of Olmesartan with and without HCTZ in Hypertensive Patients with Different BMIs 0 OLM 20 mg/day (n=168) OLM 40 mg/day (n=159) OLM/HCTZ 40/12.5mg/day (n=155) OLM/HCTZ 40/25mg/day n=142) Mean changes in BP, mmhg 2 4 6 8 10-6.7 * -5.4-5.3 * * -6.1 * -7.0 * -6.8 * -10.0-11.8-11.7 ** 12 14 16 <25 kg/sq m 25-29 kg/sq m >=30 kg/sq m ** ** ** -12.8 ** -14.5 ** -13.1 ** This figure depicts the Bp response to various olmesartan medoxomil regimens in hypertensive patients with different BMIs. Comparisons are vs baseline *P<0.01, *P<0.001.

Adverse Events: HCTZ 25 mg vs ARBs+ HCTZ 25 mg HCTZ ARBs + HCTZ Potassium Insulin Glucose Lipids Uric Acid Adverse events

ACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + Diuretic No hypokalemia / K + depletion No dyslipidemia No greater risk of new onset diabetes 2009 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

CCB : Clinical outcome studies HBP ASCOT-BPLA/CAFE ΗΟΤ ALLHAT VALUE ΑCTION CAD PREVENT CAMELOT NORMALISE INVEST SIDE EFFECTS Headache Abdominal discomfort Peripheral edema Flashing Μείωση νοσηρότητας και θνησιµότητες

ACCOMPLISH SBP over time Kaplan-Meier for primary endpoint mmhg Cumulative event rate ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction 650 526 130 mmhg p = 0.0002 Difference of 0.7 mmhg p<0.05* 129.3 mmhg Pts. Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) *Mean values are taken at 30 months F/U visit HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) DBP: 71.1 DBP: 72.8 N Engl J Med 2008;359:2417-28

N Engl J Med 2008;359:2417-28

Pleiotropic effects of BP-lowering agents Mononuclear cell migration Collagen matrix formation Endothelial function Plaque stability ACEIs/ARBs Fibrinolysis CCBs NO BP-lowering agents AHTN agents MMP activity Cholesterol deposition in membrane Arterial compliance Both Oxidative stress Platelet aggregation Inflammation VSMC proliferation MMP = matrix metalloproteinase Lonn E et al. Eur Heart J Suppl. 2003;5(suppl A):A43-A8. Wassman S and Nickenig G. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl H):H3-H9. Mason RP et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-63.

Συγκριτική αξιολόγηση των ARBs / CCB vs. ACEI / CCB Οι ARBs επιτυγχάνουν πιο ολοκληρωµένη αναστολή του RAAS. Εξασφαλίζουν παρόµοια οργανοπροστασία σε σχέση µε τους ACE-i. Με τους ARBs αποφεύγεται το φαινόµενο της διαφυγής της αγγειοτασίνης II. Οι ARBs συνοδεύονται µε πολύ µικρότερη επίπτωση παρενεργειών: Βήχας ( 0.9% 3% vs 7% 39% ) Αγγειο-οίδηµα ( µέχρι 0.2%, σε σχέση µε 0.1% 0.5% µε τους ACE-I ) Η αποτελεσµατικότητα των ARBs συµπληρώνεται από την νατριουρητική δράση των CCBs.

ARBs and DHP-CCBs are Recommended for Complementary Indications (ESC/ESH Guidelines 2013) ARBs Essential hypertensionlvh Heart failure Post-MI Renal dysfuction Diabetic nephropathy Proteinuria/microalbuminuria Atrial fibrillation Metabolic syndrome Calcium antagonists Essential hypertension LVH Asymptomatic atherosclerosis Angina pectoris Peripheral artery disease ISH (elderly) Metabolic syndrome Pregnancy Blacks ACE-I-induced cough

Σηµαντική µείωση του οιδήµατος της Αµλοδιπίνης 10 mg µε προσθήκη Ολµεσαρτάνης 25,0% 20,0% -54% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% AML 10 mg OLM/AML 40/10 mg Chrysant et al. Clin Ther 2008;30:587 604

Prevalence of Metabolic Syndrome in non-diabetic hypertensives 8331 hypertensives (3663 men), >54 yrs, from Primary Care ATPIII criteria Percenta age 40 35 30 25 20 15 10 5 Men Women 0 55-5959 60-6464 65-6969 70-7474 75-7979 >=80 Total Age (years) Navarro J, Redon et al. Blood Pressure 2007

Metabolic syndrome has a negative impact on CV health and mortality 25 No metabolic syndrome Metabolic syndrome 25 (%) Prevalence 20 15 10 5 * *p<0.001 * * Mortality rate (%) 20 15 10 5 * *p<0.001 * 0 CHD MI Stroke 0 All-cause mortality Cardiovascular mortality Mancia, et al. J Hypertens 2008;26:1602

Treatment strategies in hypertensive patients with metabolic syndrome Lifestyle changes, particularly weight loss and physical exercise, are to be recommended to all individuals with the metabolic syndrome. These interventions improve not only BP, but the metabolic components of the syndrome and delay diabetes onset. C I L - B As the metabolic syndrome can be considered a pre-diabetic state, antihypertensive agents potentially improving or at least not worsening insulin sensitivity, such as RAS blockers and calcium antagonists, should be considered as the preferred drugs. Beta-blockers (with the exception of vasodilating beta-blockers) and diuretics should be considered only as additional drugs, preferably in association with a potassium-sparing agent C I Ia L - C 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

OSCAR (Olmesartan and Calcium Antagonists Randomized Study) Population and treatment: 1164 high-risk elderly Japanese patients with uncontrolled hypertension 1 of the following risk factors: Cerebrovascular disease, cardiac disease, vascular disease, or type 2 diabetes mellitus Randomized: High-dose olmesartan (40 mg per day) or Standard dose calcium-channel blocker (CCB) (amlodipine) with 20 mg/day olmesartan. Adding other antihypertensive drugs (except ARBs, ACE inhibitors, and CCBs) was allowed if BP remained uncontrolled. Primary outcome: A composite of CV events* and all-cause death Ogawa H, et al. Hypertens Res. 2009; 32: 575-580

OSCAR: Results BP was adequately controlled in both groups but significantly more important reductions were seen with combination therapy SBP 2.4 mm Hg lower (p=0.0315) DBP 1.7 mm Hg lower (p=0.0240) Primary end point: No significant difference seen between the two treatment arms

Primary Composite Endpoint in Patients with Cardiovascular Disease (%) 20 High-dose ARB ( 51 events ) Patients with primar ry events 10 ARB plus CCB ( 34 events ) HR=1.63 (95%CI, 1.06-2.52) p=0.0261 (log-rank test) 0 0 6 12 18 24 30 36 (months)

Selecting Patients Suitbale for RAS Blockade with CCB or Diuretic Olmesartan CCB Thiazide diuretic Metabolic syndrome Impaired fasting glucose Family history of diabetes Lipid profile alterations Need to avoid hypokalemia Elderly No metabolic problems Low risk of developing diabetes Hypervolemia Advanced nephropathy Elderly

ύσκολα Ρυθµιζόµενη Αρτηριακή Υπέρταση Σε ποσοστό τουλάχιστον 15-20% των υπερτασικών ασθενών, η ρύθµιση της ΑΠ δεν µπορεί να επιτευχθεί µε συνδυασµό δύο φαρµάκων. εν έχει σχέση και δεν πληροί τα κριτήρια της Resistant Hypertension Πραγµατική επίπτωση Resistant HTN 2-5% J hypertension 2009;27:2121 58 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Χαρακτηριστικά ασθενών µε δύσκολα ρυθµιζόµενη ΑΥ ΑΠ πριν την έναρξη θεραπευτικής παρέµβασης Ηλικιωµένοι Παχύσαρκοι Αυξηµένη πρόσληψη αλατιού Ασθενείς µε χρόνια νεφρική νόσο Ασθενείς µε Σ American Heart Association 2008

Θεραπεία ύσκολα Ρυθµιζόµενης ΑΥ Όταν απαιτούνται τρία φάρµακα, ο λογικότερος συνδυασµός φαίνεται να είναι. - ACE inhibitor or ARBs - Calcium channel blocker - Thiazide diuretic 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Θεραπεία ύσκολα Ρυθµιζόµενης ΑΥ Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69 Τριπλός συνδυασµός Ολµεσαρτάνης / Αµλοδιπίνης / HCTZ

Η µελέτη TRINITY Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69 Στόχοι Να προσδιοριστεί αν ο τριπλός συνδυασµός ολµεσαρτάνης, αµλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης έχει κλινικά σηµαντικό όφελος συγκριτικά µε το διπλό συνδυασµό των µεµονωµένων παραγόντων σε ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή υπέρταση. Σχεδιασµός µελέτης Πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, µελέτη παράλληλων οµάδων διάρκειας 12 εβδοµάδων. Πληθυσµός µελέτης 2.492 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή υπέρταση (µέση αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση 140/100 mmhg ή 160/90 mmhg). Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69

Η µελέτη TRINITY -3 Εβδομάδα Σχεδιασμός της μελέτης Διπλός συνδυασμός Τριπλός συνδυασμός ή για 4 εβδομάδες συνέχιση του διπλού συνδυασμού για 8 εβδομάδες 0 2 4 4 12 SeSBP/DBP 140 ΚΑΙ 100 mmhg Ή 160 ΚΑΙ 90 mmhg σε δύο επισκέψεις (N=2.400) OLM/ AML 40 / 10 (n = 591) PLA (n = 9) OLM/AML 40/10 PLA (n = 3) OLM/AML 40/10 OLM/AML 40/10 (n = 197) OLM / HCTZ 40 / 25 (n = 591) PLA (n = 9) OLM/HCTZ 40/25 PLA (n = 3) OLM/HCTZ 40/25 OLM/HCTZ 40/25 (n = 197) OLM/AML 40/10 (n = 600) OLM/AML/HCTZ 40/10/25 (n = 200) OLM/AML/HCTZ 40/25 (n = 600) OLM/AML/HCTZ 40/10/25 (n = 200) Κύριο καταληκτικό σημείο SeDBP από την εβδομάδα 0 Ανοιχτή φάση διάρκειας 40 εβδοµάδων AML / HCTZ 10 / 25 (n = 591) PLA (n = 9) AML/HCTZ 10/25 AML/HCTZ 10/25 (n = 600) PLA (n = 3) AML/HCTZ 10/25 AML/HCTZ 10/25 (n = 197) OLM/AML/HCTZ 40/10/25 (n = 200) Περίοδος I Περίοδος II Έκπλυση Διπλα τυφλή, παράλληλων ομάδων διάρκειας 12 εβδομάδων διαφορά μεταξύ των επισκέψεων 20/10 mmhg, PLA = εικονικό φάρμακο Περίοδος III Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69.

Η µελέτη TRINITY Μεταβολή στη ΑΠ σε καθιστή θέση (SeDBP) (κύριο καταληκτικό σηµείο 0 AML/HCTZ 10/25 mg OLM/HCTZ 40/25 mg OLM/AML 40/10 mg OLM/AML/HCTZ 40/10/25 mg n = 593 n = 627 n = 624 n = 614 Μεταβολή στη SeD DBP (mmhg) -5-10 -15-20 -15.1* 15.1* -16.9* 16.9 * -18.0* 18.0 * 21.8 * -21.8* -25 * P<0,0001 έναντι έναρξης μελέτης. P<0,0001 έναντι διπλού συνδυασμού AML: Αμλοδιπίνη, OLM: Ολμεσαρτάνη Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69.

Η µελέτη TRINITY Μεταβολή στη ΣΑΠ σε καθιστή θέση (SeSBP) AML/HCTZ 10/25 mg OLM/HCTZ 40/25 mg OLM/AML 40/10 mg OLM/AML/HCTZ 40/10/25 mg 0 n = 593 n = 627 n = 624 n = 614-5 Μεταβολή στη SeSB BP (mmhg) -10-15 -20-25 -30-35 -27.5* 27.5* -29.7* -30.0* 29.7* 30* -40 * P<0,0001 έναντι έναρξης μελέτης P<0,0001 έναντι διπλού συνδυασμού AML: Αμλοδιπίνη, OLM: Ολμεσαρτάνη -37.1 37,1 Oparil S. et al, Clin Ther. 2010 ; 32 (7): 1252-69.

Η µελέτη TRINITY Έλεγχος αρτηριακής πίεσης * Ασθενείς στο στό όχο της αρτηριακής πίεση ης (%) 80 70 60 50 40 30 20 41.1 53.4 52.9 69.9* 10 0 n = 593 n = 627 n = 624 n = 614 AML/HCTZ OLM/HCTZ OLM/AML OLM/AML/HCTZ 10/25 mg 40/25 mg 40/10 mg 40/10/25 mg *P<0,0001 έναντι διπλού συνδυασμού. Ο στόχος της αρτηριακής πίεσης ορίζεται ως <140/90 ή <130/80 mmhg για τους ασθενείς με διαβήτη/χρόνια νεφρική νόσο Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69.

Η µελέτη TRINITY Επίπτωση των σχετιζόµενων µε το φάρµακο ανεπιθύµητων συµβάντων 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% OLM/AML 40/10 mg (n = 596) OLM/HCTZ 40/25 mg AML/HCTZ 10/25 mg (n=580) (n = 552) AML: Αμλοδιπίνη, OLM: Ολμεσαρτάνη OLM/AML/HCTZ 40/10/25 mg (n = 574) Oparil S. et al, Clin Ther. 2010;32 (7): 1252-69.

Συµπεράσµατα µελέτης TRINITY Η τριπλή συνδυαστική θεραπεία µε ολµεσαρτάνη + αµλοδιπίνη + HCTZ σχετίστηκε µε σηµαντικές µειώσεις στην αρτηριακή πίεση συγκριτικά µε τον διπλό συνδυασµό µεµονωµένων παραγόντων. Οι µειώσεις στην αρτηριακή πίεση µεταφράστηκαν σε υψηλότερο ποσοστό ασθενών που πέτυχε τον στόχο της αρτηριακής πίεσης. Όλες οι θεραπείες ήταν γενικά καλά ανεκτές.

A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil + hydroclorothiazide ( BP CRUSH study ) Journal of clinical hypertension Vol 13 No 6 June 2011

BP- CRUSH STUDY Patients with uncondrolled on monotherapy Week 0 fixed - dose amlodipine/olmesartan 5/20mg Week 4 fixed dose amlodipine/olmesartan 5/40mg Week 8 fixed dose amlodipine/olmesartan 10/40mg Week 12 fixed dose amlodipine/olmesartan/hctz 10/40/12.5mg Week 16 fixed dose amlodipine/olmesartan/hctz 10/40/2 5mg Week 20 and of the study Journal of clinical hypertension Vol 13 No 6 June 2011

A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil + hydroclorothiazide ( BP CRUSH study ) Change from baseline in seated cuff blood pressure ( SeBP ) Journal of clinical hypertension Vol 13 No 6 June 2011

A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil + hydroclorothiazide ( BP CRUSH study ) Proportions of patients achieving SeBP < 140mmHg by titration dose Journal of clinical hypertension Vol 13 No 6 June 2011

A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil + hydroclorothiazide ( BP CRUSH study substudy 24 η ABPM) Change in mean ambulatory SBP and DBP during the 24 hour dosing interval and daytime, nighttime, And last 2,4,6 of dosing interval at week 12 ( A ) and week 20( 20 )

Stepwise OLM/AML/HCTZ tretment improved proportions of patients with hypertension and diabetes achieving SeBP thresholds ( APEX study ) Ram and all Am J Cardiol 2011 ; 107: 1346-52

Stepwise OLM/AML/HCTZ tretment improved proportions of patients with hypertension and diabetes achieving SeBP thresholds ( APEX study ) Ram and all Am J Cardiol 2011 ; 107: 1346-52

Τριπλός σταθερός συνδυασµός Ολµεσαρτάνης / Αµλοδιπίνης / HCTZ Aποτελεσµατικότητα Συµµόρφωση Ασφάλεια

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΥΝΘΗΚΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ ΣΤΟ 3ο ΒΗΜΑ: Ασθενείς µε µη επίτευξη της τιµής στόχου για ΑΠ ενώ βρίσκονται υπό αγωγή 2ου βήµατος ( Υπό αγωγή µε διπλό συνδυασµό ) ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΣΤΟ 3ο ΒΗΜΑ ΑΝΑ ΣΥΝΘΗΚΗ Αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης + Aποκλειστές διαύλων ασβεστίου + ιουρητικά Ολµεσαρτάνης / Αµλοδιπίνης / HCTZ

Συµπεράσµατα Η ρύθµιση της ΑΠ είναι αυτή που προσφέρει το µέγιστο θεραπευτικό όφελος. Η επιλογή φαρµάκων µε πλειοτροπικές δράσεις έχει σηµαντικά πλεονεκτήµατα. Οι περισσότεροι υπερτασικοί ασθενείς για την επίτευξη των στόχων της ΑΠ χρειάζονται συνδυασµένη αντιυπερτασική αγωγή. Η επιλογή των σταθερών συνδυασµών έχει σηµαντικά πλεονεκτήµατα ως προς την αποτελεσµατικότητα, την συµµόρφωση και την παραµονή στη θεραπεία των υπερτασικών ασθενών. Η έναρξη της αντιυπερτασικής αγωγής µε σταθερό συνδυασµό προτείνεται για ασθενείς υψηλού κινδύνου. Οi σταθεροί συνδυασµοί της ολµεσαρτάνης µε διουρητικό η ανταγωνιστή Ca είναι ασφαλείς,αποτελεσµατικοί και καλά ανεκτοί µε ευεργετική δράση στη µείωση της νοσηρότητας και θνησιµότητας. Ο σταθερός τριπλός συνδυασµός ολµεσαρτάνης µε διουρητικό και ανταγ Ca είναι ιδανικός για την ρύθµιση ασθενών µε δύσκολη ΑΥ και στη περιπτωση µη ρυθµισης µε συνδυασµο δυο φαρµακων.

Recommendations on initiation ofantihypertensive drug treatment

Επιλογή αντιυπερτασικού φαρµάκου Επίπεδα αρτηριακής πιεσης. + Παρουσία άλλων παραγόντων κκ κινδύνου και βλάβης οργάνων στόχων. + Συνυπάρχουσες παθήσεις. Αντιυπερτασική θεραπεία J hypertension 2009;27:2121 58

Difficult to control Hypertension Persistent elevation of blood pressure, despite treatment with two or three drugs, but not meeting the definition of Resistant Hypertension Difficult to Control Hypertension is far more common than Resistant Difficult to Control Hypertension is far more common than Resistant Hypertension

Μετα-ανάλυση µελετών υποστροφής ΥΑΚ στην υπέρταση 0 Diuretics β-blockers Caantagonist ACEinhibitors ARBs -2 LV mass reduction (%) -4-6 -8-10 -8% -6% -11% -10% -12-14 -16 80 Μελέτες; 4,113 ασθενείς -13% Schmieder RE et al. Am J Med 2003; 115:41-6.

ΑRΒs /CCB Combinations Ευεργετικές συνέπειες και αποτελεσµατικότητα Η αποτελεσµατικότητα των αναστολέων του ARBs συµπληρώνεται από την νατριουρητική δράση των CCBs Κατά συνέπεια υπάρχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα από την µονοθεραπεία Η συνδυαστική αγωγή εξασφαλίζει λιγότερες παρενέργειες συµπεριλαµβανοµένου του περιφερικού οιδήµατος 1. Kaplan NM. Am J Cardiol. 1995;76(8):595-597.2. Pool J et al. J Hum Hypertens. 2001;15(7):495-498. 3. Gradman AH et al. Am J Cardiol. 1997;79:431-435.

ARBs: Clinical Outcome Studies DM / renal CHF HBP VALUE SCOPE TROPHY LIFE RENAL IDNT IRMA II MARVAL ABCD-2V NAVIGATOR DETAIL CAD and MI VALIANT OPTIMAL Val-PREST ONTARGET ELITE I-II CHARM Val-HeFT STROKE SCOOE MOSES

ACE Inhibitor Trials Across the Cardiovascular Disease Spectrum HBP CAPPP ALLHAT ANZ2 CAD EUROPA PEACE IMAGINE MI CONSENSUS II ISIS-4 GISSI-3 SMILE HF CONSENSUS I SOLVD V-HeFT II PEP-CHF SAVE VASCULAR HOPE AIRE TRACE DM Prevention DREAM DM Renal Collab Study ABCD REIN AASK CVA PROGRESS 2

Angiotensin receptor antagonists Heart failure Post-MI Renal dysfunction Diabetic nephropathy Proteinuria / Microalbuminuria LV hypertrophy Atrial fibrillation Metabolic syndrome ACEI-induced cough 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Compelling contra-indications to the use of antihypertensive drugs Angiotensin receptor blockers Pregnancy Hyperkalaemia Bilateral renal artery stenosis 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

59 Studies with a total of 83 Thiazide treatment arms: Thiazide induced hypokalemia is associated with elevated glucose-levels. Treatment of hypokalemia prevents glucose intolerance and possibly also the development of diabetes. Zillich A J et al. Hypertension 2006; 48: 219-224 Shafi T et al. Hypertension 2008; 52: 1022-29

Preventing the Evolution of Hypertensive Disease and CVD Risk Diminish Metabolic Consequences: - Lifestyle intervention - Metabolic friendly medicines ( RAS blockade and CCB ) - Statins Prevention of Vascular Structural Damage: - Small artery (vascular resistance) ( RAS blockade ) - Large artery (vascular stiffness) ( RAS blockade, CCB and Diuretic ) Prevention of Cardiac Structural Damage: - LVH ( RAS Blockade ) - Diastolic and Systolic dysfunction ( RAS Blockade ) - Atrial Fibrillation ( RAS Blockade ) - Renal Damage ( RAS Blockade )

Η εµπειρία από τη µελέτη ALLHAT Cushman W.C. et al.; J Clin Hypertens. 2002; 4 (6): 393-404 Το 35% έχρηζε θεραπείας µε 2 παράγοντες Το 23% έχρηζε θεραπείας µε 3 ή περισσότερους παράγοντες Το 40 % των υπερτασικών ασθενών ακολουθούσε θεραπεία µε 1 παράγοντα Ποσοστό 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Υπό θεραπεία με 2 φάρμακα Υπό θεραπεία με 3 φάρμακα % ελεγχόμενης ΑΠ (<140/90 mmhg) Υπό θεραπεία με 1 φάρμακο 10 0 0 12 24 36 48 60 Υπό θεραπεία με 4+ φάρμακα Μήνας παρακολούθησης Στη μελέτη ALLHAT, το ποσοστό των συμμετεχόντων που έλαβε θεραπεία με δύο ή περισσότερα φάρμακα αυξήθηκε από 26% στους 6 μήνες σε 62% στα 5 έτη Το ποσοστό των συμμετεχόντων στη μελέτη ALLHAT που πέτυχε τον στόχο της αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ/ΔΑΠ < 140/90 mmhg) μεταξύ των ατόμων που προσήλθαν στις επισκέψεις παρακολούθησης (διακεκομμένη γραμμή) και ποσοστά συνταγογράφησης 1, 2, 3 ή 4+ 4 αντιϋπερτασικών φαρμάκων (συμπαγής γραμμή) στις εν λόγω επισκέψεις.

24-Hour Efficacy and Safety of Triple-Combination Therapy With Olmesartan, Amlodipine, and Hydrochlorothiazide: The TRINITY Ambulatory Blood Pressure Substudy Ps-DZ, 2009

RAAS Blockade can be Considered as a Foundation of Combination Therapy RAAS Blocker + CCB* + Diuretic* Targets two key mechanisms of action: Pressure Neurohormonal Additive efficacy Excellent BP reduction in many demographic groups Potential safety/tolerability benefits Targets two key mechanisms of action Salt/volume Neurohormonal Additive efficacy Excellent BP reduction in many demographic groups Potential safety/tolerability benefits RAAS=renin-angiotensin-aldosteronealdosterone system CCB=calcium channel blocker; BP=blood pressure *Versus either drug alone Weir MR. Am J Hypertens 1998;11:163S 169S169S

Time-course of SBP and DBP (mmhg) 180 160 Systolic BP 140 120 100 80 Diastolic BP 60 40 20 0 High-dose ARB ARB plus CCB 0 6 12 18 24 30 36 (months)

Pathogenesis of Essential HT Where Renal/Salt-related Renin-Angiotensin system Major Genes How Polygenes Sympathetic nervous system Vascular wall Environment Psycho-social Fetal Renal

Primary Composite Endpoint (%) 20 High-dose ARB (58 events) Patients with prima ary events 10 ARB plus CCB (48 events) HR=1.31 (95%CI, 0.89-1.92) P=0.1717 0 0 6 12 18 24 30 36 (months)

OSCAR: Results BP was adequately controlled in both groups but significantly more important reductions were seen with combination therapy SBP 2.4 mm Hg lower (p=0.0315) DBP 1.7 mm Hg lower (p=0.0240) Primary end point: No significant difference seen between the two treatment arms Subgroup analysis Patients with preexisting CV disease: Significantly more CV events and death with high-dose-arb vs ARB plus CCB (HR=1.63; p=0.02610)

Σταθερός τριπλός συνδυασµός

Compliance with and Persistence to Antihypertensive Therapy at 360 Days Medication-posses ssion ratio (MPR) 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0.84 52.7 0.67 0.66 34.6 34.4 0.63 MPR Persistence 28 0.45 13.8 0.57 24.1 0.87 59.3 100 80 60 40 20 Persiste ence (%) 0 ARB ACE CCB DIU BETA Total Diovan Index drug class 0 Adapted from Höer et al. Value in Health Suppl 2005

RAAS and diuretics In several trials in high-risk patients ( IRMA, IDNT, RENAAL, and LIFE), the use of an an ARB, usually with a diuretic, reduced CV events more than a regimen that did not include these medications.

Αντιυπερτασικά φάρµακα και συµµόρφωση στη θεραπεία Marentette M.A. et al., Can J Cardiol. 2002; 18 (6): 649-656 Οι (ΑΥΑ) σχετίζονται µε την υψηλότερη συµµόρφωση στη θεραπεία Μέση τήτ τηση 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 ΑΥΑ α -ΜΕΑ CCBs Βb Diuretics Combination 0 180 360 540 720 Διάστημα παρακολούθησης (ημέρες) Marentette M.A. et al., Can J Cardiol. 2002; 18 (6): 649-656

Results at 8 weeks: Reduction in SeDBP Reduction in SeDBP (mmhg) 25 20 15 10 5 0 21.9 20.0 17.3 16.4 14.6 17.1 13.8 13.5 12.9 11.3 10.2 8.2 0 25 12.5 0 HCTZ dose (mg/d) n=503 40 20 Olmesartan 10 dose (mg/d) HCTZ, hydrochlorothiazide; SeDBP, seated diastolic blood pressure Chrysant SG, et al. Am J Hypertens 2004;17:252-259

Angiotensin II Dichotomy Angiotensin II Vasoconstriction Modification of SNS Renal Salt and Water Retention Vascular Structure and Function? Modification of Disease Progression Blood Pressure Homeostasis LVH Atherogenesis Glomerular Sclerosis

WHY ARE 50% OF HTN PATIENTS UNCONTROLLED WHEN 85% HAVE HEALTH INSURANCE? 30% No Rx Younger Male Hispanic 0-1 visits/y 20% Rx d Most on 1-2 meds Men AA, age, CKD, obese 2 visits/y Public education Active screening Improved access to care Therapeutic efficiency Therapeutic inertia adherence Better BP assessment Circulation 2011; 124:1046

Drug related symptoms: comparison between monotherapy & combination SYMPTOMS Single drugs 5.2% (3. To 6.6) Two drugs 7.5% (5.8 to 9.3) Expected adding 2 drugs 10.4% BMJ 2003;326:1427

Centrally Acting Sympatholytics Stimulate receptors in CNS to suppress outflow to heart and blood vessels Decreased cardiac output Vasodilation Lowers blood pressure Adverse Effects Dry mouth Sedation Reflex hypertension (DO NOT STOP ABRUPTLY) Clonidine Methyldopa Reserpine

Fixed-dose combination antihypertensive Fixed-dose combination antihypertensive, containing o Olmesartan, an angiotensin receptor blocker (ARB) o Amlodipine, a dihydropyridine calcium channel blocker (DHP CCB) o Hydrochlorothiazide, a thiazide-type diuretic Hypertension: o Substituted for its individually-titrated components o Used as add-on/switch therapy to provide additional blood pressure lowering for patients not adequately controlled on agents from 2 of the following classes: o ARBs, CCBs, and diuretics at their maximally tolerated, labeled, or usual dose

Improved Compliance Leads to a Decrease in Medical Costs Costs ($, thousands) 12 All-cause medical costs 10,3 Hypertension-related medical costs 10 8 6 4 2 * 8,8 * * 8,4 7,7 6,6 6,0 4,8 * 5,1 5,0 4,4 0 1 19 20 39 40 59 60 79 80 100 Compliance (%) *p<0.05 vs 80 100% compliant group Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

Compliance with and Persistence to Antihypertensive Therapy: Provider, Patient and Payer Perspectives Unconcerned about high blood pressure (BP) Side effects Patient Healthcare provider Unwilling to treat high BP aggressively High cost Compliance and persistence Benefits of achieving BP control, e.g. fewer office visits Payer Cardiovascular (CV) morbidity is expensive to manage Successful BP control reduces healthcare costs

Rationale of Combination Therapy Pathogenetic Mechanisms in Hypertension Patient A Patient B Patient C Sympathetic nervous system Renin-angiotensin system Total body sodium Waeber B. 2004

Η λογική της συνδυασµένης θεραπείας στην αρτηριακή υπέρταση Αναγκαία για καλή ρύθµιση : Στις περισσότερες µορφές δύσκολης, σοβαρής,η δευτεροπαθούς ΑΥ Περίπου τα 2/3 των ασθενών µε ήπια/ µέτρια ΑΥ Οι περισσότεροι ασθενείς υψηλού κινδύνου Μεγιστοποιεί την αποτελεσµατικότητα : Συµπληρωµατικοί µηχανισµοί δράσης Αποκλεισµός των αντιροπιστικών µηχανισµών Ελαχιστοποιεί τις ανεπιθύµητες ενέργειες : Χαµηλότερες δόσεις κάθε φαρµάκου Πιθανή εξουδετέρωση ανεπιθύµητων ενεργειών J hypertension 2009;27:2121 58

CALCIUM CHANNEL BLOCKERS CCB s: Potential Side Effects Dihydropyridines Peripheral edema reflex tachycardia flushing/headache hypotension Nondihydropyridines constipation conduction abnormalities

Cardiovascular disease Europe s No. 1 killer Main cause of disease More than 4.3 million deaths/year 48% of all deaths Coronary heart disease most common cause of death in Europe 1.9 million deaths/year Stroke more than 500,000 deaths/year burden (23%) Cost to EU estimated at 192 billion per year Allender et al. European Heart Network 2008

Risk Factors for Cardiovascular Disease Most >35 years have 1 CV risk factors 1 in 3 hypercholesterolemia 1 in 3 obese 1 in 3 hypertension 1 in 5 smoke 1 in 10 diabetes AHA. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Update.

Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) Renin Kidney ACE AT1 Receptor Liver Renin Substrate (Angiotensinogen) Circulation AI Circulation Lung Converting enzyme AII receptors Aldosterone AT2 Receptor Actual/Potential drugs to block cascade

Που οφείλεται αυτή η μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, στον έλεγχο της ΑΠ ή στον τρόπο δράσης; Η μικρή διαφορά 0.7 mmhg στη μείωση της ΑΠ μεταξύ των δύο ομάδων και υπέρ του συνδυασμού αμεα/ccbs είναι δύσκολο να δικαιολογήσει μία σημαντική μείωση κατά 20% της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας Πιθανόν οφείλεται στη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας και στην παραγωγή NOπου προκαλείται τόσο από τον αναστολέα του RAASόσο και από τον CCBsκαι γενικότερα στις πλειοτροπικές δράσεις αυτών των φαρμάκων N Engl J Med 2008;359:2417-28

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΘΕΙΖΙ ΙΚΩΝ ΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ Στο παρελθόν χρησιμοποιήθηκαν μεγάλες δόσειςμε αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ - ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ - ΥΠΕΡΛΙΠΙ ΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΣΤΥΤΙΚΗ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Σήμερα χρησιμοποιούνται μικρές δόσεις με λιγότερεςπαρενέργειες. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

ACE Inhibitor Trials Across the Cardiovascular Disease Spectrum HBP CAPPP ALLHAT ANZ2 CAD EUROPA PEACE IMAGINE MI CONSENSUS II ISIS-4 GISSI-3 SMILE HF CONSENSUS I SOLVD V-HeFT II PEP-CHF SAVE AIRE VASCULAR HOPE TRACE DM Prevention DREAM DM Renal Collab Study ABCD REIN AASK CVA PROGRESS 2

ARBs: Clinical Outcome Studies DM / renal CHF HBP VALUE SCOPE TROPHY LIFE RENAL IDNT IRMA II MARVAL ABCD-2V NAVIGATOR DETAIL CAD and MI VALIANT OPTIMAL Val-PREST ONTARGET ELITE I-II CHARM Val-HeFT

RAAS Blocker/CCB Combinations Η αποτελεσµατικότητα των αναστολέων του RAAS συµπληρώνεται από την νατριουρητική δράση των CCBs Κατά συνέπεια υπάρχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα από την µονοθεραπεία Η συνδυαστική αγωγή εξασφαλίζει λιγότερες παρενέργειες συµπεριλαµβανοµένου του περιφερικού οιδήµατος 1. Kaplan NM. Am J Cardiol. 1995;76(8):595-597.2. 2. Pool J et al. J Hum Hypertens. 2001;15(7):495-498. 3. Gradman AH et al. Am J Cardiol. 1997;79:431-435.

Η μελέτη TRINITY Μεταβολή στη ΑΠ σε καθιστή θέση (SeDBP) υπό σχήµα τριπλής θεραπείας 105 Διπλός συνδυασμός ΜΟΝΟ Τυχαιοποίηση Θεραπεία τριπλού συνδυασµού ή συνέχιση του διπλού συνδυασμού 100 95 Μέση SeDBP (mmh Hg) 90 85 80 AML/HCTZ 10/25 mg OLM/HCTZ 40/25 mg OLM/AML 40/10 mg 75 OLM/AML/HCTZ 40/10/25 mg Έναρξη της μελέτης 2 4 6 8 10 12 Χρόνος (εβδομάδες) AML: Αμλοδιπίνη, OLM: Ολμεσαρτάνη Oparil S. et al, Clin Ther. 2010 ;32 (7): 1252-69.

Η µελέτη TRINITY Μεταβολή στη ΣΑΠ σε καθιστή θέση (SeSBP) υπό σχήμα τριπλής θεραπείας Διπλός συνδυασμός ΜΟΝΟ Τυχαιοποίηση Θεραπεία τριπλού συνδυασµού Ή συνέχιση του διπλού συνδυασμού 170 Μέση SeSBP (mmhg g) 160 150 140 AML/HCTZ 10/25 mg OLM/AML 40/10 mg 130 OLM/HCTZ 40/25 mg OLM/AML/HCTZ 40/10/25 mg Έναρξη της μελέτης 2 4 6 8 10 12 Χρόνος (εβδομάδες) AML: Αμλοδιπίνη, OLM: Ολμεσαρτάνη Oparil S. et al, Clin Ther. 2010 ;32 (7): 1252-69.

