ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΕΠΙΚΑΛΥΨΗΣ Καλλιόπη Ζάχου Παθολόγος Παθολογική Κλινική & Ερευνητικό Εργαστήριο Παν/μίου Θεσσαλίας 12 Ο Πανελλήνιο Ηπατολογικό Συνέδριο Χανιά 12-15 Μαΐου 2011 ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ
ΟΡΙΣΜΟΣ Σύνδρομο επικάλυψης νόσων = παρουσία στον ίδιο ασθενή συνδυασμού χαρακτηριστικών δύο ή περισσότερων νοσολογικών οντοτήτων. Taber s 20 th edition
ΟΡΙΣΜΟΣ Παρουσία στον ίδιο ασθενή χαρακτηριστικών (κλινικών εργαστηριακών ιστολογικών) τόσο αυτοανόσου χολοστατικού νοσήματος του ήπατος [πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης (ΠΧΚ) ή πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολλαγγειίτιδας (ΠΣΧ)] όσο και αυτοανόσου ηπατίτιδας (ΑΗ), με αποτέλεσμα να υπάρχει δυσκολία στην ακριβή ταξινόμηση της νόσου. Woodward J, Neuberger J, Hepatology 2001 Beuers U, Rust C, Semin Liver Dis 2005 Boberg et al, J Hepatol 2010
ΟΜΩΣ... Απουσία διεθνούς ομοφωνίας κριτηρίων ακριβούς ορισμού των συνδρόμων επικάλυψης Ποικιλία ορισμών και ονοματολογίας στις μελέτες και τη διεθνή βιβλιογραφία
AH: διάγνωση (1) 1) Revised scoring system for the diagnosis of AIH (Alvarez et al, J Hepatol 1999)
AH: διάγνωση (2) 2) Simplified diagnostic criteria for AIH (Hennes et al, Hepatology 2008)
ΠΧΚ: διάγνωση EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases (J Hepatol 2009)
ΠΣΧ: διάγνωση EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases (J Hepatol 2009)
ΑΗ, ΠΧΚ, ΠΣΧ: χαρακτηριστικά κλινικοεργαστηριακά ευρήματα ΑΗ ΠΧΚ ΠΣΧ Φύλο Γυναίκες 60-75% Γυναίκες > 90% Γυναίκες 30-35% Ηλικία Όλες οι ηλικίες (μέση 45 έτη) Συνήθως 30-65 (όχι παιδιά) Συμπτώματα Απουσία ή μη ειδικά Απουσία ή καταβολή, κνησμός AST/ ALT ALP Συχνά 3-10x UNL αλλά και μικρή αύξηση Αύξηση μπορεί να παρατηρείται Κφ ή μικρή αύξηση Μέτρια ή σημαντική αύξηση Bil Ποικίλη αύξηση Ποικίλη αύξηση, συνήθως κφ στη διάγνωση Ανοσοσφαιρίνες Υπεργαμμασφαιριναιμία, 1.2-3x UNL IgG Συνήθως 30-50 (όμως και οποιαδήποτε ηλικία Απουσία ή καταβολή, κνησμός, 80% UC Κφ ή μικρή αύξηση Μέτρια ή σημαντική αύξηση Ποικίλη αύξηση, συνήθως κφ στη διάγνωση Αύξηση IgM Αύξηση IgG 61% Αύξηση IgM 45% Boberg et al J Hepatol 2011
ΑΗ, ΠΧΚ, ΠΣΧ: χαρακτηριστικά αυτοαντισώματα ANA > 1/40 SMA 70-80% ΑΗ ΠΧΚ ΠΣΧ > 30% (anti-gp210, anti-sp100 ειδικά) 8-77% SMA Μπορεί να είναι (+) 0-83% Anti-LKM ( anti-lc1) 3-4% (AH-2) Anti-SLA/LP 10-30% Σπανιότατα (+) Σπανιότατα (+) panca ΑΜΑ 50-96% άτυπα (10% τα μόνα +) 5-15% (χαμηλοί τίτλοι) Μπορεί να ανιχνεύονται 26-94% 90-95% (anti-pdc E2) Σπάνια (+) Angulo et al J Hepatol 2000 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Rigopoulou et al 2005 Gabeta et al, J Clin Immunol 2007 O Brien et al, Hepatology 2008
ΑΗ, ΠΧΚ, ΠΣΧ: χαρακτηριστικά ιστολογικά/ απεικονιστικά Ιστολογικά ευρήματα ΑΗ ΠΧΚ ΠΣΧ Περιπυλαία ηπατίτιδα Τυπικό εύρημα 25-30% Σε ποικίλο ποσοστό Πυλαία φλεγμονή Διήθηση από πλασματοκύτταρα Διήθηση από λεμφοκύτταρα Διήθηση από λεμφοκύτταρα Φλεγμονή χοληφόρων Σε ποικίλο ποσοστό Τυπικό εύρημα Τυπικό εύρημα Κοκκιώματα Άτυπο εύρημα Ενδεικτικό ΠΧΚ (32%) Άτυπο εύρημα αλλά μπορεί να παρατηρηθεί Χολλαγγειογραφία Κφ/ κίρρωση Κφ/ κίρρωση Χαρακτηριστικά ευρήματα, κφ στην ΠΣΧ μικρών πόρων Wiesner et al, Gastroenterology 1985; Ludwing et al, Hepatology 1986 Alvarez et al, J Hepatol 1999; Czaja et al, Hepatology 2001 Chapman et al, Hepatology 2010; Boberg et al J Hepatol 2011
