Διαβητολογικά φάρμακα και καρδιά Μπιλιανού Ελένη Τζάνειο Νοσοκομείο Πειραιά
Ο ΣΔ στην Ελλάδα Επίπτωση περίπου 10% 37% αδιάγνωστοι 63% των διαγνωσμένων αρρύθμιστοι
Επιπλοκές του ΣΔ2 Μακροαγγειοπάθειες ΣΝ ΑΕΕ (70% των θανάτων) Μικροαγγειοπάθειες νευροπάθεια, νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια, μυοκαρδιοπάθεια.
Αθροιστικός κίνδυνος (%) Αθροιστικός κίνδυνος του πρωτεύοντος τελικού σημείου 15 10 Μείωση σχετικού κινδύνου 37% (95% CI: 17-52) P=0.001 Placebo 127 επεισόδια 37% Μείωση 5 Ατορβαστατίνη 83 επεισόδια Placebo Atorva 0 0 1 2 3 4 4.75 1410 1428 1351 1392 1306 1361 1022 1074 651 694 305 328 Έτη
Από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα Δραστική ουσία Σκεύασμα Περιεκτικότητα mg/tab Ημερήσια δόση mg Χορήγηση ανά ώρες Χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες) Σουλφονυλουρίες Γλιβενκαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Daonil Diamicron Diamicron MR Solosa 5 80 30 1,2,3,4 2.5-15 40-320 30-120 1-6 12 ή 24 12 ή 24 Εφάπαξ 24 5 12 3-6 Μεγλιτινίδες Νατεγλινίδη Ρεπαγλινίδη Starlix Novonorm 60,120,180 0.5,1,2 (60-180) X 3 (0.5-4) X 3 Πριν τα γεύματα Πριν τα γεύματα 1.5 1 Διγουανίδες Μετφορμίνη Glucophage 850 850-2500 Μετά τα γεύματα 12 ή 24 3 Αναστολείς των α-γλυκοσιδασών Ακαρβόζη Glucobay 50,100 150-300 Αμέσως προ του γεύματος TZD ή γλιταζόνες Πιογλιταζόνη Ροσιγλιταζόνη Actos Avandia 15,30 4,8 15-30 4-8 Εφάπαξ Εφάπαξ 5-6 3-4
Διαβητολογικά φάρμακα Έκκριση ινσουλίνης SU, γλιταζόνες, DPP4, GLP1 Παραγωγή γλυκόζης Μετφορμίνη, γλυταζόνες Αντίσταση στην ινσουλίνη Μετφορμίνη,γλυταζόνες Απέκκριση γλυκόζης στα ούρα GLT2
Section recap CV safety of metformin Metformin is generally recommended as first-line therapy1,2 Some evidence to suggest a CV benefit in overweight patients1 There remains a paucity of evidence from large, longterm, placebo-controlled CV outcome trials3
Μεταανάλυση μελετών χορήγησης Metformin σε άτομα υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔ 31 μελέτες: 4570 άτομα, 8267 ανθρωποέτη Η Metformin BMI (-5.3%) Ινσουλίνη νηστ. (-14,4%) Ινσουλινοαντίσταση (- 22,6%) TG κ LDL (-5.3%) HDL (+5%) Η επίπτωση του νέου ΣΔ στην ομάδα της Metformin μειώθηκε κατά 40% Am J Med 2008;121:149-157
Μετφορμίνη: Διπλή θέση δράσης Πάγκρεας Διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης Ήπαρ Παραγωγή γλυκόζης Παραγωγή γλυκόζης Υπεργλυκαιμία + Μετφορμίνη Ευγλυχαιμία (HbA1c 1-2%) Βελτίωση δυσλιπιδαιμίας ( HDL LDL TG) CRP PAI-1 Πρόσληψη γλυκόζης Μυς Πρόσληψη Χρησιμοποίηση γλυκόζης Chu et al. Diabetes Care. 2002;25:542-549Kiprichnikov et al. Ann Intern Med.
ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Μπορεί να χορηγείται στη σταθεροποιημένη ΚΑ Διακόπτεται στην αστάθεια (συχνές νοσηλείες)
Αντενδείξεις ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ Νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) (Σημείωση : οι αμερικανοί νεφρολόγοι προτείνουν έστω και μικρή δόση με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min) Κρεατινίνη > 1.5 mg/dl στους άνδρες > 1.3 mg/dl στις γυναίκες Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Αναπνευστική ανεπάρκεια με ΥΠΟΞΑΙΜΙΑ Ηπατική ανεπάρκεια, αλκοολισμός, ενεργός σοβαρή λοίμωξη ή και μέτριας βαρύτητας. Γαστρική δυσανεξία. Κάθαρση κρεατινίνης = (140-ηλικία) x ΣΒ (κιλά) 72 x κρεατινίνη ορού X 0.85 (γυναίκες)
Sulphonylureas: MOA
consistent association with MACE risk1 First author (year) Birkeland 1996 Chou 2008 Perriello 2006 Gerstein 2010 UKPDS 33 1998 Hanefeld 2007 Seino 2010 Charbonnel 2005 Matthews 2005 Rubin 2008 Home 2009 Arechavaleta 2011 va der Laar 2004 Mazzone 2006 Riddle 1998 Giles 2010 Tolman 2009 Kahn 2006 Goke 2010 Garber 2009 Nissen 2008 Ristic 2007 Ferrannini 2009 Bakris 2006 Gallwitz 2012 Jain 2006 Johnston 1998 Nauck 2011 Seck 2010 Overall 0.01 0.1 1 10 100 Favours SUs MH-OR (95% CI) Favours comparators Overall MACE risk estimate: MH-OR 1.08 (95% CI: 0.86 1.36); p = 0.521 Total # patients* Total # events* 36 1 452 3 283 9 672 55 3041 610 587 4 400 4 630 14 1250 15 1805 46 2222 312 1035 4 96 2 458 4 145 2 300 26 2097 61 4351 72 858 13 495 13 543 24 262 5 2789 34 374 11 1551 38 502 11 272 4 801 3 1172 4 29,783 1495
Ανεπιθύμητες δράσεις των SU Σοβαρές υπογλυκαιμίες το preconditioning
SU Πού δεν χορηγούνται; Καρδ ανεπάρκεια ακόμα και σταδίου I ΣΝ
Mechanism of Action of Thiazolidinediones Thiazolidinedione Glucose Fatty acids Adipocyte
Άλλες επιδράσεις TZD πέρα της υπογλυχαιμικής, που μπορεί να αποδειχθούν ευεργετικές για άτομα με ΣΔ2 Β- κύτταρα Πηκτικότητα και Ινωδόλυση Αρτηριακή Πίεση Μικρολευκωματινουρία CRP Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία LDL Aθηρoσκλήρυνση Βελτίωση λειτουργίας Μείωση ΡΑΙ-1 Μείωση Ινωδογόνου Μείωση Μείωση Μείωση Βελτίωση Μείωση μικρών πυκνών LDL Μείωση οξείδωσης των LDL Μείωση πάχους έσω χιτώνος καρωτίδος Μείωση πολ/σμού λείων μυϊκών κυττάρων
ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣ: ανεπιθύμητες δράσεις Αύξηση σωματικού βάρους κατά 3-4 kg Οίδημα: Κατακράτηση ύδατος και λιπώδους ιστού ~ 6% των ασθενών Αναιμία: μπορεί να απαιτηθεί διακοπή Τρανσαμινασαιμία: δεν παρατηρείται Κατάγματα;
Effects of TZDs on body fat distribution Before TZD treatment After 4 months of TZD treatment P<0.05 P<0.05 P<0.05 P<0.05 90 35 350 150 80 30 325 140 70 25 300 Body Weight Fat Mass Subcuraneous Fat Area Visceral Fat Area 130 Correlation b(egpxiri) and VFA (r=0.55;p<0.01); correlation 1st MCR and VFA (r=0.45;p<0.05); correlation 2nd MCR and VFA (r=0.44;p<0.05) Miyazaki et al. JCEM 87:2784-2791, 2002
PROactive: Καρδιακή ανεπάρκεια Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279 1289
Regulatory requirements for drug-specific CV outcome data in T2D FDA 2008 Guidance for Industry1 To establish the safety of a new antidiabetes drug to treat T2D, sponsors should demonstrate that the therapy will not result in an unacceptable increase in CV risk. Important CV events should be analysed High-risk population to be included EMA 2012 Guideline2 A fully powered CV safety assessment, e.g., based on a dedicated CV outcome study, should be submitted before marketing authorisation whenever a safety concern is intrinsic in the molecule/moa or has emerged from preclinical/clinical registration studies. Prospective adjudication of CV events by an independent committee Phase II and III trials designed and conducted to permit meta-analysis to be performed at completion Two approaches are recommended: Meta-analysis of safety events Specific long-term controlled outcome study with at least 18 24 months follow-up
A closer look at CV effects of 21st century T2D agents DPP4 inhibitors SGLT2 inhibitors Older T2D agents 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2013 GLP1 receptor agonists nte class insulins oduced Recombinant human insulin produced Glimepiride: 3rd generation SU Insulin degludec s first used 2nd generation SUs available Insulin glargine available2 Metformin introduced in the UK Three new classes introduced: meglitinides and TZDs Adapted from 1. Kirby. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315
CV safety trials are being conducted for each compound within the newer classes SAVOR-TIMI 531 (n = 16,492) 1,222 3P-MACE EXAMINE2 (n = 5380) 621 3P-MACE TECOS4 (n = 14,724) 1300 4P-MACE OMNEON1 3 (n = 4000) 4P-MACE CARMELINA12 (n = 8300) 4P-MACE + renal CAROLINA 11 (n = 6000) 631 4P-MACE 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2021 DPP4 inhibitor CVOTs SGLT2 inhibitor CVOTs GLP1 CVOTs ELIXA3 (n = 6068) 844 4P-MACE EMPA-REG OUTCOME 5 (n = 7034) 691 3P-MACE LEADER6 (n = 9340) SUSTAIN-67 (n = 3297) 3P-MACE CANVAS-R8 (n = 5700) Albuminuria EXSCEL14 (n = 14,000) 1591 3P-MACE CANVAS10 (n = 4365) 420 3P-MACE ITCA CVOT9 (n = 4000) 4P-MACE CREDENCE17 (n = 3700) Renal + 5P-MACE HARMONY Outcomes19 (n = 9400) 3P-MACE REWIND16 (n = 9622) 1067 3P- MACE DECLARE-TIMI 5815 (n = 17,150) 1390 3P-MACE Ertugliflozin CVOT18 (n = 3900) 3P-MACE Timings represent estimated completion dates as per ClinicalTrials.gov. 1 Adapted from Johansen. World J Diabetes 2015;6:1092 96. (references 1 19 expanded in slide notes)
SAVOR-TIMI 531 Primary endpoint Hazard ratio CVD or CRFs HbA1c 6.5 12.0% n = 16,492 EXAMINE2 ACS HbA1c 6.5 11.0% n = 5380 Saxagliptin Placebo Alogliptin Placebo 1.5 year median follow-up 2.1 year median follow-up 3P-MACE 3P-MACE 1.00 (95% CI 0.89 1.12) p = 0.99 (superiority) 0.96 (upper CI* 1.16) p = 0.32 (superiority) TECOS3 3.0 year median follow-up CVD HbA1c 6.5 8.0% n = 14,735 Sitagliptin Placebo 4P-MACE 0.98 (95% CI 0.89 1.08) p = 0.65 (superiority) Randomisation 1 2 3 years of median follow-up *Upper boundary of 1-sided repeated CI. 1. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369:1317 26. 2. 1
Intervention Main inclusion criteria No. of patients Primary outcome Key 2 outcome Target no. of events Estimated follow-up Estimated completion ELIXA1,2 Link to study design + data LEADER 3 Link to study + baseline data Lixisenatide/ placebo Liraglutide/ placebo History of ACS Vascular disease, or risk factors, or CRF, or CHF 6068 4P-MACE 9340 3P-MACE Expanded MACE Expanded MACE 844 > 611 2.1 years median Up to ~5 years Completed Nov-15 SUSTAIN-6 4 Semaglutide/ placebo Evidence of CV disease 3297 3P-MACE Expanded MACE Not specified Up to ~3 years Jan-16 EXSCEL5 Exenatide ER*/ placebo No CV criteria specified 14,000 3P-MACE All-cause mortality; HHF Not specified Up to ~7.5 years Apr-18 REWIND6 Dulaglutide/ placebo Pre-existing vascular disease or 9622 3P-MACE Microvascular composite Not specified Up to ~6.5 years Apr-19 factors HARMONY OUTCOMES7 Albiglutide/ placebo *Once weekly. Established CVD 9400 3P-MACE Expanded MACE Not specified 3 5 years May-19 1. NCT01147250. 2. Bentley-Lewis et al. Am Heart J 2015;0:1-8.e7. 3. Marso et al. Am Heart J 2013;166:823 30.e5. 4.
LEADER Λιραγλουτίδη σε 9340 ασθ με ΣΔ2 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αναλογία κινδύνου 0.8
EMPA-REG OUTCOME Εμπαγλιφλοζίνη 10 ή 25 mg/d vs placebo Πρωτεύον τελικό σημείο p=0.04 38% των κα θανάτων 32% ολικής θνητότητας 35% νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια
Νέα θεραπευτική στρατηγική Έγκαιρη διάγνωση Πρώιμη έναρξη θεραπείας Εντατικοποίηση θεραπείας προ επιπλοκών Πολυπαραγοντική αντιμετώπιση Εξατομίκευση GFR, υπογλυκαιμίες, ΚΑΝ, ΚΑ, οστεοπόρωση, βάρος.