ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΝΤΙΟΥΔΗΣ ΧΡΙΣΤΟΣ ΜΤΝ ΓΝΝ ΔΡΑΜΑΣ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΒΗΤΗΣ στον αναπτυγμένο κόσμο Η κυριότερη αιτία Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Η κυριότερη αιτία Τελικού Σταδίου ΧΝΝ ΔΙΑΒΗΤΗΣ στον αναπτυσσόμενο κόσμο Τείνει να γίνει η κυριότερη αιτία ΧΝΝ λόγω της παγκόσμιας αύξησης του Διαβήτη type 2

USA Diabetics 2017 29 million Pts

Figure 1.16 Trends in adjusted* prevalence (per million) of ESRD, by primary cause of ESRD, in the U.S. population, 1996-2014 DIABETES Data Source: Reference Table B.2(2) and special analyses, USRDS ESRD Database. *Point prevalence on December 31 of each year. Adjusted for age, sex, and race. The standard population was the U.S. population in 2011. Abbreviation: ESRD, end-stage renal disease. 2016 Annual Data Report, Vol 2, ESRD, Ch 1 5

Figure 1.7 Trends in adjusted* ESRD incidence rate (per million/year), by primary cause of ESRD, in the U.S. population, 1996-2014 DIABETES Data Source: Reference Tables A.2(2). *Adjusted for age, sex, and race. The standard population was the U.S. population in 2011. Abbreviation: ESRD, end-stage renal disease.. 2016 Annual Data Report, Vol 2, ESRD, Ch 1 6

ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Κλινικό σύνδρομο Διάρκεια ΣΔ > 10 έτη Σταθερή λευκωματινουρία (>300 mg/24ωρο) ή σταθερή λευκωματουρία (>500 mg/24ωρο) Σταδιακή μείωση της GFR (2-20 ml/min/έτος) Αρτηριακή Υπέρταση Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια (συχνά) Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος Απουσία κλινικών ή εργαστηριακών ενδείξεων άλλης νεφρικής νόσου Βιοψία νεφρού: Διαβητική σπειραματοσκλήρυνση (διάχυτη ή οζώδη)

Διαβητική Νεφρική Νόσος (Diabetic Kidney Disease) «Όταν η νεφρική νόσος είναι πιθανό να οφείλεται σε ΣΔ» Διαβητική Σπειραματοπάθεια (Diabetic Glomerulopathy) «Όταν η νεφρική νόσος αποδεικνύεται με βιοψία νεφρού»

Κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της Διαβητικής Νεφρικής Νόσου Μικροαγγειακή επιπλοκή του Διαβήτη Σταδιακή μείωση της νεφρικής λειτουργίας (egfr) ή/και Σταδιακά αυξανόμενη απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα Απουσία άλλης νεφρικής νόσου

ΑΙΤΙΑ ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑΣ ΕΚΤΟΣ ΔΝΝ Υπέρταση Σωματική άσκηση Εμπύρετα Εγκαύματα Ουρολοιμώξεις ΣΚΑ Αιματουρία Υπεργλυκαιμία Ήπια αλβουμινουρία : 30-299mg/gr Cr Σοβαρή Αλβουμινουμία : >= 300mg/gr Cr Παθολογική Αλβουμινουρία :>=30 mg/gr Cr

Στάδια Χρόνιας Νεφρικής Νόσου egfr (CKD-EPI) ml/min/1.73 m²

Κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της Διαβητικής Νεφρικής Νόσου Μικροαγγειακή επιπλοκή του Διαβήτη Σταδιακή μείωση της νεφρικής λειτουργίας (egfr) ή/και Σταδιακά αυξανόμενη απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα Απουσία άλλης νεφρικής νόσου

NHANES 2001-2008, N=41658, >20years 52% normoalbuminuric

Νορμοαλβουμινουρική Διαβητική Νεφρική Νόσος Φαινοτυπικά χαρακτηριστικά Μεγάλης ηλικίας γυναίκες Λιγότερη αμφιβληστροειδοπάθεια Μικρότερη περιφέρεια μέσης Αυξημένη αντίσταση ινσουλίνης Έντονη δυσλιπιδαιμία Μεγάλος επιπολασμός μεταβολικού συνδρόμου Τυπικές βλάβης διαβητικής νεφροσκλήρυνσης το 50% και το υπόλοιπο μισό αθηροσκληρυντικές

Νορμοαλβουμινουρική Διαβητική Νεφρική Νόσος Πιθανά αίτια Δημογραφικές αλλαγές Καλύτερος έλεγχος του σακχάρου Ισχυρότερη και μονιμότερη αναστολή του RAS Ηλικιωμένοι ασθενείς με μεγάλη συνοσηρότητα Περισσότερα επεισόδια ΑΚΙ

Διαφορική Διάγνωση Μη-Διαβητική Νεφρική Νόσος (Non-DKD) Αλβουμινουρία<5 έτη μετά την εμφάνιση του τύπου 1 ΣΔ Νεφρωσικού επιπέδου λευκωματουρία (>3g/24 ωρο) Ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή αύξηση της λευκωματινουρίας Ανθεκτική Υπέρταση Αιματουρία ή ενεργό ίζημα ούρων Απουσία Διαβητικής Αμφι/παθειας σε τύπου 1 ΣΔ >30% πτώση του GFR 2-3 μήνες μετά τον αποκλεισμό του RAAS Σημεία/συμπτώματα άλλης συστηματικής νόσου

Φυσική Πορεία και κλινικά στάδια της Διαβητικής Νεφροπάθειας ACR 30-300 mg/g ΥΠΕΡΤΑΣΗ ACR >300 mg/gr ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Ποιος διαβητικός κινδυνεύει να πάθει διαβητική νεφροπάθεια Διαβήτης τύπου 1 (20-40%) 10-15 έτη μετά την εμφάνιση του ΣΔ Διαβήτης τύπου 2 (20-40%) Δύσκολη πρόβλεψη λόγω καθυστερημένης διάγνωσης του ΣΔ Η νεφροπάθεια πρώτη εκδήλωση

Ποιος διαβητικός κινδυνεύει να πάθει διαβητική νεφροπάθεια Κακή ρύθμιση του σακχάρου Υπέρταση Υπερλειτουργία των νεφρών (GFR>125 ml/min) κυρίως στον ΣΔ τύπου 1 Άνδρες Μεγάλη ηλικία Κάπνισμα Διάρκεια του ΣΔ

Οι παράγοντες κινδύνου δεν επαρκούν στην εμφάνιση της Διαβητικής Νεφροπάθειας

Γενετική Προδιάθεση Αφρο- Μεξικανο-αμερικανοί >Καυκάσιους Μαόρι Ινδιάνοι της φυλής Πίμα (ΣΔΤ2) Αυστραλοί ιθαγενείς Αδέλφια ασθενών με ΣΔΤ1 και ΔΝΝ 83% risk για ΔΝΝ 1 ου βαθμού με ΣΔ χωρίς ΔΝΝ για ΔΝΝ 17% risk

GWAS (Genome-Wide Association Studies)

Παθογένεια της Διαβητικής Νεφροπάθειας PKC NF-kB, API, STAT, EGR1

ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Βιολογικοί δείκτες Διαβητικής Νεφροπάθειας σε τύπου 1 ΣΔ Μικρολευκωματινουρία (ΜΛ) Παραμένει πρώιμος δείκτης (risk factor) ΔΝ Μικρή συσχέτιση με ιστολογικές βλάβες Αυτόματη ύφεση σε νορμολευκωματινουρία (40%) Μη εξέλιξη σε μακρολευκωματινουρία (30-40%) μετά 5-10 έτη παρακολούθησης Η εξέλιξη της μικρο- σε μακρο- λευκωματινουρία σχετίζεται με εμφάνιση Υπέρτασης και μείωση GFR Η σταθερή ΜΛ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακό σύμβαμα και τελικό στάδιο ΧΝΑ Η μείωση της GFR δεν σχετίζεται ισχυρά με την ΜΛ

Βιολογικοί δείκτες Διαβητικής Νεφροπάθειας σε τύπου 2 ΣΔ Μικρολευκωματινουρία (ΜΛ) 33% Λευκών ασθενών 43% Ασιατών και Ισπανόφωνων 41% Κινέζων Συχνότερα στους Υπερτασικούς Εξελίσσεται σε Μακρο-, υποστρέφεται σε Νόρμο-, ή παραμένει σταθερή

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ MAU ΣΕ Τ2 ΣΔ 10 10.02 8 6.52 Mortality from CHD (odds ratio) 6 4 2 3.20 2.32 0 Microalbuminuria Smoking Diastolic BP Cholesterol Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29 32.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Πρωτογενής Πρόληψη (πρόληψη εμφάνισης ΔΝ) Δευτερογενής Πρόληψη (αναστολή εξέλιξης ΔΝ) Μείωση του αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ Στον τρόπο ζωής Φάρμακα

ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΣΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΖΩΗΣ

ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ

Απώλεια Βάρους

Τροποποίηση Δίαιτας Μείωση Λευκώματος τροφής Αβέβαιο εάν ο περιορισμός του λευκώματος στη δίαιτα επιβραδύνει μακροχρόνια την εξέλιξη της Διαβητικής Νεφροπάθειας Μικρές σε αριθμό ασθενών κλινικές μελέτες στο παρελθόν έδειξαν κάποιο όφελος Πρόσφατες μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών δεν έδειξαν όφελος Προβλήματα συμμόρφωσης Κίνδυνος υποθρεψίας στους Διαβητικούς Συνιστάται πρόσληψη με τροφή 0.8 gr/kg ΒΣ/Η λεύκωμα Hansen Kidney Int 2002; 62:220; Brodsky JCEM 1992; 75:351

Περιορισμός του άλατος στη δίαιτα A meta-analysis from the Cochrane Database shows a large fall in blood pressure with salt restriction, similar to that of single-drug therapy.[16] All diabetics should consider reducing salt intake at least to less than 5-6 g/d, in keeping with current recommendations for the general population, and may benefit from lowering salt intake to even lower levels. Reducing dietary salt intake may help slow progression of diabetic kidney disease. A 2012 post-hoc analysis of the data merged from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial and the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) in 1177 patients demonstrated that a low-sodium diet (24-h urinary sodium/creatinine ratio (mmol/g) < 121) enhanced the renoprotective and cardioprotective effect of angiotensin receptor blockers (losartan or irbesartan) in type 2 diabetic patients with nephropathy. Compared with higher sodium intake groups, the patients in the lowsodium group had better renal (by 43%) and cardiovascular (by 37%) outcomes. These improved outcomes in the low-sodium group underscore the importance of recent calls for population-wide intervention to reduce dietary salt intake, particularly in patients with diabetes and nephropathy treated with angiotensin receptor blockers.[17]

ΕΙΔΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ Υπεργλυκαιμία Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία

50% μικρότερος κίνδυνος να μειωθεί η GFR στην εντατικοποιημένη θεραπεία

HbA1C<7% επιβράδυνση η/και αναστολή εμφάνισης λευκωματουρίας

Γλυκαιμικοί στόχοι HbA1c<7% (μέση ΓΠ: 150-160 mg/dl) Προγευματική ΓΠ<130 mg/dl Μεταγευματική ΓΠ<180 mg/dl Εξατομίκευση Αυστηρότεροι στόχοι (6-6.5%)-νέοι, υγιείς Χαλαρότεροι στόχοι (7.5-8%)- ηλικιωμένοι, συνοσηρότητα, ευαισθησία στην υπογλυκαιμία Αποφυγή υπογλυκαιμίας

Οφέλη από την εντατικοποιημένη θεραπεία στο νεφρό Intensive therapy can Αναστρέφει μερικώς τη σπειραματική υπερτροφία και υπερδιήθηση Καθυστερεί την εμφάνιση της αλβουμινουρίας Σταθεροποιεί ή και αναστρέφει την μικρολευκωματινουρία Μπορεί να επιβραδύνει την μείωση του GFR

ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΜΕΣΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ 10 ΧΡΟΝΙΑ ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ ΣΕ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 1

Main tissue and organ targets of glucose-lowering drugs. Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;ndt.gft462 The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved.

Suggested use and dose adaptation of glucose-lowering drugs according to the CKD stages (see also Table 1 for details). *1.5 g with egfr > 45 ml/min and 850 mg with egfr 30 45 ml/min; **to be temporarily with held in periods of unstable egfr. Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;ndt.gft462 The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved.

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΤΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ Προσεκτική εξατομίκευση σχήματος και δόσης Μείωση δόσης ινσουλίνης GFR<50 (~75%) Μεγάλη μείωση δόσης ινσουλίνης GFR<10 (~50%)

ΕΙΔΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ Υπεργλυκαιμία Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία

ΥΠΕΡΤΑΣΗ Adler BMJ 2000;321:412

Πίεση στόχος ΣΑΠ<140 mm/hg ΔΑΠ<90 mm/hg ΣΑΠ<130 mm/hg και ΔΠ<80 mm/hg Νέους Διαβητικούς Ρύθμιση λίγα φάρμακα, όχι παρενέργειες ΑΠ>120/80 mm/hg Απώλεια βάρους Άναλος δίαιτα Διακοπή αλκοόλ Διακοπή καπνίσματος ΑΠ>140/90 mm/hg Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής ΑΠ>160/100 mm/hg Άμεση έναρξη διπλής φαρμακευτικής αγωγής

Αντιυπερτασικό Φάρμακο?

RENAAL study

ΣΔ, ΑΠ<140/90 mm/hg, ACR<30mg/gr OXI ACEi or ARBs ΣΔ, ΑΠ>140/90 mm/hg, ACR: 30-299 mg/gr ΝΑΙ ACEi or ARBs (Β) ΣΔ, ΑΠ>140/90 mm/hg, ACR>= 300mg/gr και/ή egfr<60 ml/min ΝΑΙ ACEi or ARBs (Α) Συχνός έλεγχος κρεατινίνης, Κ+, egfr

Οι αμεα έδειξαν μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (ΟΕΜ, ΑΕΕ) σε ασθενείς με ΣΔ, όχι όμως και στους ARBs MICRO-HOPE substudy, Lancet 2000;355:253-259 ARBs σχετίζονται με μικρότερη συχνότητα υπερκαλιαιμίας σε ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ σε σχέση με αμεα The Verapamil-Trandaropril Study JAMA 2003;290:2805-2816

Combination of ACEi & ARB better?

The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes study (VA NEPHRON-D)

Ο συνδυασμός αμεα και ARB δεν προσφέρει επιπλέον προστασία στην καρδιαγγειακή νόσο ή στη Διαβητική Νεφρική Νόσο και συνδυάζεται με μεγαλύτερη συχνότητα επιπλοκών ( AKI και Υπερκαλιαιμία) οπότε ΔΕΝ προτείνεται ΝΑ αποφεύγεται

Άλλα Αντιυπερτασικά Άμεση αναστολή ρενίνης (aliskiren) δεν προστατεύει τη νεφρική λειτουργία και αυξάνει τις παρενέργειες (ALTITUDE) Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αλδοστερόνης έχουν επιπλέον αντιπρωτεινουρική δράση αλλά αυξάνουν το κάλιο. (Finerenone-ARTS-DN) Verapamil/Diltiazem (μη διυδροπυριδίνες) μειώνουν την ΑΠ και την Λευκωματουρία στη Διαβητική Νεφροπάθεια Nifedipini (διυδοπυριδίνη) μειώνει την ΑΠ και αυξάνει τη λευκωματουρία στη ΔΝ NEJM 2012; 367:2204J Am Soc Neph 2009; 20:2641; Br J Clin Pharm 2013;76:573

Verapamil SR Trantaropril Combination

ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΣ Specific management ΕΛΕΓΧΟΣ Intensive combined therapy Target the many factors underlying disease Hyperglycaemia Hypertension Dyslipidaemia

ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ SGLT-2

Post hoc/empa-reg 50% μείωση πτώσης GFR

Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants With Diabetic Nephropathy (CREDENCE) This study is currently recruiting participants. (see Contacts and Locations) Verified March 2017 by Janssen Research & Development, LLC

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

IRMA 2 Primary endpoint: Time to overt proteinuria 20 Subjects (%) 15 10 Control Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 70% RRR p < 0.001 5 0 0 3 6 12 18 22 24 Follow-up (months) Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870 8.

Standard of care in Diabetes-2015 (ADA position statement)

Endothelin antagonists showed antifibrotic, anti-inflammatory, and antiproteinuric effects in experimental studies Avosentan administered in addition to standard treatment with an ACE inhibitor or an ARB, reduced proteinuria after 3-6months (ASCEND

Primary prevention Treat associated risk factors such as hyperlipidemia, smoking, and hypertension (BP < 130/80 Hg) Early detection and optimal management of diabetes(hba1c < 6.5%), especially in the setting of family history of diabetes Avoidance of potentially nephrotoxic substances such as NSAIDs and aminoglycosides No evidence that ACEi or ARBs are effective for the primary prevention of microalbuminuria in normoalbuminuric and normotensive T1D. These patients should be screened yearly for microalbuminuria and ACEi initiated if persistent moderately increased albuminuria is documented

Other complications Patients with nehropathy and T1D almost always have other signs microvascular disease retinopathy and neuropathy Retinopathy can be detected clinically and typically precedes onset of overt nephropathy Less clear in T2D, T2D with marked proteinuria and retinopathy most likely have diabetic nephropathy, those without retinopathy have high frequency of nondiabetic glomerular disease Clin Nephrol 2007; 67:293

Figure 1.7 NHANES participants with urine albumin/creatinine ratio 30 mg/g, by age & risk factor, 1999-2014 Data source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999 2002, 2003-2006, 2007-2010 & 2011 2014 participants age 20 & older. Single-sample estimates of egfr & ACR; egfr calculated using the CKD-EPI equation. Diabetes defined as HbA1c >7 percent, self-reported (SR), or currently taking glucose-lowering medications. Hypertension defined as BP 130/ 80 for those with diabetes or CKD, otherwise BP 140/ 90, ortaking medication for hypertension. Abbreviations: ACR, urine albumin/creatinine ratio; BMI, body mass index; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; DM, diabetes mellitus; egfr, estimated glomerular filtration rate; HTN, hypertension; SR, self-report. 2016 Annual Data Report, Vol 1, CKD, Ch 1

Figure 1.6 NHANES participants with egfr <60 ml/min/1.73 m2, by age & risk factor, 1999-2014 Data Source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999 2002, 2003-2006, 2007-2010, & 2011 2014 participants age 20 & older. Single-sample estimates of egfr & ACR; egfr calculated using the CKD-EPI equation. Diabetes defined as HbA1c >7 percent, self-reported (SR), or currently taking glucose-lowering medications. Hypertension defined as BP 130/ 80 for those with diabetes or CKD, otherwise BP 140/ 90, ortaking medication for hypertension. Abbreviations: ACR, urine albumin/creatinine ratio; BMI, body mass index; CVD, cardiovascular disease; DM, diabetes mellitus; egfr, estimated glomerular filtration rate; HTN, hypertension; SR, self-reported. 2016 Annual Data Report, Vol 1, CKD, Ch 1

Figure 1.5 Prevalence of CKD by age & risk factor among NHANES participants, 1999-2014 Data Source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999 2014 participants age 20 & older. Single-sample estimates of egfr & ACR; egfr calculated using the CKD-EPI equation. Diabetes defined as HbA1c >7 percent, self-reported, or currently taking glucose-lowering medications. Hypertension defined as BP 130/ 80 for those with diabetes or CKD, otherwise BP 140/ 90, or taking medication for hypertension. Abbreviations: ACR, urine albumin/creatinine ratio; BMI, body mass index; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; DM, diabetes mellitus; egfr, estimated glomerular filtration rate; HTN, hypertension; SR, self-reported. 2016 Annual Data Report, Vol 1, CKD, Ch 1

Figure 1.8 Distribution of markers of CKD in NHANES participants with diabetes, hypertension, selfreported cardiovascular disease, & obesity, 2011 2014 Data Source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2011 2014 participants age 20 & older. Single-sample estimates of egfr & ACR; egfr calculated using the CKD-EPI equation. Abbreviations: ACR, urine albumin/creatinine ratio; BMI, body mass index; CKD, chronic kidney disease; SR CVD, self-reported cardiovascular disease; egfr, estimated glomerular filtration rate; HTN, hypertension. 2016 Annual Data Report, Vol 1, CKD, Ch 1

ορισμοι

Diet protein restriction Uncertain if dietary protein restriction slows long-term decline in GFR Small studies show some benefit Recent prospective study benefit uncertain Practical difficulties with low-protein diet - compliance due to concurrent fat and simple CHO restriction - including risk protein malnutrition in diabetes Limit to a level not difficult for compliance: 0.6-1g/kg/day Hansen Kidney Int 2002; 62:220; Brodsky JCEM 1992; 75:351

Diet modification Uncertain if dietary protein restriction improves long-term decline in GFR Small studies show some benefit

General management Smoking cessation Drug history stop nephrotoxins - IV contrast, NSAIDs - assess metformin Cardio-renal patients severe CCF Weight, consider bariatric intervention

Non-modifiable - Genetic predisposition - Ethnicity - Age Risk Factors Modifiable - HbA1c - BP - lipids - Weight, diet, smoking, other factors

Diet salt restriction Fall in blood pressure with salt restriction High salt intake can blunt antiproteinuric effect of ACEi/ARBs Salt restriction to <70meq/day beneficial Difficult to maintain <100meq/day (5-6g/day) recommended If not possible, co administration of diuretic partially corrects the loss of antiproteinuric effect due to high sodium intake Bakris Ann Intern Med 1996; 125:201; Houlihan Diabetes Care 2002; 25:663; Esnault J Am Soc Nephrol 2005; 16:474 Cochrane review/database

Specific management Intensive combined therapy Target the many factors underlying disease Hyperglycaemia Hypertension Dyslipidaemia

Οφέλη από τον αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο στον νεφρό

Hyperglycaemia In T1 or T2D hyperglycaemia major determinant of progression of diabetic nephropathy Evidence best established in T1D Efficacy partly depends on stage at which begun and degree of normalisation of glucose metabolism

Specific management Intensive combined therapy Target the many factors underlying disease Hyperglycaemia Hypertension Dyslipidaemia

A and B Glomerulus showing only mild ischemic changes C, D Class II glomeruli with mild and moderate mesangial expansion, respectively. E and F Kimmelstiel Wilson lesion. G is an example of glomerulosclerosis that does not reveal its cause Ian Gallen

USRDS Annual Date Report 2012 152/million

Work-up to confirm DN Urinalysis Persistent albuminuria (>300 mg/d or >200 μg/min) that is confirmed on at least 2 occasions 3-6 months apart Blood Tests Serum and Urinary Electrophoresis Serum and urinary electrophoresis is performed mainly to help exclude multiple myeloma (in the appropriate setting) and to classify the proteinuria (which is predominantly glomerular in diabetic nephropathy). Renal Ultrasonography Observe for kidney size, which is usually normal to increased in the initial stages and, later, decreased or shrunken with chronic renal disease. Rule out obstruction. Renal Biopsy Renal biopsy is not routinely indicated in all cases of diabetic nephropathy, especially in persons with a typical history and a progression typical of the disease. It is indicated if the diagnosis is in doubt, if other kidney disease is suggested, or if atypical features are present. Histologic Findings Mesangial expansion is directly induced by hyperglycemia, perhaps via increased matrix production or glycosylation of matrix proteins. Thickening of the glomerular basement membrane (GBM) occurs. Glomerular sclerosis. Ian Gallen

ΥΠΕΡΤΑΣΗ Strict blood pressure control is important for preventing progression of diabetic nephropathy and other complications in patients with type 2 diabetes In the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), each 10 mmhg reduction in systolic pressure was associated with a 12 percent risk reduction in diabetic complications (P<0.001); the lowest risk occurred at a systolic pressure below 120 mmhg

The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes study (VA NEPHRON-D) Randomized placebo-controlled double-blind trial 1448 with diabetic nephropathy All patients received 100 mg/day of losartan Randomly assigned to placebo or lisinopril (10 to 40 mg/day as tolerated); Primary endpoint was a composite of a 50 percent estimated GFR decline (or more than 30 ml/min/1.73 m2), end-stage renal disease, or death. The trial was discontinued early after a median of 2.2 years because of safety concerns.

Combination ACEi and ARB therapy not recommended Combined therapy with ACEi and ARB decreases proteinuria in T1 and T2D compared with either therapy alone Several combination trials now shown higher rates acute kidney injury (requiring dialysis) and hyperkalaemia (NEPHRON-D; ONTARGET) Thus combination ACEi and ARB not recommended NEJM 2013; 31:414; NEJM 2013; 369:1892

ΥΠΕΡΤΑΣΗ: ACEi και ΣΔ 1 ACEi delays development of diabetic nephropathy NEJM 1993; 329:1456; Kidney Int 2001; 60

ΥΠΕΡΤΑΣΗ: ACEi και ΣΔ 1 ACEi καθυστερούν την εμφάνιση της Διαβητικής Νεφροπάθειας Επιβραδύνουν την εξέλιξη της μικροαλβουμινουρίας σε μακροαλβουμινουρία στο χρόνο και συντηρούν τη GFR Οφέλη παρατηρούνται στους νορμοτασικούς και στους υπερτασικούς Επιβράδυνση ή/και ύφεση της ΔΝ στα αρχικά στάδια μπορεί να γίνει με αυστηρό έλεγχο της υπέρτασης κυρίως μεacei NEJM 1993; 329:1456; Kidney Int 2001; 60

Renin Angiotensin system in T2D Much less data on effect of ACEi on nephropathy in T2D but similar benefit appears to be present More data on efficacy of angiotensin II receptor blockers (ARBs) IDNT and RENAAL trials showed ARBs superior to conventional therapy and amlodipine in slowing the progression of overt nephropathy Am J Kid Dis 2005;45:281; Kidney Int 2004;65:2309

Management HTN ACEi are superior to beta-blockers, diuretics, and calcium channel blockers in reducing urinary albumin excretion in normotensive and hypertensive T1 and T2D Treatment with an ACE inhibitor for 12 months has significantly reduced mean arterial blood pressure and the urinary albumin excretion rate in type 2 DM patients who have microalbuminuria In addition to beneficial cardiovascular effects, ACE inhibition shown benefit on progression of diabetic retinopathy and development of proliferative retinopathy Recommendation is to aim for BP 130/80 or lower. Almost all patients will need more than one agent. Combination ACEi and ARB not recommended

RENAAL 1513 patients with type 2 diabetes with nephropathy randomly assigned to losartan (50 titrating up to 100 mg once daily) or placebo Every 10 mmhg increase in the baseline systolic blood pressure was associated with an enhanced risk of end-stage renal disease or death of 6.7 percent Lowering albuminuria within the first six months correlated with a decreased subsequent cardiovascular risk

ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα για την εξέλιξη της Διαβητικής Νεφροπάθειας στον τύπου 1 και τύπου 2 ΣΔ Στον τύπου 1 ΣΔ οι ενδείξεις είναι ισχυρότερες Η αποτελεσματικότητα της υπογλυκαιμικής παρέμβασης εξαρτάται από το στάδιο εφαρμογής και τον βαθμό επίτευξής της

Benefit of strict glycaemic control on kidney Hyperglycaemia In pancreas transplant patients restoring euglycaemia prevented recurrent nephropathy in renal allografts Euglycaemic pancreatic transplant slow progressive renal disease even after dipstick-positive proteinuria Diabetes Care 2000; 23:B21; Bilous NEJM 1989; 321:80; DCCT NEJM 2011; 365:2366; Fioretto Kidney Int 2006: 69:907

Insulin prescribing in diabetic nephropathy In advanced CKD - reduced degradation insulin and marked reduction in insulin requirement Can partially reverse with dialysis Προσεκτική εξατομίκευση σχήματος και δόσης Μείωση δόσης ινσουλίνης GFR<50 (~75%) Μεγάλη μείωση δόσης ινσουλίνης GFR<10 (~50%)

Περιορισμός του άλατος στη δίαιτα Μειώνει την Αρτηριακή Πίεση Αυξημένη πρόσληψη άλατος μειώνει την αντιπρωτεϊνουρική δράση των ACEi/ARBs (σύσταση για συνχορήγηση με διουρητικά) Περιορισμός του Na<100 meq/d (5-6gr salt/d) Bakris Ann Intern Med 1996; 125:201; Houlihan Diabetes Care 2002; 25:663; Esnault J Am Soc Nephrol 2005; 16:474 Cochrane review/database

50% μικρότερος κίνδυνος να μειωθεί η GFR στην εντατικοποιημένη θεραπεία

egfr και ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑ στην αντιμετώπιση της Διαβητικής Νεφρικής Νόσου

Κυστατίνη-C (Cystatin-C) Πρωτεΐνη μικρού μοριακού βάρους (13.3 kda) με θετικό φορτίο Παράγεται με σταθερό ρυθμό από όλα τα εμπύρηνα κύτταρα Διηθείται εύκολα από το σπείραμα Επαναρροφάται εξ ολοκλήρου και καταβολίζεται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Αναστολέας της πρωτεάσης της κυστείνης Πιστεύεται ότι επηρεάζεται από θυρεοειδική λειτουργία, κορτικοειδή, και φλεγμονώδεις καταστάσεις

Καμπύλη ROC στη διαγνωστική έρευνα ROC: Καμπύλη Λειτουργικών Χαρακτηριστικών AUC: Εμβαδόν κάτω από την καμπύλη ROC Η συνολική διακριτική ικανότητα των βιολογικών δεικτών είναι τόσο μεγαλύτερη όσο το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη πλησιάζει από το 0.5 στο 1 AUC< 0.6: άχρηστος δείκτης AUC= 0.6-0.69: φτωχός δείκτης AUC= 0.7-0.79: ικανοποιητικός δείκτης AUC= 0.8-0.89: καλός δείκτης AUC= 0.9-1: εξαιρετικός δείκτης

PRIME Time course of type 2 diabetic renal disease PRIME Prevention IRMA 2 Microalbuminuria Protection IDNT Proteinuria ESRD Cardiovascular morbidity and mortality Early Stage Late Stage End Stage PRIME: PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations IRMA 2: IRbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria IDNT: Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial ESRD: End-stage renal disease

Η εξίσωση CKD-EPI συστήνεται ως η ποιό αξιόπιστη στον υπολογισμό της egfr με βάση την κρεατινίνη πλάσματος egfr (CKD-EPI) ml/min/1.73 m²

Health benefit of modest (10%) weight loss Mortality 20-25% fall in overall mortality 30-40% fall in diabetes related deaths 40-50% fall in obesity-related cancer deaths Diabetes Up to 50% fall in fasting blood glucose Reduces risk of developing diabetes by over 50% Lipids Fall of 10% total cholesterol, 15% LDL and 30% TG Increase of 8% HDL Blood Pressure 10 mmhg fall in diastolic and systolic pressures

No DM DM co-morbidity DM πρωτοπαθής νόσος

Διαφορική Διάγνωση Διαβητικής Νεφρικής Νόσου Light-Chain Deposition Disease Multiple Myeloma Nephritis, Interstitial Nephrosclerosis Nephrotic Syndrome Renal Artery Stenosis Renal Vein Thrombosis Renovascular Hypertension Ian Gallen

Η Κακή ρύθμιση του Σακχάρου είναι ο σημαντικότερος παράγοντας HbA1c >11% αύξηση πιθανότητας HbA1c<8.1% μικρότερες πιθανότητες

ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΤΗΣ ΔΙΑΜΕΣΗΣ ΙΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΤΡΟΦΙΑΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΣΩΛΗΝΑΡΙΩΝ 10 ΕΤΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔ τύπου 1

Ορισμός της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου σύμφωνα με KDIGO 2013