Σχέσεις των αυτοανόσων νόσων ήπατος στον ίδιο ασθενή (περιγραφόμενες σε σειρές ασθενών) Διαδοχική εμφάνιση: case reports Ταυτόχρονη παρουσία δύο διαφορετικών σαφώς διαχωριζόμενων νοσολογικών οντοτήτων Παρουσία παθολογικών διαταραχών χωρίς σαφή όρια μεταξύ δύο νόσων Περιγραφή των συνδρόμων επικάλυψης ως ξεχωριστών νοσολογικών οντοτήτων με ποικίλες αυτοάνοσες εκδηλώσεις σε γενετικά προδιατεθιμένα άτομα Παρουσία μίας πρωταρχικής αυτοανόσου διαταραχής που παρουσιάζει χαρακτηριστικά και άλλης μίας
2-19% 7-14% Κλινικές εκδηλώσεις Εργαστηριακές εξετάσεις Αυτοαντισώματα Ιστολογικά ευρήματα
Επικάλυψη: ΠΧΚ - ΑΗ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Εξαρτάται από τα εφαρμοζόμενα κριτήρια 12/ 130 ΠΧΚ (4.8%): ΠΧΚ ΑΗ Chazouilleres et al, Hepatology 1998 31/ 331 ΠΧΚ (9.2%): ΠΚΧ ΑΗ Joshi et al, Hepatology 2002
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Εξαρτάται από τα εφαρμοζόμενα κριτήρια Revised IAIHG κριτήρια 2.1% 19% 8.4% 0.8% 7% 12% -6% 3/ 142 ΠΧΚ: ΠΧΚ ΑΗ Muratori et al, Autoimmuity 2002 26/ 137 ΠΧΚ: ΠΧΚ ΑΗ Talwalkar et al, Am J Gastroenterol 2002 19/ 227 ΑΝΗ: ΠΧΚ ΑΗ Suzuki et al, J Gastroenterol Hepatol 2004 9/ 138 ΠΧΚ: ΠΧΚ ΑΗ Boberg et al, Hepatology 2009 43/ 368 ΠΧΚ: ΠΧΚ AH Neuhauser et al, Am J Gastroenterol 2010 Simplified score: ειδικότητα
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Δεν υπάρχουν ειδικά χαρακτηριστικά που να διαφοροποιούν το σ. επικάλυψης ΑΗ ΠΧΚ ως ξεχωριστή νοσολογική οντότητα Χαρακτηριστικά 20 ασθενών με ΑΗ, 20 με σ. επικάλυψης και 20 με ΠΧΚ Lohse et al, Hepatology 1999
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Χαρακτηριστικά 20 ασθενών με ΑΗ, 20 με σ. επικάλυψης και 20 με ΠΧΚ Lohse et al, Hepatology 1999
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Χαρακτηριστικά ασθενών με διαδοχική εμφάνιση ΠΧΚ - ΑΗ Poupon et al, Hepatology 2006 (12/282, 4.3%)
ΘΕΡΑΠΕΙΑ 2y (0.7-8) 7y (5-10) Chazouilleres et al, Hepatology 1998 Chazouilleres et al J Hepatol 2006
ΠΟΡΕΙΑ: ΠΧΚ/ΑΗ - ΑΗ N= 238 N= 10 Παρακολούθηση: ΑΗ 11y (1-35) ΠΧΚ-ΑΗ 5.5y (2-13) 7 Al-Chalabi et al, Aliment Pharmacol Ther 2008
ΠΟΡΕΙΑ: ΠΧΚ/ΑΗ - ΠΧΚ 26 ΠΧΚ-ΑΗ 109 ΠΧΚ Παρακολούθηση: 6.1 (ΠΧΚ-ΑΗ) και 5.4 (ΠΧΚ) έτη Silveira et al, Am J Gastroenterol 2007
ΠΟΡΕΙΑ: ΠΧΚ/ΑΗ - ΠΧΚ 364 ασθενείς ΠΧΚ 43 ΠΧΚ-ΑΗ revised criteria 23 ΠXK-AH simplified criteria Παρακολούθηση:ΠΧΚ 9.6 6y/ ΠΧΚ-ΑΗ 11 5y ΠΧΚ ΑΗ (simplified criteria)= χειρότερη πρόγνωση Neuhauser et al, Am J Gastroenterol 2010
Επικάλυψη: ΠΣΧ - ΑΗ
Επικάλυψη ΠΣΧ - ΑΗ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ: ΑΗ ΠΣΧ Revised IAIHG κριτήρια 9% 8% 1.4% 17% 14% 10/ 114 ΠΣΧ: ΠΣΧ ΑΗ Alvarez et al, J Hepatol 1999 9/ 113 ΠΣΧ: ΠΣΧ ΑΗ Van Buuren et al, J Hepatol 2000 3/ 211 ΠΣΧ: ΠΣΧ ΑΗ Kaya et al J Hepatol 2000 7/ 41 ΠΣΧ: ΠΣΧ ΑΗ Floreani et al, Am J Gastroenterol 2005 32/ 221 ΠΣΧ: ΠΣΧ ΑΗ Boberg et al, Hepatology 2009 7/ 26 (27%) ΠΣΧ ΑΗ ασθενείς έχουν ΠΣΧ μικρών πόρων Olsson et al Eur J Intern Med 2009