Monotherapy Vs. Drug Combination Strategies To Achieve Target BP Mild BP elevation Low/moderate CV risk Choose between Marked BP elevation High/very high CV risk (IIbC) Single agent Two-drug combination Switch to different agent Previous agent at full dose Previous combination at full dose Add a third drug Full dose monotherapy Two drug combination at full doses Switch to different two-drug combination Three drug combination at full doses Moving from a less intensive to a more intensive therapeutic strategy should be done whenever BP target is not achieved. 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Κλινικά στοιχεία σε υπερτασικούς ασθενείς σταδίου 1 και 2 Μείωση στη µέση αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση σε υπερτασικούς ασθενείς σταδίου1και2-0 Εβδομάδα 8 Ολμεσαρτάνη 20-40 mg/ημέρα Εβδομάδα 16 Ολμεσαρτάνη 20-40 mg/ημέρα + HCTZ 12,5-25 mg/ημέρα Εβδομάδα 24 Ολμεσαρτάνη 20-40 mg/ημέρα + HCTZ 12,5-25 mg/ημέρα + Αμλοδιπίνη 5-10 mg/ημέρα Μεταβολή στην αρτηριακή πίεση (mmhg) -5-10 -15-20 -11.6-16.7-15.8-16.5 SeSBP SeDBP -25-30 -24.8-26.4 Μειώσεις στη µέση διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση (SeDBP) και τη µέση συστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση (SeSBP) από την έναρξη της µελέτης έως την εβδοµάδα 8, 16 και 24 σε ασθενείς µε υπέρταση σταδίου 1. Neutel J.M. et al., J Hum Hypertens. 2006; 20 (4): 255-262

Θεραπευτικός αλγόριθµος αρτηριακής υπέρτασης 1 ου και 2 ου σταδίου Στόχοι Να προσδιοριστεί η αποτελεσµατικότητα του θεραπευτικού αλγορίθµου µε βάση την ολµεσαρτάνη για την επίτευξη των στόχων της αρτηριακής πίεσης σύµφωνα µε την αρχική βαρύτητα της υπέρτασης των ασθενών. Ασθενείς και µέθοδοι 376 ασθενείς ηλικίας 18 ετών: 230 µε υπέρταση σταδίου 1 (µέση αρχική SeSBP/SeDBP της τάξεως των 149,7/94,7 mmhg) 146 µε υπέρταση σταδίου 2 (µέση αρχική SeSBP/SeDBP της τάξεως των 169,8/98,1 mmhg) Έξι θεραπευτικά βήµατα κάθε ένα εκ των οποίων διήρκησε 4 εβδοµάδες: 20 mg ολµεσαρτάνης ( εβδοµάδα 4 ) Σε περίπτωση µη ελέγχου, τιτλοποίηση στα 40 mg ολµεσαρτάνης ( εβδοµάδα 8 ) Σε περίπτωση µη ελέγχου, τιτλοποίηση στα 40/12,5mg ολµεσαρτάνης / HCTZ ( εβδοµάδα 12 ) Σε περίπτωση µη ελέγχου, τιτλοποίηση στα 40/25 mg ολµεσαρτάνης / HCTZ ( εβδοµάδα 16 ) Σε περίπτωση µη ελέγχου, τιτλοποίηση στα 40/25/5mg ολµεσαρτάνης / HCTZ / αµλοδιπίνης ( εβδοµάδα 20 ) Σε περίπτωση µη ελέγχου, τιτλοποίηση στα 40/25/10 mg ολµεσαρτάνης / HCTZ / αµλοδιπίνης ( εβδοµάδα 24 ) Neutel J.M. et al., J Hum Hypertens. 2006; 20 (4): 255-262

Persistence to Antihypertensive Drug Classes at 12 and 48 Months 70 70 60 60 Patients on thera apy (%) 50 40 30 20 Patients on thera apy (%) 50 40 30 20 10 10 0 ARB ACE CCB BB D 0 ARB ACE CCB BB D 12 months 48 months Conlin et al. Clin Ther 2001;23:1999 2010

Κλινικά στοιχεία σε υπερτασικούς ασθενείς σταδίου 1 και 2 Επίτευξη των στόχων της αρτηριακής πίεσης σε υπερτασικούς ασθενείς σταδίου1και2 120 ης πίεσης Έλεγχος τη αρτηριακής π (%) 100 80 60 79.7 93.7 97.5 55.7 88.6 96.2 40 20 0 SeSBP/SeDBP 140/90 mmhg SeSBP/SeDBP 130/85 mmhg Εβδομάδα 8 a Εβδομάδα 16 b Εβδομάδα 24 c Συγκεντρωτικό ποσοστό ασθενών με υπέρταση σταδίου 1, το οποίο πέτυχε τον θεραπευτικό στόχο της αρτηριακής πίεσης 140/90 mmhg και 130/85 mmhg στην εβδομάδα 8, 16 και 24. a Ολμεσαρτάνη 20-40 mg/ημέρα. b Ολμεσαρτάνη 20-40 mg/ημέρα + HCTZ 12,5-25 25 mg/ημέρα. c Ολμεσαρτάνη 20-40 mg/ημέρα + HCTZ 12,5-25 25 mg/ημέρα+ αλμοδιπίνη 5-10 5 mg/ημέρα. Neutel J.M. et al., J Hum Hypertens. 2006;20 (4): 255-262

Compelling contra-indications to the use of antihypertensive drugs ACE inhibitors Pregnancy Angioneurotic oedema Hyperkalaemia Angiotensin receptor blockers Pregnancy Hyperkalaemia Bilateral renal artery stenosis Bilateral renal artery stenosis Couch : ARBs ( 0.9% % vs a-mea 7% 39%) 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension