Μελέτη προδιαθεσικών παραγόντων ανάπτυξης παροδικής υπεργλυκαιμίας σε παιδιά με ΟΛΛ υπό θεραπεία με ασπαραγινάση και κορτικοστεροειδή Ειρήνη Γκατζιούρα1, Ευγενία Παπακωνσταντίνου1, Παναγιώτα Τριανταφύλλου2, Μερόπη Δημητριάδη2, Μαρία Κούρτη1, Βασιλική Σίδη1, Δημήτριος Κολιούσκας1, Χριστοφορίδης Αθανάσιος2 1Παιδοογκολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης 2Α Παιδιατρική Κλινική, Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης
Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία Η πιο συχνή κακοήθεια της παιδικής ηλικίας Αποτελεί το 25-30% όλων των καρκίνων της παιδικής ηλικίας Howlander et al. SEER cancer statistics review 1975-2011. National Cancer Institut 2014
Θεραπευτικό πρωτόκολλο ΟΛΛ 24 μήνες συνολικής θεραπείας: 6 μήνες εντατική χημειοθεραπείας 8η ημέρα Μυελόγραμμα 15η ημέρα 33η ημέρα Πρεδνιζολόνη Ασπαραγινάση Κυκλοφωσφαμίδη Βινκριστίνη Μερκαπτοπουρίνη Κυταραβίνη Ανθρακυκλίνη Δεξαμεθαζόμη + Ασπαραγινάση Βινκριστίνη High Risk Μεθοτρεξάτη Κυταραβίνη Βινδεσίνη Ιφοσφαμίδη Δαουνορουβικίνη Ετοποσίνη Standard Risk Μεθοτρεξάτη + Μερκαπτοπουρίνη ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΟΔΟΥ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗΣ ΦΑΣΗ ΙΙ/Ι Δεξαμεθαζόνη Ασπαραγινάση Βινκριστίνη Δοξορουβικίνης Κυκλοφωσφαμίδη Κυταραβίνη Θειογουανίνη ΦΑΣΗ ΙΙ/ΙΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΑΝΕΦΟΔΟΥ + 18 μήνες συντήρηση National U.S. Institutes of health. Combination chemotherapy in treating young adult patients with ALL. 2010
Παροδική Υπεργλυκαιμία Ορισμός: τυχαία τιμή γλυκόζης >200mg/dl Συχνότητα: 4-15% σε διάφορες μελέτες Παράγοντες κινδύνου: Ηλικία Αυξημένο ΒΜΙ Οικογενειακό ιστορικό διαβήτη Σύνδρομο Down Baillargeon et al. Transient hyperglukemia in hispanic children with acute lymphoblastic leukemia. PBC 2005,45: 960-63
Παροδική Υπεργλυκαιμία Παθογενετικός μηχανισμός Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Αναστολή σύνθεσης ινσουλίνης Μείωση υποδοχέων ινσουλίνης Gillette et al. J Pediatrics 1972, 81:109-11 Pui et al. J Pediatrics 1981, 99: 46-50 Δράση γλυκοκορτικοειδών: Αύξηση γλυκονεογένεσης Ινσουλινοαντίσταση στην περιφέρεια Clausen N & Nielsen JH. Pediatr Res 1989, 26:158-61 Olefsky JM & Kimmerling G. Am J Med Sci 1976, 271: 202-10
Παροδική Υπεργλυκαιμία Εξέλιξη Ενήλικες: αυξημένη θνητότητα Weiser et al. Cancer 2004, 100: 1179-85 Παιδιά: αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων Sonabend et al. J Pediatr 2009, 155: 73-8
Σκοπός Διερεύνηση των δημογραφικών και ανθρωπομετρικών παραγόντων, καθώς και παραγόντων από το ιατρικό ιστορικό που σχετίζονται με την εμφάνιση παθολογικού μεταβολισμού της γλυκόζης σε παιδιά με ΟΛΛ υπό θεραπεία με ασπαραγινάση και κορτικοστεροειδή
Μεθοδολογία Ι Αναδρομική μελέτη Όλα τα παιδιά με ΟΛΛ (Β και Τ-σειράς) που νοσηλεύτηκαν στη Παιδο-Ογκολογική Κλινική του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης κατά την χρονική περίοδο από τον Ιανουάριο 2004 έως και Απρίλιο του 2015 υπό αγωγή με ασπαραγινάση και κορτικοστεροειδή Από τους φακέλους των ασθενών καταγράφηκαν: Ημερομηνία γέννησης Ημερομηνία διάγνωσης Βάρος και ύψος των παιδιών Τύπος και υπότυπος ΟΛΛ Δόση ασπαραγινάσης και κορτικοστεροειδούς Κατηγορία κινδύνου (standard risk, high risk) Τιμές γλυκόζης νηστείας σε όλη τη θεραπεία
Στατιστική ανάλυση Στατιστικά λογισμικά προγράμματα: Microsoft Excel for Mac 2011 version 14.0.0 και IBM SPSS Statistics version 20 Χρησιμοποιήθηκαν: οι δοκιμασίες Shapiro-Wilk και Kolmogorov-Smirnov, για τον έλεγχο της κανονικότητας η δοκιμασία Student s t-test και η δοκιμασία Mann-Whitney για τη σύγκριση των μέσων όρων δύο διαφορετικών ομάδων, σε μεταβλητές με κανονική και μη-κανονική κατανομή, αντίστοιχα η δοκιμασία Anova και η δοκιμασία Kruskal-Wallis για τη σύγκριση των μέσων όρων περισσοτέρων των δύο διαφορετικών ομάδων, σε μεταβλητές με κανονική και μηκανονική κατανομή, αντίστοιχα οι συναρτήσεις Pearson και Spearman για τον έλεγχο της γραμμικής συσχέτισης σε μεταβλητές με κανονική και μη-κανονική κατανομή, αντίστοιχα η μονοπαραγοντική ανάλυση του λογαριθμιστικού μοντέλου για την εκτίμηση των λόγων αναλογιών (odds ratio) Ως όριο στατιστικής σημαντικότητας θεωρήθηκε το 0,05 (P < 0,05).
Αποτελέσματα Ι 102 ασθενείς συμπεριλήφθησαν στη μελέτη (49 κορίτσια και 53 αγόρια): μ.ό. ηλικίας κατά τη διάγνωση: 6,03 ± 3,78 έτη (1,23 15,76 έτη)
Αποτελέσματα ΙΙ H πλειοψηφία των ασθενών (n=93) διαγνώσθηκε με Β-ΟΛΛ (91,18%) και μόλις 9 ασθενείς με Τ-ΟΛΛ (8,82%).
Αποτελέσματα ΙΙΙ 1η χρονική στιγμή με αυξημένο ποσοστό υπεργλυκαιμίας: 15η -20η ημέρα θεραπείας Π α ρά μ ετρο ς n (% ) Α γ ό ρ ια (n, % ) Τ -Ο Λ Λ (n, % ) H ig h R isk Η λ ικ ία δ ιά γν ω σ η ς Β ά ρ ο ς Z -sco r e Ύψ ο ς Z - s c o r e B M I Z -sco re η Γλ υ κ ό ζη ( 8 η μ έ ρ α ) Γλ υ κ ό ζη ν η σ τ ε ία ς > 2 0 0 m g/ d l 5 (4,90) 1 (20,00) 9,04 ± 4,19 (3,00-13,07) 0,94 ± 1,36 (-1,28-2,33) 0,98 ± 1,05 (-0,05-2,21) 0,46 ± 2,03 (-2,47-2,09) 108,00 ± 8,83 (98,00-117,00) Γλ υ κ ό ζη ν η σ τ ε ί α ς 2 0 0 m g/ d l 97 (95,10) 52 (53,61) 9 (9,28) 16 (16,49) 5,88 ± 3,71 (1,23-15,76) 0,67 ± 1,23 (-1,90-4,39) 0,67 ± 2,03 (-3,63-12,46) 0,53 ± 1,80 (-5,98-7,21) 94,52 ± 12,90 (67,00-129,00) P 0,142 0,476 0,327 0,105 0,327 0,520 0,935 0,0 2 7
Αποτελέσματα ΙV 2η χρονική στιγμή με αυξημένο ποσοστό υπεργλυκαιμίας: Φάση ΙΙ/Ι Π α ρ ά μ ε τρ ο ς n (% ) Α γ ό ρ ια (n, % ) Τ -Ο Λ Λ (n, % ) H ig h R isk Η λ ικ ία δ ιά γ ν ω σ η ς Β ά ρ ο ς Z -sco re Ύψ ο ς Z - s c o r e B M I Z -sco re P EG -α σ π α ρ α γ ιν ά σ η ΕR W -α σ π α ρ α γ ιν ά σ η Γλ υ κ ό ζη (8 η η μ έ ρ α ) η η Γλ υ κ ό ζη (1 5 2 0 η μ έ ρ α ) Γλ υ κ ό ζη ν η σ τ ε ία ς > 2 0 0 m g/ d l 10 (10,64) 4 (40,00) 1 (10,00) 2 (20,00) 11,05 ± 2,63 (7,86-15,76) 0,96 ± 1,26 (-1,88-2,33) 0,76 ± 2,10 (-3,60-2,87) 1,12 ± 0,97 (-1,29-2,31) 106,40 ± 11,72 (92,00-127,00) 126,80 ± 49,94 (79,00-250,00) Γλ υ κ ό ζη ν η σ τ ε ία ς 2 0 0 m g/ d l 84 (89,36) 45 (53,57) 7 (8,33) 13 (15,48) 5,31 ± 3,40 (1,23-14,89) 0,66 ± 1,26 (-1,90-4,39) 0,68 ± 2,07 (-3,63-12,46) 0,45 ± 1,91 (-5,98-7,21) 5 (5,95) 3 (3,57) 93,39 ± 12,79 (67,00-129,00) 100,94 ± 51,67 (61,00-532,00) P 0,417 0,858 0,712 < 0,0 0 1 0,158 0,418 0,189 0,428 0,544 0,0 1 0 0,0 1 3
Αποτελέσματα V Φάση ΙΙ/Ι επανεφόδου Π α ρ ά μ ε τρ ο ς n (% ) Α γ ό ρ ια (n, % ) Τ -Ο Λ Λ (n, % ) H ig h R isk Η λ ικία δ ιά γν ω σ η ς Β ά ρ ο ς Z -sco re Ύψ ο ς Z - s c o r e B M I Z -sco re Γλ υ κ ό ζη (8 η η μ έ ρ α ) Γλ υ κ ό ζη (1 5 η -2 0 η μ έ ρ α ) > 2 0 0 m g/ d l 10 (10,64) 4 (40,00) 1 (10,00) 2 (20,00) 11,05 ± 2,63 (7,86-15,76) 0,96 ± 1,26 (-1,88-2,33) 0,76 ± 2,10 (-3,60-2,87) 1,12 ± 0,97 (-1,29-2,31) 106,40 ± 11,72 (92,00-127,00) 126,80 ± 49,94 (79,00-250,00) 1 2 6-2 0 0 m g/ d l 10 (10,64) 8 (80,00) 7,03 ± 3,88* (2,11-13,93) 0,83 ± 1,33 (-0,95-3,12) 1,26 ± 2,08 (-1,59-5,43) 0,32 ± 1,47* (-1,00-3,83) 92,00 ± 13,75* (73,00-112,00) 111,90 ± 34,15 (72,00-167,00) Γλ υ κ ό ζ η ν η σ τ ε ί α ς 1 1 1-1 2 5 m g/ d l 4 (4,26) 1 (25,00) 1 (25,00) 6,17 ± 2,64* (3,01-9,47) 1,38 ± 0,94 (0,51-2,67) 1,45 ± 1,02 (0,16-2,61) 0,77 ± 1,35 (-0,12-2,73) 101,50 ± 7,85 (91,00-110,00) 94,75 ± 13,84 (74,00-102,00) 1 0 0-1 1 0 m g/ d l 14 (14,89) 8 (57,14) 1 (7,14) 2 (14,29) 5,60 ± 3,19 * (1,30-13,14) 0,84 ± 1,30 (-0,48-3,60) 0,76 ± 3,54 (-1,98-12,46) 0,70 ± 1,81 (-3,18-3,06) 95,93 ± 11,52 (77,00-112,00) 95,36 ± 9,50* (79,00-109,00) < 100m g/ dl 56 (59,57) 28 (50,00) 6 (10,71) 10 (17,86) 4,87 ± 3,37*, # (1,23-14,89) 0,53 ± 1,27 (-1,90 4,39) 0,50 ± 1,62 (-3,63-4,56) 0,39 ± 2,07 (-5,98-7,21) 92,43 ± 13,17* (67,00-129,00) 100,82 ± 61,43* (61,00-532,00) P < 0,0 0 1 0,291 0,252 0,555 0,0 4 4 0,073
Αποτελέσματα VΙ Επί του συνόλου των ασθενών και επί του συνόλου των χρονικών στιγμών 16 ασθενείς εμφάνισαν τιμή γλυκόζης > 200mg/dl Παράμετρος Φ ύ λ ο (ά ρρεν) Η λ ικ ία ( π ο σ ο τ ικ ή ) Η λ ι κ ί α ( > 10 ε τ ώ ν ) B M I ( π ο σ ο τ ικ ή ) Β Μ Ι ( > 8 5 η Ε.Θ.) Γ λ υ κ ό ζ η 8 η η μ έ ρ α ( π ο σ ο τ ικ ή ) η Γ λ υ κ ό ζ η 8 η μ έ ρ α ( > 110 μmg/dl) g /d l) T -Ο Λ Λ H ig h R is k P 0,476 < 0,0 0 1 < 0,0 0 1 0,668 0,086 0,0 0 5 0,0 2 2 0,695 0,272 O d d s R a t io 0,676 1,366 11,000 0,668 2,303 1,077 5,400 0,650 2,056 9 5 % C.I. f o r O d d s R a t io Lo w er Upper 0,231 1,981 1,172 1,593 3,296 36,709 0,789 1,447 0,889 5,971 1,023 1,133 1,296 22,971 0,076 5,586 0,568 7,434
Συμπεράσματα H ηλικία διάγνωσης και ιδιαίτερα ηλικία διάγνωσης > 10 αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης παροδικής υπεργλυκαιμίας σε παιδιά με ΟΛΛ που βρίσκονται σε θεραπεία με ασπαραγινάση και κορτικοστεροειδή Η αυξημένη τιμή γλυκόζης νηστείας την 8η ημέρα θεραπείας (>110/mg/dl) υπερπενταπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης παροδικής υπεργλυκαιμίας στη συνέχεια αυτής Φύλο, βάρος, ύψος, ΒΜΙ, τύπος της ΟΛΛ δεν σχετίζονται με την εμφάνιση παροδικής υπεργλυκαιμίας
Ευχαριστώ πολύ
Ιστορική αναδρομή 3000-1500 π.χ.: αρχαία Αίγυπτος σε πάπυρο του Smith 460-370 π.χ.: καρκίνωμα Ιπποκράτης - λέξεις 1827: Valpaeu 1847: Virchow περιγράφουν την λευχαιμία 1850: Fuller περιγράφει την παιδική ΟΛΛ καρκίνος και Tebbi CK. History of adolescent oncology. In Bleyer et al. Cancer in adolescents and young adults. Springer 2007
Θεραπεία της ΟΛΛ στα παιδιά 24 μήνες συνολικής θεραπείας: 6 μήνες εντατική χημειοθεραπείας+ 18 μήνες συντήρηση Nachman et al. Acute lymphoblastic leukemia. In Bleyer et al. Cancer in adolescents and young adults. Springer 2007
Αποτελέσματα ΙV 15η -20η ημέρα θεραπείας Π α ρά μ ετρος n (% ) Α γ ό ρ ια (n, % ) Τ -Ο Λ Λ (n, % ) H ig h R isk Η λ ικ ία δ ιά γ ν ω σ η ς Β ά ρ ο ς Z -sco r e Ύψ ο ς Z - s c o r e B M I Z -sco r e Γλ υ κ ό ζη (8 η η μ έ ρ α ) > 2 0 0 m g/ d l 5 (4,90) 1 (20,00) 9,49 ± 4,19 (3,00-13,07) 0,94 ± 1,36 (-1,28-2,33) 0,98 ± 1,05 (-0,05-2,21) 0,46 ± 2,03 (-2,47-2,09) 108,00 ± 8,83 (98,00-117,00) 1 2 6-2 0 0 m g/ d l 6 (5,89) 4 (66,67) 9,14 ± 3,09 (5,22-13,94) -0,16 ±1,78 (-1,88-3,12) 0,18 ± 3,18 (-3,60-5,43) -0,32 ± 2,07 (-3,72-2,31) 105,50 ± 17,86 (89,00-129,00) Γλ υ κ ό ζη ν η σ τ ε ία ς 1 1 1-1 2 5 m g/ d l 8 (7,84) 4 (50,00) 2 (25,00) 10,09 ± 3,36 (5,13-13,93) 0,84 ± 1,08 (-0,95-2,68) 1,04 ± 1,35 (-0,94-2,87) 0,59 ± 1,31 (-0,99-2,79) 106,63 ± 3,81 (101,00-112,00) 1 0 0-1 1 0 m g/ d l 21 (20,59) 11 (52,38) 4 (19,05) 6 (28,57) 5,80 ± 3,89 & (1,30-14,73) 1,13 ± 1,39 (-1,58-4,39) 1,46 ± 2,88 (-1,84-12,46) 0,63 ± 2,13 (-3,18-7,21) 98,81 ± 9,69 & (78,00-119,00) < 1 0 0 m g/ d l 62 (60,78) 33 (53,23) 5 (8,06) 8 (12,90) 5,04 ± 3,25 *,#,& (1,23-15,76) 0,58 ± 1,10 (-1,90 3,59) 0,40 ± 1,55 (-3,63-4,56) 0,57 ± 1,72 (-5,98-3,83) 90,43 ± 12,20 *,&,$ (67,00-117,00) P < 0,0 0 1 0,176 0,333 0,851 < 0,0 0 1