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ: ΠΣΧ ΑΗ 8/ 79 (10%) ΑΗ: ΑΗ ΠΣΧ Abdalian et al, Hepatology 2008 Αποκλεισμός μη ειδικών βλαβών χοληφόρων σε σοβαρή ίνωσηκίρρωση + Ιστολογικά ευρήματα συμβατά με ΠΣΧ 1/59 (1.7%) AH: ΑΗ ΠΣΧ Lewin et al, Hepatology 2009
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Luth et al J Clin Gatsroenterol 2009
AH AH IBD Olsson et al Eur J Intern Med 2009 PSC
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Luth et al, J Clin Gatsroenterol 2009
ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΠΣΧ - ΑΗ Η ΠΣΧ θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη σε ενήλικες ασθενείς με ΑΗ και ΙΦΕΝ, χολόσταση ή ιστολογική εικόνα διαταραχών από τα χοληφόρα καθώς και όταν δεν απαντούν στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία Boberg et al, J Hepatol 2011
Η ΑΗ ΕΙΝΑΙ ΣΥΧΝΟΤΕΡΗ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ/ ΕΦΗΒΟΥΣ ΜΕ ΠΣΧ Εισαγωγή του όρου «αυτοάνοση σκληρυντική χολλαγγειίτιδα» (ASC) από το group του Kings : η ΑΗ και ASC είναι εκφάνσεις της ίδιας νόσου 55 παιδιά με ΑΗ/ 16 έτη παρακολούθησης Διενέργεια σε όλα χολαγγειογραφίας 27 (49%) ΠΣΧ 28 (51%) ΑΗ 14 (52%) definite AH 13 (49%) probable AH Τα παιδιά με ASC είχαν πιο συχνά ΙΦΕΝ (44% vs 18%), είχαν πιο συχνά + ANCA (74% vs 36%) σε σχέση με τα παιδιά με ΑΗ Gregorio et al Hepatology 2001
ΠΑΙΔΙΑ/ ΕΦΗΒΟΙ ΠΣΧ-ΑΗ Η πιθανότητα ΠΣΧ πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη σε όλα τα παιδιά με ΑΗ Boberg et al, J Hepatol 2011
ΘΕΡΑΠΕΙΑ/ ΠΟΡΕΙΑ Czaja AJ Hepatology 1998
ΘΕΡΑΠΕΙΑ/ ΠΟΡΕΙΑ: ΠΣΧ/ΑΗ - ΑΗ Al-Chalabi et al, Aliment Pharmacol Ther 2008
Floreani et al, Am J Gastroenterol 2005 ΠΟΡΕΙΑ : ΠΣΧ/ΑΗ - ΠΣΧ 34 ΠΣΧ/ 7 ΠΣΧ-ΑΗ παρακολούθηση 2-16 χρόνια
ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΕΠΙΚΑΛΥΨΗΣ
??? ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ 1. Υπάρχουν σημαντικοί λόγοι να ταξινομήσουμε τις καταστάσεις με χαρακτηριστικά επικάλυψης μεταξύ των τριών αυτοανόσων νόσων του ήπατος ως ξεχωριστά διαγνωστικά σύνδρομα ή θα πρέπει να θεωρούνται «ποικιλίες» των «κλασσικών» νόσων?
??? ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ 2. Η χρήση των κριτηρίων διάγνωσης της ΑΗ μπορεί να εφαρμοστεί στις καταστάσεις με χαρακτηριστικά επικάλυψης μεταξύ των τριών αυτοανόσων νόσων? Ευαισθησία 50% Ευαισθησία 53.8% Papamichalis et al, J Autoimm Dis 2007 Gatselis et al, Dig Liv Dis 2010
??? ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ 3. Η γενετική προδιάθεση για σ. επικάλυψης είναι διαφορετική από των τριών «κλασσικών» αυτοανόσων νόσων? Genome-wide association studies Czaja et al, Dig Dis Sci 2001
??? ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ 4. Υπάρχουν διαφορές στο ορολογικό profil των αυτοαντισωμάτων μεταξύ των σ. επικάλυψης και των «κλασσικών» αυτοανόσων νόσων του ήπατος ή διαφορές στην αντιδραστικότητά τους ως προς τα αυτοαντιγόνα ώστε να επιτρέπουν την κατάταξή τους ως ξεχωριστές νοσολογικές οντότητες?
??? ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ 5. Είναι σημαντική η αναγνώριση των σ. επικάλυψης ώστε να αποφασιστεί η θεραπεία? Μεγάλες τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες