Της Μεταπτυχιακής Φοιτήτριας Θεοδώρας αστερίδου Νοσηλεύτριας TE

ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Της Μεταπτυχιακής Φοιτήτριας Θεοδώρας αστερίδου Νοσηλεύτριας TE ΤΙΤΛΟΣ ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Η επίδραση της ήπιας θεραπευτικής υποθερµίας (34,0 C 35,9 C), στην ενδοκράνια πίεση, σε ασθενείς µε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση. ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Βασιλακόπουλος Θεόδωρος ΑΘΗΝΑ 2012 1

H εργασία αυτή αφιερώνεται, στον αγαπηµένο µου σύζυγο Σταύρο και στον νεογέννητο γίο µας ηµήτρη. 2

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Περιεχόµενα 3 Περίληψη 5 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ 1.Εισαγωγή 9 1.1. Επιδηµιολογία των κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων 9 1.2. Θεραπευτική Υποθερµία 12 1.2.1. Ιστορική Αναδροµή 12 1.2.2. Μηχανισµός ράσης της Θεραπευτικής Υποθερµίας 13 1.2.2.1. Απόπτωση και µιτοχονδριακή δυσλειτουργία 14 1.2.2.2. Νευρο-διεγερτικοτοξικότητα, δυσλειτουργία των αντλιών των ιόντων 15 1.2.2.3. Ενδοκυττάρια οξέωση 16 1.2.2.4. Ανοσολογική και φλεγµονώδης αντίδραση 17 1.2.2.5. Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και υπεροξείδωση των λιπιδίων 18 1.2.2.6. Αγγειακή διαπερατότητα και ανάπτυξη οιδήµατος 19 1.2.2.7. Εγκεφαλική θερµοσυσσώρευση 19 1.3 Επιπλοκές απο τη χρήση της υποθερµίας 20 ΜΕΡΟΣ ΕΥΤΕΡΟ 2. Σκοπός 22 2.1. Ερευνητικό Ερώτηµα 23 3. Μεθοδολογία 23 3.1. είγµα της µελέτης 23 3.2. Μέθοδος 26 3.3. Τεχνική εφαρµογής της υποθερµίας 27 3.4. Επαναθέρµανση 28 3.5. Μετρήσιµα χαρακτηριστικά 28 3.5.1. ηµογραφικά χαρακτηριστικά 28 3

3.5.2. Κλινικές και Βιοχηµικές παράµετροι 29 3.6. Στατιστική Ανάλυση 30 4. Αποτελέσµατα 31 4.1. Περιγραφικά χαρακτηριστικά 31 4.2. Υποθερµία έναντι οµάδας ελέγχου 32 4.3. Ανεπιθύµητα συµβάντα επιπλοκές 33 5. Συζήτηση 35 5.1. Εφαρµογές Της Ήπιας Θεραπευτικής Υποθερµίας 39 5.1.1. Καρδιακή ανακοπή 40 5.1.2. Ηπατική Εγκεφαλοπάθεια 43 5.1.3. Ισχαιµικό Εγκεφαλικό Επεισόδιο 44 5.1.4. Πυρετός µετά από νευρολογική βλάβη 45 5.1.5. Νεογνική Υποξική Ισχαιµική Εγκεφαλοπάθεια 46 5.1.6. ιεγχειρητική υποθερµία 48 6. Συµπεράσµατα 49 Περιορισµοί 50 7. Παράρτηµα 52 7.1. Ορισµοί 52 7.2. ελτίο καταγραφής έρευνας 54 7.3. Απόφαση επιστηµονικής επιτροπής 56 Βιβλιογραφία 58 4

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή Η θεραπευτική χρήση της υποθερµίας εφαρµόστηκε για πρώτη φορά από τον Ιπποκράτη ως εµπειρική µέθοδος. Σήµερα η εφαρµογή της στηρίζεται στα αποτελέσµατα πειραµατικών ερευνών και κλινικών µελετών. Το ERC, το ALS Task Force, το ILCOR, το National Institute of Child Health and Human Development Workshop και το BTF έχουν δηµοσιεύσει συστάσεις για την εφαρµογής της στους ασθενείς µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση (ΚΕΚ), καρδιακή ανακοπή, νεογνική υποξική ισχαιµική εγκεφαλοπάθεια. Σκοπός Σκοπός της παρούσας µελέτης είναι να εξετάσουµε την επίδραση της ήπιας θεραπευτικής υποθερµίας στην ενδοκράνια πίεση (ICP), σε ασθενείς µε ΚΕΚ. Θα συγκρίνουµε το ρυθµό πτώσης της ICP µε το ρυθµό πτώσης της θερµοκρασίας Υλικό Μέθοδος Στη µελέτη εντάχθηκαν 52 ασθενείς µε ΚΕΚ και οι οποίοι παρουσίασαν τις πρώτες 72 ώρες µετά την κάκωση, ανθεκτική ICP >20mmHg για περισσότερο από 5 λεπτά, η οποία δεν οφειλόταν σε προφανή αναστρέψιµη αιτία. Οι ασθενείς ήταν σε µηχανική υποστήριξη της αναπνοής, υπό καταστολή - αναλγησία και τυχαιοποιήθηκαν σε δύο οµάδες : Στην οµάδα ελέγχου και στην οµάδα της υποθερµίας. Θερµοκρασία στόχος της υποθερµίας : 34,0 C 34,9 C, η µέτρησή της γινόταν από το ορθό. Οι ασθενείς παρέµειναν σε ήπια θεραπευτική υποθερµία για χρονικό διάστηµα µεγαλύτερο των 48 ωρών. Αποτελέσµατα ιαπιστώνεται µια στατιστικά σηµαντική µέτρια έως καλή θετική συσχέτιση (r=0,56, p<0,001) ανάµεσα στη µείωση της θερµοκρασίας του σώµατος και στη µεταβολή της ICP στους ασθενείς που εφαρµόστηκε η θεραπευτική υποθερµία. Στην οµάδα ελέγχου υπάρχει µια στατιστικά σηµαντική θετική συσχέτιση (r = 0,44, p <0,05) µεταξύ των τιµών της θερµοκρασίας του σώµατος και της ICP, πράγµα που σηµαίνει ότι όσο υψηλότερη είναι η θερµοκρασία του ασθενή τόσο µεγαλύτερη η ICP του. Συµπεράσµατα Η χρήση ήπιας θεραπευτικής υποθερµίας αποτελεί αποτελεσµατική θεραπεία για τη µείωση της ICP. Στην οµάδα της υποθερµίας διαπιστώθηκε ξεκάθαρα η σηµαντική µείωση της τιµής της ICP και η διατήρησή της εντός επιθυµητών τιµών. Στην οµάδα 5

ελέγχου η ICP παρέµενε υψηλή πάνω από τα φυσιολογικά όρια και αυξανόταν µε την ταυτόχρονη αύξηση της θερµοκρασίας του ασθενή. Λέξεις κλειδιά : θεραπευτική υποθερµία, κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις, ενδοκράνια πίεση 6

ABSTRACT Background Therapeutic hypothermia has been used empirically for medicinal purposes since Hippocrates in antiquity. Up to date the application of hypothermia in Intensive Care Units has increase significantly based on the results of experimental investigations, and clinical studies. Based on the positive results of these clinical trials, the ERC, the ALS Task Force of the ILC on Resuscitation, the National Institute of Child Health and Human Development Workshop, and the BTF, have published recommendations for the use of therapeutic hypothermia in patients with traumatic brain injury, cardiac arrest, stroke, neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Aim The purpose of this study is to examine the effect of mild therapeutic hypothermia on intracranial pressure (ICP) in patients with traumatic brain injury (TBI). We will compare the rate of ICP decline with the rate of temperature drop Methods We studied 52 patients up to72 hours from injury with TBI and refractory ICP> 20mmHg more than 5 minutes which was not due to an obvious reversible cause. The patients were under mechanical ventilation, sedation - analgesia and were randomized into two groups: the control group and hypothermia group. Temperature target for hypothermia: 34,0 C - 34,9 C, measurement was done per rectum. The patients were under mild therapeutic hypothermia for longer than 48 hours Results There is a statistically significant moderate to good positive correlation (r=0,56, p<0,001) between the body temperature decline and the change in ICP in patients treated with therapeutic hypothermia. On the contrary, there is no statistically significant correlation (r=0,04, p>0,10) between the fluctuation in body temperature and the change in ICP in patients not treated with hypothermia. In the latter group of patients, however, a statistically significant positive correlation (r=0,44, p<0,05) between values of body temperature and ICP exists, implying that the higher the T of the patient the higher his ICP. Conclusions 7

The use of mild therapeutic hypothermia is an effective treatment to reduce ICP. In the hypothermia group was clearly found a significant reduction of ICP value and its maintenance within the desired range. In control group ICP remained high, above the normal range and was increasing with patients temperature rise. Key words : therapeutic hypothermia; traumatic brain injury; intracranial pressure. 8

ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ 1. Εισαγωγή 1.1 Επιδηµιολογία των κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων Η κρανιοεγκεφαλική κάκωση (ΚΕΚ) είναι η πιο συχνή αιτία θανάτου και αναπηρίας σε νέους ανθρώπους στις αναπτυγµένες χώρες. Οδηγεί σε 1.000.000 εισαγωγές ετησίως σε νοσοκοµεία της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Προκαλεί την πλειοψηφία των 50.000 θανάτων από τροχαία ατυχήµατα ετησίως και αφήνει 10.000 ασθενείς µε σοβαρή αναπηρία: τα τρία τέταρτα αυτών των θυµάτων είναι νεαρά άτοµα, στοιχεία τα οποία καταγράφονται το έτος 2004 1. Ενώ, σύµφωνα µε τα στατιστικά στοιχεία του 1991 στις Ηνωµένες Πολιτείες, προκαλεί 290.000 εισαγωγές σε νοσοκοµεία, 51.000 θάνατοι και 80.000 ασθενείς µε µόνιµες νευρολογικές αναπηρίες ετησίως 2. Αυτό συνεπάγεται καταστρεπτικές συναισθηµατικές και σωµατικές επιπτώσεις καθώς και ένα τεράστιο οικονοµικό βάρος 3. Κατά παράδοση οι θεραπείες σε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση εστιάζονται στην αποκατάσταση και συντήρηση επαρκούς αιµάτωσης του εγκεφάλου, χειρουργική εκκένωση µεγάλων αιµατωµάτων εκεί όπου κρίνεται αναγκαίο, και πρόληψη ή άµεση θεραπεία του οιδήµατος 3. Η αντιµετώπιση του πάσχοντα µε ΚΕΚ αποσκοπεί στην προστασία του εγκεφάλου από τις δευτερογενείς βλάβες (Πίνακας 1). Η εµφάνιση εγκεφαλικού οιδήµατος και ενδοκράνιας πίεσης αποτελούν την κύρια αιτία εµφάνισης των δευτερογενών βλαβών του εγκεφάλου, πυροδοτώντας τον νευροτοξικό καταρράκτη που οδηγεί στο θάνατο των εγκεφαλικών νευρώνων. Οι δευτερογενείς βλάβες µπορούν να εκδηλωθούν µερικά λεπτά µετά τη αρχική βλάβη έως και αρκετές ηµέρες µετά. 9

Ένας επιπλέον παράγοντας για την κακή νευρολογική έκβαση των ασθενών, είναι η τοπική υπερθερµία του τραυµατισµένου εγκεφάλου, έως και 3 C επί πλέον της θερµοκρασίας του πυρήνα του σώµατος 4,5,6. Το οίδηµα του εγκεφάλου µπορεί να παρακολουθείται µε τη µέτρηση της ενδοκράνιας πίεσης (ICP), και στα περισσότερα κέντρα η ICP χρησιµοποιείται για την καθοδήγηση των θεραπευτικών αγωγών και την παρακολούθηση της επιτυχίας τους 4. Σε µοντέλα ζώων µε ΚΕΚ η χρήση υποθερµίας απέδειξε τη νευροπροστατευτική της επίδραση. Η υποθερµία µπορεί να περιορίσει τη δευτερογενή εγκεφαλική βλάβη, µειώνοντας τον εγκεφαλικό µεταβολισµό, σταθεροποιώντας τις κυτταρικές µεµβράνες και καταστέλλοντας τα υψηλά επίπεδα των εξωκυττάριων επικίνδυνων αµινοξέων που απελευθερώνονται µετά από τη κρανιοεγκεφαλική κάκωση 7,8,9. Η επίδραση της υποθερµίας σε αυτούς τους µηχανισµούς έχει αποδειχθεί από τις πειραµατικές µελέτες ενώ έχει επιβεβαιωθεί και από τις περισσότερες κλινικές µελέτες. Κατά τη διάρκεια της εισαγωγής στην υποθερµία ο εγκεφαλικός µεταβολισµός µειώνεται από 5 7 % για κάθε βαθµό πτώσης της θερµοκρασίας σώµατος. 10,11 Βασιζόµενοι στα αποτελέσµατα των πειραµατικών ερευνών, σε τυχαιοποιηµένες πολυκεντρικές µελέτες και σε µεγάλο αριθµό µη τυχαιοποιηµένων µελετών, Το European Resuscitation Council (ERC) 12, το International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) 13, το ALS Task Force και το Brain Trauma Foundation 14 έχουν δηµοσιεύσει συστάσεις εφαρµογής της, ως θεραπευτική αγωγή, στους ασθενείς µε ΚΕΚ, καρδιακή ανακοπή. 10

Πίνακας 1. Χρονική εξέλιξη των δευτερογενών εγκεφαλικών βλαβών ευτερογενείς Εγκεφαλικές Βλάβες 0 6 ώρες Ισχαιµία Κατάρρευση ΑΕΦ* Κατάργηση της αυτορρύθµισης 7 36 ώρες Αύξηση στον εξωκυττάριο χώρο : - ΕΕΑ** - Κυταροκινών - ελεύθερων ριζών οξυγόνου Κυτταρική φλεγµονώδης αντίδραση Εγκεφαλική θερµοσυσσώρευση Αδυναµία φαρµακευτικής ανταπόκρισης 1 7 ηµέρες Κυτταρικό οίδηµα Αγγειακό οίδηµα Υπεραιµία Αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης Κυτταρικός θάνατος Εγκεφαλικός θάνατος *ΑΕΦ : Αιµατικός Εγκεφαλικός Φραγµός **ΕΕΑ : Επικίνδυνα Εξωκυττάρια Αµινοξέα 11

1.2 Θεραπευτική Υποθερµία Ως υποθερµία ορίζεται η µείωση της θερµοκρασίας του πυρήνα του σώµατος, κάτω από 36 C. Θεραπευτική υποθερµία, είναι η ελεγχόµενη µείωση της θερµοκρασίας του σώµατος κάτω από 35,9 C σε περιβάλλον Μονάδας Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) υπό συνεχή παρακολούθηση των ζωτικών λειτουργιών του ασθενή, µε σκοπό την προστασία του εγκεφάλου από νευρολογική βλάβη 15. Η θεραπευτική υποθερµία διακρίνεται σε ήπια (34,0 C 35,9 C), µέτρια (32,0 C 33,9 C) και βαθειά (κάτω από 31,9 C) 15 Η χρήση της, στις ΜΕΘ παγκοσµίως, αυξάνεται συνεχώς. 1.2.1 Ιστορική Αναδροµή Η χρήση της υποθερµίας για θεραπευτικούς σκοπούς αναφέρεται για πρώτη φορά από τον Ιπποκράτη ο οποίος τοποθετούσε πάγο και χιόνι πάνω στα τραύµατα των στρατιωτών για να περιορίσει την αιµορραγία και το οίδηµα 16. Στις αρχές του 19 ου αιώνα ο Baron Larrey, χειρουργός του Ναπολέοντα, στο πεδίο της µάχης, παρατήρησε πως οι τραυµατισµένοι στρατιώτες που ήταν υποθερµικοί και τους τοποθετούσε κοντά στη φωτιά πέθαιναν πολύ πιο γρήγορα από αυτούς που παρέµεναν υποθερµικοί 17. Η πρώτη επιστηµονική αναφορά που περιγράφει τη χρήση της θεραπευτικής υποθερµίας σε ασθενείς µε ΚΕΚ δηµοσιεύεται το 1945. 18 Το 1950 ο Rosomoff εφάρµοσε τη θεραπευτική υποθερµία σε πειραµατόζωα µε ΚΕΚ. 12

Από το 1960 αρχίζουν να πραγµατοποιούνται κλινικές δοκιµές σε µικρό αριθµό ασθενών µε ΚΕΚ από τους Rosomoff and Safar, Lazorther and Campan. Στις µελέτες αυτές χρησιµοποιήθηκε βαθειά θεραπευτική υποθερµία κάτω των 30 C. Οι µελέτες εγκαταλείφθηκαν λόγω των ανεπιθύµητων ενεργειών, των αβέβαιων αποτελεσµάτων αλλά και των τεχνικών προβληµάτων στη εφαρµογή της υποθερµίας 16,19. Στις αρχές του 1980 αναζωπυρώθηκε το ενδιαφέρον για την θεραπευτική υποθερµία όταν µελέτες σε πειραµατόζωα έδειξαν ευεργετικά αποτελέσµατα στην νευρολογική έκβαση χρησιµοποιώντας ήπια αντί της βαθειάς υποθερµίας. Το 1991 επιστηµονικές οµάδες των Clifton 20 και Dixon το 1993, 21 δηµοσίευσαν τα αποτελέσµατα των µελετών τους σε πειραµατόζωα, κατέδειξαν πως η εφαρµογή της ήπιας υποθερµίας µειώνει τη θνητότητα και δεν αυξάνει τις επιπλοκές σε πειραµατόζωα µε ΚΕΚ. Το 2002 δηµοσιεύτηκαν δύο πολυκεντρικές τυχαιοποιηµένες µελέτες 22,23 και το 2003 το ALS Task Force και το ILCOR δηµοσίευσαν συστάσεις για τη χρήση της ήπιας υποθερµίας σε ασθενείς µετά από ανακοπή. 13 Το 2007 το Brain Trauma Foundation δηµοσίευσε συστάσεις για τη χρήση της ήπιας υποθερµίας σε ασθενείς µε ΚΕΚ. 14 1.2.2 Μηχανισµός ράσης της Θεραπευτικής Υποθερµίας Η τεκµηρίωση της νευροπροστατευτικής δράσης της υποθερµίας πειραµατικά βασίστηκε σε µοντέλα ζώων. Ουσιαστικά όλες οι πειραµατικές µελέτες κατέδειξαν ξεκάθαρα και χωρίς αµφιβολία την προστατευτική επίδραση της υποθερµίας στη 13

προκλητή νευρολογική βλάβη των πειραµατόζωων. Επίδραση, η οποία στηρίζεται στη µείωση του εγκεφαλικού µεταβολισµού που οδηγεί σε µείωση της κατανάλωσης γλυκόζης και οξυγόνου από τα εγκεφαλικά κύτταρα. Κατά τη διάρκεια της υποθερµίας ο εγκεφαλικός µεταβολισµός µειώνεται κατά 5 7 % για κάθε βαθµό πτώσης της θερµοκρασίας σώµατος. 10,11 Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει κατανοητοί οι καταστροφικοί µηχανισµοί που λαµβάνουν χώρα στους νευρώνες και τα εγκεφαλικά κύτταρα κατά την ισχαιµία αλλά και κατά την επαναιµάτωση. Η επίδραση της υποθερµίας σε αυτούς τους µηχανισµούς έχει αποδειχθεί από τις πειραµατικές µελέτες ενώ έχει επιβεβαιωθεί και από τις περισσότερες κλινικές µελέτες. Οι δευτερογενείς βλάβες µπορούν να εκδηλωθούν µερικά λεπτά µετά τη αρχική βλάβη έως και αρκετές ηµέρες µετά. Οι µεταβολικοί και βιοχηµικοί µηχανισµοί που ενεργοποιούνται στην τραυµατική και ισχαιµική βλάβη του εγκεφάλου είναι κοινοί και είναι οι ακόλουθοι : 1.2.2.1 Απόπτωση και µιτοχονδριακή δυσλειτουργία Τα κύτταρα που εκτίθενται στην ισχαιµία νεκρώνονται ή ανανήπτουν ή οδηγούνται σε µια διαδικασία που θα τα οδηγήσει σίγουρα σε θάνατο απόπτωση. Ο µηχανισµός αυτός περιλαµβάνει τη δυσλειτουργία των µιτοχονδρίων και απελευθέρωση επικίνδυνων νευροδιεγερτικών αµινοξέων. Η δυσλειτουργία των µιτοχονδρίων έχει σαν αποτέλεσµα την µετάπτωση από τον αερόβιο στον αναερόβιο µηχανισµό παραγωγής ΑΤΡ οδηγώντας σε συσσώρευση γαλακτικού οξέος. Η µιτοχονδριακή δυσλειτουργία στα πειραµατόζωα εκδηλώνεται την 1 η ώρα µετά τη βλάβη, εξελίσσεται στο µέγιστο βαθµό της µεταξύ των πρώτων 12 έως 24 ωρών και επιµένει για τουλάχιστον 14 ηµέρες. Αρκετές µελέτες έχουν δείξει ότι η υποθερµία διακόπτει την κυτταρική καταστροφή που οδηγεί στην απόπτωση προλαµβάνοντας την 14

µιτοχονδριακή δυσλειτουργία ειδικά αν εφαρµοστεί τις πρώτες ώρες αµέσως µετά την νευρολογική βλάβη. 24,25 1.2.2.2. Νευρο-διεγερτικοτοξικότητα, δυσλειτουργία των αντλιών των ιόντων Το αρχικό γεγονός σε κυτταρικό επίπεδο µετά την τραυµατική και ισχαιµική βλάβη του εγκεφάλου είναι η διάχυτη εκπόλωση των προσυναπτικών νευρώνων λόγω της µείωσης του δυναµικού της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Η εκπόλωση έχει ως αποτέλεσµα τη µαζική απελευθέρωση στον εξωκυττάριο χώρο µεγάλων ποσοτήτων νευροδιεγερτικών αµινοξέων γλουταµινικού οξέος (γλουταµάτη), ασπαρτατικό οξύ (aspartate), γλυκίνη (glycine) και σερίνη (serine). Τα διεγερτικά αµινοξέα και κυρίως η γλουταµάτη ενεργοποιούν τους υποδοχείς N-methyl-D-aspartate (NMDA) οι οποίοι επιτρέπουν την είσοδο ιόντων Na, Cl, Ca, εντός των νευρώνων και την απορρόφηση των ιόντων καλίου από τα αστροκύτταρα προκαλώντας διαταραχή της ισορροπίας των ιόντων εκατέρωθεν της κυτταρικής µεµβράνης. Υπό φυσιολογικές συνθήκες οι εξωκυττάριες συγκεντρώσεις της γλουταµάτης είναι µικρές λόγω της ενεργητικής επαναπροσλήψεώς της από τους νευρώνες και τη γλοία. Οι µηχανισµοί επαναπρόσληψης είναι άµεσα εξαρτώµενοι από την διαθέσιµη ενέργεια. Πρόσφατες κλινικές µελέτες απέδειξαν ότι η δυσλειτουργία των µιτοχονδρίων µετά από ισχαιµική ή τραυµατική βλάβη κινητοποιεί τον αναερόβιο µηχανισµό παραγωγής ΑΤΡ µε έντονη µείωση της παραγόµενης ενέργειας. Οι επιστηµονικές οµάδες των Bullock, 26 απέδειξαν ότι οι νευρώνες στην ισχαιµική περιοχή του εγκεφάλου αναπτύσσουν µικροπόρους στην κυτταρική µεµβράνη µέσω των οποίων γίνεται η διαρροή της γλουταµάτης και των άλλων εξωκυττάριων τοξικών αµινοξέων. Η συγκέντρωση της γλουταµάτης παραµένει υψηλή για πολλές ηµέρες διότι παύει να λειτουργεί ο µηχανισµός επαναπρόσληψης της. 15

Η συσσώρευση των ιόντων καλίου στον µεσοκυττάριο χώρο έχει ως αποτέλεσµα το ταχέως αναπτυσσόµενο οίδηµα των αστροκυττάρων λόγω του ότι απορροφούν τα πλεονάζοντα ιόντα καλίου και της υποχρεωτικής εισόδου νερού. Η ενδοκυττάρια συσσώρευση ιόντων Να και Cl, έχει ως αποτέλεσµα το οίδηµα των νευρώνων. Η ενδοκυττάρια συσσώρευση των ιόντων ασβεστίου προκαλεί: την ενεργοποίηση των πρωτεασών οι οποίες ευνοούν την αποδόµηση των ενζύµων και των δοµικών πρωτεϊνών, την ενεργοποίηση των φωσφολιπασών Α2 και C, οι οποίες ευνοούν τον καταβολισµό των φωσφολιπιδίων των µεµβρανών µε αποτέλεσµα την παραγωγή ελευθέρων λιπαρών οξέων, τη δυσλειτουργία των µιτοχονδρίων, τη σηµαντική µείωση του µεταβολισµού των κυττάρων, την παραγωγή ελεύθερων λιπαρών οξέων, την ενεργοποίηση των συνθασών του νιτρικού οξέως και των πρωτεϊνικών κινασών. Τα ανωτέρω οδηγούν στο θάνατο των κυττάρων. Η ενδοκυττάρια συσσώρευση ιόντων ασβεστίου εάν είναι ταχεία προκαλεί άµεσο θάνατο των νευρώνων, εάν είναι αργή προκαλεί το θάνατο των νευρώνων σε 4 ηµέρες. 26 Σε πολλές πειραµατικές µελέτες έχει αποδειχθεί ότι η εφαρµογή υποθερµίας προάγει την οµοιόσταση των ιόντων και διακόπτει ή επιβραδύνει τους ανωτέρω καταστροφικούς µηχανισµούς που οδηγούν στο θάνατο του νευρικού κυττάρου. Αρκετές µελέτες σε πειραµατόζωα αποδεικνύουν ότι η όσο το δυνατό ταχύτερη εφαρµογή θεραπευτικής υποθερµίας µπορεί να διακόψει ή και να αναστρέψει το µηχανισµό της νευροτοξικότητας. 16,27 1.2.2.3. Ενδοκυττάρια οξέωση Η κύρια αιτία οξέωσης κατά την ισχαιµία είναι η αναερόβιος γλυκόλυση. Ο βαθµός της οξέωσης είναι µεγαλύτερος στα υπεργλυκαιµικά πειραµατόζωα καθιστώντας 16

προφανή τη σπουδαιότητα του ελέγχου της γλυκόζης του αίµατος. Η οξέωση του εγκεφάλου επηρεάζει την εγκεφαλική αιµατική ροή (CBF), τη διαπερατότητα του αιµατοεγκεφαλικού φραγµού και επιβαρύνει το οίδηµα. 28 Το γαλακτικό οξύ δρα ως ωσµωτικός παράγοντας στους ιστούς αυξάνοντας την ωσµωτικότητα του εγκεφαλικού ιστού µε αποτέλεσµα την επιδείνωση του κυτταροτοξικού οιδήµατος. Η οξέωση αναστέλλει τη φωσφορυλίωση στα µιτοχόνδρια, καθυστερεί την µεταισχαιµική ανάνηψη της µιτοχονδριακής λειτουργίας και ενισχύει τις κυτταρικές βλάβες από τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Στις πειραµατικές µελέτες η χρήση υποθερµίας δείχνει να µειώνει τις δευτερογενείς βλάβες από την κυτταρική οξέωση. 16,29 1.2.2.4. Ανοσολογική και φλεγµονώδης αντίδραση Έχει διαπιστωθεί ότι από τη 1 η ώρα µετά την ισχαιµική βλάβη αρχίζει η συσσώρευση πολυµορφοπύρηνων λευκών αιµοσφαιρίων. Από τη στιγµή της βλάβης έως και για 5 ηµέρες µετά παρατηρείται συσσώρευση µακροφάγων τα οποία εκκρίνουν προφλεγµονώδεις κυτταροκίνες όπως παράγοντας νέκρωσης του όγκου TNFa και ιντερλευκίνες IL1 και IL6 µε αποτέλεσµα τις καταστροφικές συνέπειες της φλεγµονής σε επίπεδο κυττάρων. 27 Η φλεγµονώδης διήθηση της ισχαιµικής βλάβης µε µακροφάγα έχει ως αποτέλεσµα την ενεργοποίηση του ενζύµου prostaglandin endoperoxide synthase COX και των ισοενζύµων COX-1και COX-2 τα οποία συνθέτουν τις προσταγλαδίνες (Prostaglandins) PGE2, PGD2, PGF2a, θροµβοξάνη (Tromboxane) A2, προστακυκλίνες (Prostacyclins) PGI2 και λευκοτριένια (Leukotrienes). Αποτελούν µείζονες φορείς νευροτοξικότητας και συµβάλουν σηµαντικά στους µηχανισµούς θανάτου των νευρώνων. 30,31 17

Πολλές πειραµατικές και αρκετές κλινικές µελέτες, έχουν αποδείξει ότι η υποθερµία µετριάζει τη φλεγµονώδη αντίδραση και µειώνει την έκκριση των προφλεγµονωδών µεσολαβητών. 32,33 1.2.2.5. Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και υπεροξείδωση των λιπιδίων Από τις πειραµατικές µελέτες σε ζώα γνωρίζουµε ότι αµέσως µετά την ισχαιµία και κατά την επαναιµάτωση έχουµε παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου που προκαλούν υπεροξείδωση των λιπιδίων της µεµβράνης. Φυσιολογικά οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (superoxide anions O2 ), σχηµατίζουν υπεροξείδιο του υδρογόνου H 2 O 2, αντίδραση καταλυόµενη στα µιτοχόνδρια από το ένζυµο υπεροξειδική δισµουτάση (super oxide dismutase SOD). Λόγω της δυσλειτουργίας των µιτοχονδρίων η αντίδραση αυτή δεν καταλύεται, µε αποτέλεσµα τη συσσώρευση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου που οδηγεί στην υπεροξείδωση των πολυακόρεστων λιπιδίων των µεµβρανών, µε συνέπεια την απελευθέρωση µεγάλων ποσοτήτων ελεύθερων λιπαρών οξέων, αραχιδονικού οξέως (arachidonic acid), λινελαϊκού οξέως (linoleic acid) και µεγάλες ποσότητες προσταγλανδινών PGE2, PGD2, PGF2a, Tromboxane A2, Prostacyclins PGI2 και Leukotrienes που συγκεντρώνονται στο µεσοκυττάριο χώρο. Η παρουσία αυτών των ουσιών στον εγκεφαλικό ιστό αποτελεί µείζων αίτιο νευροτοξικότητας και επιταχύνει σηµαντικά τους µηχανισµούς θανάτου των νευρώνων. 34,35 Είναι πλέον κατανοητό από τα πειράµατα σε ζώα ότι η εφαρµογή υποθερµίας µειώνει την παραγωγή των ελεύθερων ριζών οξυγόνου αλλά δεν την αναστέλλει, επιτρέποντας έτσι στους αντιοξειδωτικούς µηχανισµούς του οργανισµού να λειτουργήσουν. 36 18

1.2.2.6. Αγγειακή διαπερατότητα και ανάπτυξη οιδήµατος Οι Prostaglandins PGE2, PGD2, PGF2a, Tromboxane A2, Prostacyclins PGI2 και Leukotrienes ενοχοποιούνται για: τη βλάβη του ενδοθηλίου των αρτηριολίων καταργώντας τον αυτορυθµιστικό µηχανισµό, τη διάσπαση του αιµατοεγκεφαλικού φραγµού προκαλώντας αγγειογενές οίδηµα, τον αγγειόσπασµο και τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Η αγγειοσύσπαση και η συσσώρευση των αιµοπεταλίων επιβαρύνει την µικροκυκλοφορία και ενισχύει την ήδη προκληθείσα ισχαιµική κυτταρική βλάβη. 37 Η οξυαιµοσφαιρίνη, που είναι προϊόν της αποδόµησης του θρόµβου αίµατος στους υπαραχνοειδείς χώρους, κινητοποιεί την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου και προκαλεί υπεροξείδωση των λιπιδίων της µεµβράνης. 38 Η υποθερµία σταθεροποιεί τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό και µειώνει το εγκεφαλικό οίδηµα µε άγνωστο µηχανισµό. 37,38,39,40 1.2.2.7. Εγκεφαλική θερµοσυσσώρευση Ακόµη και στα υγιή άτοµα η θερµοκρασία του εγκεφάλου είναι υψηλότερη από τη θερµοκρασία του πυρήνα του σώµατος. 41,42 Αυτή η διαφορά αυξάνει µέχρι και 3 C στους ασθενείς µε νευρολογική βλάβη. 4,5,6 Στους ασθενείς που εµφανίζουν και πυρετό η ενδοεγκεφαλική υπερθερµία αυξάνει τη νευρολογική βλάβη και επιταχύνει το νευροτοξικό καταρράκτη, οδηγώντας στο θάνατο των εγκεφαλικών νευρώνων. 43-46 Αρκετές κλινικές µελέτες έχουν αποδείξει ότι ο πυρετός στη νευρολογική βλάβη αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα για την κακή νευρολογική έκβαση των ασθενών. 47-49 Η εφαρµογή υποθερµίας αποτρέπει την εγκεφαλική θερµοσυσσώρευση και τις καταστρεπτικές της συνέπειες. 15,16,19 19

1.3. Επιπλοκές απο τη χρήση της υποθερµίας Υπάρχουν πολλές κλινικές δοκιµές και µελέτες για την εφαρµογή της θεραπευτικής υποθερµίας που αναδεικνύουν τα οφέλει που αφορούν στην προστασία του εγκεφάλου απο τις δευτερογενείς βλάβες. Εν τούτοις είναι σηµαντικό να αντιληφθούµε και τις εν δυνάµει επιπλοκές που µπορεί να προκύψουν απο τη χρήση της υποθερµίας. Η συχνότητα και το µέγεθος των επιπλοκών εξαρτάται απο το βάθος και τη διάρκεια της υποθερµίας, τη σοβαρότητα του τραύµατος, και το ρυθµό επαναθέρµανσης. 50 Μια απο της σοβαρότερες επιπλοκές της υποθερµίας είναι οι καρδιολογικές επιπτώσεις που µπορεί να προκύψουν, όπως για παράδειγµα η βραδυκαρδία, µείωση της συσταλτικότητας της καρδιάς, η οποία οδηγεί σε µείωση της καρδιακής παροχής και µείωση της µέσης αρτηριακής πίεσης, ακόµα, µπορούν να εµφανιστούν διάφορες ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως η υποκαλιαιµία. Μετά την επαναθέρµανση του ασθενούς πρέπει να δωθεί ιδιαίτερη προσοχή στις τιµές του καλίου, διότι, µπορεί η υποκαλιαιµία να αντιστραφεί σε υπερκαλιαιµία. 50,51, Σε θερµοκρασία κάτω από 32 0 C, µπορεί ο ασθενής να παρουσιάσει ειλεό, αύξηση της κρεατίνης και των ηπατικών ενζύµων, παγκρεατίτιδα, αντίσταση του οργανισµού στην ινσουλίνη και γαλακτική οξέωση. Επιπλέον, µπορεί να υπάρξουν αλλαγές στο µεταβολισµό των φαρµάκων, διαταραχές διούρησης µετά την ψύξη και καθυστέριση στην επούλωση του τραύµατος. 50-53 Όσον αφορά στο αναπνευστικό σύστηµα, εκεί µπορεί να προκύψουν ατελεκτασίες, πνευµονία, οξύ αναπνευστικό σύνδροµο. Υπάρχει κίνδυνος εµφάνισης VAP σε εφαρµογή υποθερµίας για πάνω απο 48 ώρες και µείωση παραγωγής CO2 περίπου 30%, στους 33 ο C. 50,51,54 20

Η υποθερµία προκαλεί διάφορες ανοσολογικές διαταραχές, όπως: µείωση της συγκέντρωσης των αιµοπεταλίων, αύξηση του χρόνου ροής και πήξης του αίµατος, µείωση των λευκοκυττάρων και καταστολή του µυελού των οστών, µείωση των προφλεγµονωδών κυτταροκινών, αύξηση λοιµώξεων µετά απο 48 ώρες. 51 Και τέλος διακρίνονται νεφρολογικές επιδράσεις όπως η µείωση της επαναφοράς ύδατος στο ανιόν σκέλος της αγκύλης Henle, αύξηση της διούρησης Cold Diuresis, υπερνατριαιµία. 50 21

ΜΕΡΟΣ ΕΥΤΕΡΟ 2. Σκοπός Όπως φαίνεται από όσα προαναφέρθηκαν, η ισχαιµία και η τοπική υπερθερµία διαδραµατίζουν τον κύριο ρόλο σε όλες τις µορφές εγκεφαλικής κάκωσης και των δευτερογενών βλαβών και βρίσκονται στο επίκεντρο όλων των νευροπροστατευτικών στρατηγικών. Ένας επιπλέον παράγοντας για την κακή νευρολογική έκβαση των ασθενών, είναι η τοπική υπερθερµία του τραυµατισµένου εγκεφάλου, έως και 3 C επί πλέον της θερµοκρασίας του πυρήνα του σώµατος. Όπως περιγράψαµε πιο πάνω, µια σειρά από περίπλοκες διαδοχικές διεργασίες προκύπτουν σε κυτταρικό επίπεδο µετά από µια περίοδο ισχαιµίας, ξεκινώντας από µερικά λεπτά µέχρι µερικές ώρες µετά το τραύµα και συνεχίζονται για 72 ώρες ή και για µεγαλύτερη χρονική περίοδο. Έτσι µπορεί να υπάρχει ένα παράθυρο ευκαιρίας αρκετών ωρών ή ακόµα και ηµερών, κατά το οποίο η ισχαιµία µπορεί να µετριαστεί µε θεραπείες όπως είναι η υποθερµία. Η αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης και του εγκεφαλικού οιδήµατος, αποτελούν την κύρια αιτία εµφάνισης των δευτερογενών βλαβών του εγκεφάλου Σκοπός της παρούσας διπλωµατικής εργασίας είναι να εξετάσουµε την επίδραση της ήπιας θεραπευτικής υποθερµίας στην ενδοκράνια πίεση ICP, σε ασθενείς µε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση. Θα συγκρίνουµε το ρυθµό πτώσης της ICP µε το ρυθµό πτώσης της θερµοκρασίας 22

2.1 1 Ερευνητικό Ερώτηµα Η ήπια θεραπευτική υποθερµία αποτελεί αποτελεσµατική θεραπεία για τη µείωση της ενδοκράνιας πίεσης ; 3. Μεθοδολογία 3.1 είγµα της µελέτης Στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (Μ.Ε.Θ.) του ΓΝΑ Γ. Γεννηµατάς, διεξήχθη µια προοπτική µελέτη, η οποία διήρκεσε από το Φεβρουάριο έως και τον Αύγουστο του 2011. Πρόκειται για ένα νοσοκοµείο 880 κρεβατιών, στο οποίο η Μ.Ε.Θ. είναι µεικτού τύπου, λειτουργεί µε 12 κρεβάτια και εργάζονται σ αυτήν 36 νοσηλευτές. Στο εν λόγω χρονικό διάστηµα, εισήχθησαν στη Μ.Ε.Θ. 69 ασθενείς που είχαν υποστεί τραυµατική εγκεφαλική κάκωση. Από αυτούς οι 66 ασθενείς παρουσίασαν τις πρώτες 72 ώρες µετά την κάκωση ανθεκτική ενδοκράνια πίεση >20mmHg για περισσότερο από 5 λεπτά, η οποία δεν οφειλόταν σε προφανή αναστρέψιµη αιτία π.χ. θέση του ασθενή, βήχας, ιατρικές παρεµβατικές πράξεις, ενδοτραχειακή αναρρόφηση, φυσιοθεραπεία. Στην παρούσα µελέτη εντάχθηκαν 52 ασθενείς οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής. Όλοι οι ασθενείς κατά την εισαγωγή τους στη ΜΕΘ ήταν υπό καταστολή και σε µηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Για την εκπόνηση της µελέτη ζητήθηκε και ελήφθη η έγκριση από την Επιστηµονική Επιτροπή του νοσοκοµείου µε την υπ αριθµ : 6/28-07-11 απόφασή της και πραγµατοποιήθηκε σύµφωνα µε τη ιακήρυξη του Ελσίνκι (1989), World Medical Association και τις αρχές του πρωτοκόλλου, Καλής Κλινικής Πρακτικής (Good Clinical Practice). 23

Για κάθε ασθενή που συµµετείχε στη µελέτη λήφθηκε η ενυπόγραφη συγκατάθεση των συγγενών αφού προηγουµένως εξηγήθηκε η διαδικασία εφαρµογής και ο σκοπός της µελέτης. Η διάγνωση εισόδου στη ΜΕΘ ήταν (Πίνακας 3) : Υποσκληρίδιο/Επισκληρίδιο αιµάτωµα, εγκεφαλικές θλάσεις, εγκεφαλικό οίδηµα : 12 ασθενείς Υπαραχνοειδής αιµορραγία, εγκεφαλικές θλάσεις, εγκεφαλικό οίδηµα : 17 ασθενείς Αξονότµηση, εγκεφαλικές θλάσεις, εγκεφαλικό οίδηµα : 10 ασθενείς Ενδοκοιλιακό αιµάτωµα, υπαραχνοειδής αιµορραγία, εγκεφαλικές θλάσεις, εγκεφαλικό οίδηµα : 13 ασθενείς Η κλίµακα Γλασκόβης κατά την εισαγωγή στα ΤΕΠ και πριν τη διασωλήνωση και έναρξη της καταστολή, ήταν GCS : 4 7. Πίνακας 3. ιάγνωση εισόδου στη ΜΕΘ ιάγνωση εισόδου στη Υποθερµία Οµάδα ελέγχου ΜΕΘ (Ν = 26) (Ν = 26) Υποσκληρίδιο/Επισκληρίδιο αιµάτωµα 6 6 Υπαραχνοειδής αιµορραγία 8 9 Αξονότµηση 6 4 24

Ενδοεγκεφαλικό αιµάτωµα 6 7 Αρχική GCS 4-5 11 9 6-7 15 17 Τα Κριτήρια Συµµετοχής στη Μελέτη ήταν : 1) Ασθενείς ηλικίας 18-70 ετών, 2) Πρωτοπαθής κλειστή τραυµατική εγκεφαλική κάκωση, 3) Αυξηµένη ενδοκράνια πίεση ICP >20mmHg για 5 λεπτά µετά τις θεραπείες πρώτης γραµµής χωρίς 72 ώρες από την αρχική ΚΕΚ, 4) Ασθενείς σε καταστολή υπό µηχανικό αερισµό 5) ιαθέσιµη συσκευή ή τεχνική ψύξης για > 48 ώρες 6) Κεντρική θερµοκρασία 36 C (κατά το χρόνο τυχαιοποίησης) 7) Μη φυσιολογική αξονική υπολογιστική τοµογραφία εγκεφάλου. Αυτή ορίζεται ως µια τοµογραφία η οποία δείχνει αιµάτωµα, θλάση, οίδηµα, συµπίεση των µεσοσκελίων δεξαµενών Από τη µελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς µε : 1) Ηλικία µεγαλύτερη των 70 ετών και µικρότερη των 18 ετών 2) Ο ασθενής να λαµβάνει ήδη θεραπεία θεραπευτικής υποθερµίας 3) Χορήγηση βαρβιτουρικών πριν από την τυχαιοποίηση, 4) Μικρή πιθανότητα να επιβιώσει για το επόµενο 24-ωρο κατά την άποψη του ιευθυντή της ΜΕΘ ή του ιευθυντή της Νευροχειρουργικής κλινικής που νοσηλεύει τον ασθενή, 25

5) Θερµοκρασία 34 C κατά την εισαγωγή στο νοσοκοµείο, 6) Εγκυµοσύνη. 7) Άρνηση συγκατάθεσης συµµετοχής στη µελέτη των συγγενών του ασθενή. 3.2 Μέθοδος Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια συµµετοχής στη µελέτη τυχαιοποιήθηκαν σε δύο οµάδες : Στην οµάδα ελέγχου : 26 ασθενείς Στην οµάδα της υποθερµίας : 26 ασθενείς Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν µέρος στη µελέτη ήταν υπό καταστολή - αναλγησία και σε µηχανική υποστήριξη της αναπνοής, µε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση προποφόλης και ρεµιφεντανύλης. Οι ασθενείς στην οµάδα ελέγχου έλαβαν την θεραπευτική αγωγή χωρίς εφαρµογή προκλητής θεραπευτικής υποθερµίας, η οποία περιελάµβανε : Έλεγχο του PaCO2, αύξηση της καταστολής και της αναλγησίας, ανύψωση της κεφαλής του κρεβατιού 30º, χορήγηση αποιδηµατικής αγωγής (Μαννιτόλη), ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και ινοτρόπων για τη διατήρηση της µέσης αρτηριακής πίεσης (MAP) 80mmHg και για τη διατήρηση της εγκεφαλικής πίεσης διήθησης (CPP) 60mmHg και αύξηση της παροχέτευσης του ΕΝΥ 26

Οι ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην οµάδα της υποθερµίας, έλαβαν τη συνήθη περίθαλψη µαζί µε εφαρµογή προκλητής ήπιας θεραπευτικής υποθερµίας. Για την αποφυγή του ρίγους οι ασθενείς ελάµβαναν µυοχάλαση, σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σισατρακούριο. 3.3. Τεχνική εφαρµογής της υποθερµίας Για την εφαρµογή της θεραπευτικής υποθερµίας, υπάρχουν διαφορετικές τεχνικές και µέσα όπως : ψυχρά επιθέµατα, παγοκύστες, κουβέρτες ψύξης, ενδοαγγειακοί καθετήρες, ανεµιστήρες, σκούφοι ψύξης, χορήγηση ενδοφλεβίως παγωµένων ορών. Η εφαρµογή στην πράξη της θεραπευτικής υποθερµίας γίνεται από τους νοσηλευτές της ΜΕΘ µε όποια τεχνική και εάν επιλεγεί. Από το 2005 εφαρµόζονται πρωτόκολλα Θεραπευτικής Υποθερµίας καθώς και νορµοθερµίας στους ασθενείς µε ΚΕΚ, µε νευρολογικές παθήσεις και στους ασθενείς µετά από καρδιακή ανακοπή. Η τεχνική που εφαρµόζονταν µέχρι το 2005 για τον έλεγχο του πυρετού ήταν τα ψυχρά επιθέµατα παγοκύστες, οι ανεµιστήρες και οι κουβέρτες ψύξης. Από το 2005 χρησιµοποιείται για τον έλεγχο του πυρετού αλλά και για την εφαρµογή θεραπευτικής υποθερµίας το σύστηµα Coolgard 3000 (Alsius, Irvine, USA) ανταλλαγής θερµότητας µε ενδαγγειακό καθετήρα (Cool Line, και Icy). Στην παρούσα µελέτη επελέγει η χρήση του ενδαγγειακού καθετήρα ανταλλαγής θερµότητας Cool Line (υποκλείδιος) ή Icy (µηριαίος), και η συσκευή ψύξης CoolGard (Alsius Corporation, Irvine, CA, USA). Τοποθετήθηκαν στους ασθενείς κεντρικοί φλεβικοί υποκλείδιοι (Cool Line) και µηριαίοι (Icy) καθετήρες ανταλλαγής θερµότητας µε την τεχνική Seldinger. 27

Η εισαγωγή στην υποθερµία γινόταν µε ενδοφλέβια χορήγηση 20-30 ml / kg βάρους σώµατος παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% σε θερµοκρασία περίπου 4 C µε σκοπό την ταχεία εισαγωγή στην υποθερµία και τη διατήρησή της στη θερµοκρασία στόχο µε τη χρήση της συσκευής CoolGard. Ως θερµοκρασία στόχος προσδιορίστηκε η θερµοκρασία των 34,0 C 34,9 C. Η µέτρηση της θερµοκρασίας των ασθενών γινόταν από το ορθό. Για την αποφυγή της εµφάνισης ρίγους ως αποτέλεσµα της αντανακλαστικής παραγωγής θερµότητας από τον οργανισµό όλοι οι ασθενείς της οµάδας της υποθερµίας ελάµβαναν µυοχάλαση σε συνεχή στάγδην έγχυση. Οι ασθενείς παρέµειναν σε ήπια θεραπευτική υποθερµία για χρονικό διάστηµα µεγαλύτερο των 48 ωρών. 3.4. Επαναθέρµανση Η επαναθέρµανση των ασθενών γινόταν µε βραδεία ενεργητική επαναθέρµανση και µε ρυθµό αύξησης της θερµοκρασίας κατά 0,25 C / ώρα. 3.5 Μετρήσιµα χαρακτηριστικά 3.5.1 ηµογραφικά χαρακτηριστικά Οι δηµογραφικές παράµετροι που µετρήθηκαν ήταν: το φύλο η ηλικία 28

3.5.2 Κλινικές και Βιοχηµικές παράµετροι Οι παράµετροι που καταγράφονταν σε κάθε ασθενή σε ειδικό έντυπο καταγραφής το οποίο και παρατήθεται στο τέλος της εργασίας στο παράρτηµα ήταν : η ICP, η θερµοκρασία, κάθε µια ώρα. Οι παράµετροι που καταγράφονταν στην καρτέλα του ασθενή και λαµβάνονται σοβαρά υπόψιν ήταν: η Συστολική Αρτηριακή Πίεση, η Μέση Αρτηριακή Πίεση, η Καρδιακή Συχνότητα, ο Καρδιακός Ρυθµός, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές το σάκχαρο η πηκτικότητα του αίµατος τα λευκά αιµοσφαίρια η CRP οι δευτερογενής εγκεφαλικές βλάβες οι επιπλοκές από την τοποθέτηση των ενδαγγειακών καθετήρων ανταλλαγής θερµότητας Η καταγραφή των στοιχείων γινόταν για όλους τους ασθενείς που συµµετείχαν στη µελέτη έως ότου σταµατήσει η παρακολούθηση της ICP. 29

3.6. Στατιστική Ανάλυση Η στατιστική ανάλυση των δεδοµένων της µελέτης έγινε µε χρήση του προγράµµατος Statistica έκδοσης 1999 για Windows. Η παρούσα µελέτη είναι µια µελέτη επαναλαµβανόµενων µετρήσεων, που σηµαίνει ότι πολλές µετρήσεις των υπό διερεύνηση µεταβλητών (ICP και Θερµοκρασία), πραγµατοποιήθηκαν σε κάθε ασθενή σε χρονική διάρκεια από 36 έως και 130 ώρες και στις δύο (ανεξάρτητες) υπό µελέτη οµάδες (οµάδα θεραπευτικής υποθερµίας, οµάδα ελέγχου) Σε δεδοµένα σαν αυτά όπου η υπόθεση υπάρχει σε πολλές στατιστικές αναλύσεις, όπως η παλλινδρόµηση, δεν πραγµατοποιείται. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η µεταβλητότητα των µετρήσεων που έγινε στα διάφορα υποκείµενα είναι συνήθως πολύ µεγαλύτερη από την µεταβλητότητα µεταξύ των µετρήσεων για το ίδιο υποκείµενο ενώ και τα δύο είδη µεταβλητότητας πρέπει να λαµβάνονται υπόψη. ύο από τους απλούστερους τρόπους για να αναλυθούν τέτοιου είδους δεδοµένα και να ερευνήσουν την πιθανή σχέση µεταξύ των δύο µεταβλητών είναι οι εξής: 1. Συσχέτιση µεταξύ δειγµάτων: Θέλοντας να µάθουµε αν η τιµή της ICP έχει σχέση µε την τιµή της θερµοκρασίας (T) στην οµάδα µελέτης (µε άλλα λόγια, θέλοντας να δείξουµε ότι οι ασθενείς µε υψηλή τιµή της ICP τείνουν επίσης να έχουν υψηλή τιµή της T), µπορούµε να υπολογίσουµε το δειγµατικό µέσο και στη συνέχεια να βρούµε τον συντελεστή συσχέτισης µεταξύ τους. Ανάλογα της διαφορετικότητας των µετρήσεων για κάθε ασθενή, θα πρέπει να επιλεγεί µια σταθµισµένη ανάλυση. 2. Συσχέτιση εντός του δείγµατος. Θέλοντας να γνωρίζουµε κατά πόσο οι αλλαγές στην τιµή της ICP σχετίζονται µε τις αλλαγές στην τιµή της θερµοκρασίας (Τ) στο ίδιο δείγµα, θα πρέπει να εκτιµήσουµε τον συντελεστή συσχέτισης µέσα σε αυτό χρησιµοποιώντας πολλαπλής παλινδρόµησης και ανάλυση της διακύµανσης (ANCOVA). 30

Στην περίπτωσή µας, και τα δύο είδη των συσχετίσεων εκτιµήθηκαν, αν και η κλινική σηµασία της έρευνας µας βρίσκεται στην προτιθέµενη µείωση της ICP, ως αποτέλεσµα της θεραπευτικής υποθερµίας - που προκαλεί µείωση στη θερµοκρασία του σώµατος. 4. Αποτελέσµατα 4.1 Περιγραφικά χαρακτηριστικά Ο πίνακας 2 παρουσιάζει την κατανοµή των κοινωνικο-δηµογραφικών χαρακτηριστικών των συµµετεχόντων. Πίνακας 2. ηµογραφικά χαρακτηριστικά Υποθερµία (Ν = 26) Οµάδα ελέγχου (Ν = 26) Ηλικία 44,8 48,6 Α 76,9%(Ν= 20) 50%(Ν = 13) Γ 23,1%(Ν = 6) 50%(Ν = 13) Ο µέσος όρος ηλικίας των δύο οµάδων ήταν : 44,8 έτη στην οµάδα της υποθερµίας και 48,6 έτη στην οµάδα ελέγχου. Οι άντρες στην οµάδα της υποθερµίας ήταν 20 (76,9%) και οι γυναίκες 6 (23.1%), ενώ στην οµάδα ελέγχου το ποσοστό ανδρών/γυναικών ήταν το ίδιο (Πίνακας 2). 31

4.2. Υποθερµία έναντι οµάδας ελέγχου Από τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων διαπιστώνεται µια στατιστικά σηµαντική µέτρια έως καλή θετική συσχέτιση (r=0,56, p<0,001) ανάµεσα στη µείωση της θερµοκρασίας του σώµατος και στη µεταβολή της ICP στους ασθενείς στους οποίους εφαρµόστηκε η θεραπευτική υποθερµία. Αντίθετα, δεν υπάρχει στατιστικά σηµαντική συσχέτιση (r = 0,04, p> 0,10) µεταξύ της διακύµανσης της θερµοκρασίας του σώµατος και της µεταβολή της ICP σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία µε υποθερµία. Ωστόσο στην οµάδα ελέγχου υπάρχει µια στατιστικά σηµαντική θετική συσχέτιση (r = 0,44, p <0,05) µεταξύ των τιµών της θερµοκρασίας του σώµατος και της ICP, πράγµα που σηµαίνει ότι όσο υψηλότερη είναι η θερµοκρασία του ασθενή τόσο µεγαλύτερη η ICP του. Πίνακας 4. Οµάδα υποθερµίας Υποθερμία 30 25 y = 2,2849x - 65,587 R 2 = 0,1601 20 I C P 15 10 5 0 33 34 35 36 37 38 39 40 Θερμοκρασία 32

Πίνακας 5. Οµάδα ελέγχου Οµάδα Ελέγχου 30 y = 1,9726x - 57,668 R 2 = 0,0449 25 20 ICP 15 10 5 0 36 36,5 37 37,5 38 38,5 39 39,5 Θερµοκρασία 4.3. Ανεπιθύµητα συµβάντα επιπλοκές Κατά την πραγµατοποίησή της µελέτης, δεν υπήρξαν επιπλοκές ή συµβάµατα που να έθεσαν σε κίνδυνο τη ζωή και την ακεραιότητα των ασθενών. Η εφαρµογή της θεραπευτικής υποθερµίας δεν χρειάστηκε να διακοπεί σε κανένα ασθενή που συµµετείχε στη µελέτη. Ο έλεγχος της ενδοκράνιας πίεσης στην οµάδα ελέγχου δεν ήταν αποτελεσµατικός µε την συνήθη θεραπευτική αντιµετώπιση και χρειάστηκε σε αρκετούς ασθενείς η νευροχειρουργική παρέµβαση. Ως εκ τούτου παρατηρούνται στατιστικά σηµαντικές διαφορές µεταξύ των δύο οµάδων όσον αφορά την εµφάνιση των ανεπιθύµητων συµβάντων επιπλοκών. Στην οµάδα της υποθερµίας, 2 ασθενείς (7,6%) χρειάστηκε να οδηγηθούν στο χειρουργείο όπου υποβλήθηκαν σε ετερόπλευρη ή 33

αµφωτερόπλευρη αποσυµφορητική κρανιεκτοµή, έναντι 9 ασθενών (34,6%) στην οµάδα ελέγχου. Ενώ 4 ασθενείς (15,3%) εµφάνισαν επεισόδια άποιου διαβήτη στην οµάδα της υποθερµίας, έναντι 11 ασθενών (42,3%) στην οµάδα ελέγχου και χρειάστηκε η χορήγηση δεσµοπρεσίνης. Υπερνατριαιµία (Na > 150mΕq) εµφάνισαν 5 ασθενείς (19,2%) στην οµάδα της υποθερµίας, έναντι 16 ασθενών (61,5%) στην οµάδα ελέγχου. Επιπλοκές από την τοποθέτηση των ενδαγγειακών καθετήρων ανταλλαγής θερµότητας (υποκλείδιους και µηριαίους) µε την τεχνική Seldinger δεν υπήρξαν. Πίνακας 6. Ανεπιθύµητα συµβάντα επιπλοκές Ανεπιθύµητες ενέργειες Υποθερµία (Ν = 26) Οµάδα ελέγχου (Ν = 26) Αποσυµφορητική κρανιεκτοµή 2 (7,6%) 9 (34,6%) Άποιος διαβήτης 4 (15,3%) 11 (42,3%) Υπερνατριαιµία 5 (19,2%) 16 (61,5%) 34

5. Συζήτηση Τα αποτελέσµατα της µελέτης αυτής κατέδειξαν τη µείωση των τιµών της ICP, στην οµάδα των ασθενών που εφαρµόστηκε η θεραπευτική υποθερµία. Ενώ στην οµάδα ελέγχου παρατηρήθηκε αύξηση της ICP µε την ταυτόχρονη αύξηση της θερµοκρασίας του σώµατος των ασθενών. Στην οµάδα της υποθερµίας τα ποσοστά εµφάνισης των δευτερογενών βλαβών ήταν σηµαντικά λιγότερα από την οµάδα ελέγχου. Στην οµάδα της υποθερµίας η αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης ελέγχτηκε και διατηρήθηκε εντός των φυσιολογικών τιµών µε την πτώση της θερµοκρασίας του σώµατος στους 34,0 C 34,9 C ενώ παράλληλα οι δευτερογενείς βλάβες ήταν µικρότερες σε αριθµό, πιο ήπιες σε ένταση και πιο εύκολα αντιµετωπίσιµες. Εν αντιθέσει µε την οµάδα ελέγχου στην οποία η ενδοκράνια πίεση παρέµενε υψηλή πάνω από τα φυσιολογικά όρια και αυξανόταν µε την ταυτόχρονη αύξηση της θερµοκρασίας του ασθενή. Ο αριθµός των ασθενών που εµφάνισαν δευτερογενείς βλάβες, ήταν πολύ µεγαλύτερος των ασθενών της οµάδα της υποθερµίας. Σε σηµαντικό αριθµό ασθενών, η υψηλή ενδοκράνια πίεση που δεν ανταποκρινόταν στην φαρµακευτική αγωγή αντιµετωπίστηκε νευροχειρουργικά µε ετερόπλευρη ή αµφωτερόπλευρη αποσυµφορητική κρανιεκτοµή. Η αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης και του εγκεφαλικού οιδήµατος, αποτελούν την κύρια αιτία εµφάνισης των δευτερογενών βλαβών του εγκεφάλου, πυροδοτώντας έτσι τον νευροτοξικό καταρράκτη που οδηγεί στο θάνατο των εγκεφαλικών νευρώνων. Από τα στοιχεία της µελέτης φαίνεται πως η µείωση της ενδοκράνιας πίεσης µε την εφαρµογή της υποθερµίας µείωσε τις δευτερογενείς βλάβες προστατεύοντας τον εγκεφαλικό ιστό. 35

Στη µελέτη αυτή εφαρµόστικε η υποθερµία για χρονικό διάστηµα µεγαλύτερο των 48 ωρών. Οι υπάρχουσες δηµοσιευµένες κλινικές µελέτες υποστηρίζουν την εφαρµογή της υποθερµίας στις ΚΕΚ για τη µείωση της ενδοκράνιας πίεσης για τουλάχιστον 48 ώρες αλλά και περισσότερο (Πίνακας 7). Πίνακας 7. Η επίδραση της υποθερµίας στην ICP ασθενών µε ΚΕΚ Μελέτες Αρ. ασθενών ιάρκεια υποθερµίας Αποτέλεσµα στην ICP Shiozaki 55 1993 33 48 ώρες Clifton 57 1993 46 48 ώρες Καµία αλλαγή Metz 62 1996 10 25 ώρες Marion 59 1997 82 24 ώρες Nara 71 1998 23 48 ώρες Tateishi 56 1998 9 6 ηµέρες Clifton 64 2001 392 48 ώρες Takahashi 72 2000 9 3-21 ηµέρες Jiang 58 2000 87 3-14 ηµέρες Polderman 63 2002 136 24h - 21 ηµέρες Biswas 67 2002 21 48 ώρες Gal 68 2002 30 72 ώρες Tokkutomi 61 2003 31 48 72 ώρες Zhi 65 2003 396 1-7 ηµέρες Qui 70 2005 86 3-5 ηµέρες Qui 69 2007 80 4 ηµέρες Φαίνεται όµως σε αρκετές µελέτες πως η πτώση της ICP δεν άλλαξε τα αποτελέσµατα ως προς την επιβίωση και την νευρολογική έκβαση των ασθενών (Πίνακας 8). (Clifton 64 et al.,2001 ; Gal 68 et al., 2002). 36

Στην παρούσα µελέτη δεν έγινε καταγραφή της νευρολογική έκβαση των ασθενών στους έξι και δώδεκα µήνες µετά την ΚΕΚ, διότι η διεξαγωγή της καταγραφής έγινε για χρονικό διάστηµα επτά µηνών και τα στοιχεία θα ήταν ελλειπή. Πίνακας 8. Κλινικές µελέτες ασθενών µε ΚΕΚ Καλή νευρολογική έκβαση Μελέτες Αριθµός Νοσ/µείων n Βάθος/ ιάρκεια Υποθερµίας Παρακολούθηση Υποθερµία % Νορµ/ρµία % P Shiozaki 55 1993 1 33 34 C/48h 6 µήνες 38 6 >0,05 Clifton 57 1993 1 46 32-33 C /48h 3 µήνες 52 36 >0,29 Marion 60 1993 1 82 32-33 C/24h 6 µήνες 56 33 0,05 Jiang 58 2000 1 87 33-35 C /3-14ηµ 1 χρόνο 46,5 27 <0,05 Shiozaki 66 2001 11 91 34 C /48h 3 µήνες 46 59 >0,99 Clifton 64 2001 11 392 33 C /48h 6 µήνες 43 43 0,99 Gal 68 2002 1 30 34 C /72h 6 µήνες 87 47 0,08 Zhi 65 2003 1 396 32-35 C /1-7 ηµ 6 µήνες 62 38 <0,05 Qiu 70 2005 1 86 33-35 C /3-5 ηµ 2 χρόνια 65 37 <0,05 Qiu 69 2007 1 80 33-35 C /4 ηµ 1 χρόνο 70 48 <0,05 Οι ΚΕΚ ήταν το πρώτο πεδίο εφαρµογής της υποθερµίας σε κλινικές µελέτες µε µικρό αριθµό ασθενών. Αρχικά, χρησιµοποιήθηκε βαθειά θεραπευτική υποθερµία κάτω των 30 C 18. Οι µελέτες εγκαταλείφθηκαν λόγω των ανεπιθύµητων ενεργειών, των αβέβαιων αποτελεσµάτων αλλά και των προβληµάτων στη εφαρµογή της υποθερµίας. 16,19 Στις αρχές του 1980 αναζωπυρώθηκε το ενδιαφέρον για τη θεραπευτική υποθερµία όταν µελέτες σε πειραµατόζωα έδειξαν ευεργετικά αποτελέσµατα στην νευρολογική έκβαση χρησιµοποιώντας ήπια υποθερµία αντί της βαθειάς υποθερµίας. 16 Το 1991 επιστηµονικές οµάδες των Clifton 20 και Dixon το 37

1993 21 δηµοσίευσαν τα αποτελέσµατα των µελετών τους σε πειραµατόζωα, κατέδειξαν πως η εφαρµογή της ήπιας υποθερµίας µειώνει τη θνητότητα και δεν αυξάνει τις επιπλοκές σε πειραµατόζωα µε ΚΕΚ. Από τις αρχές του 1993 έως και το 2007 δηµοσιεύτηκαν 18 κλινικές µελέτες στις οποίες µελετήθηκε η επίδραση της ήπιας υποθερµίας στην ενδοκράνια πίεση, στη νευρολογική έκβαση και την επιβίωση των ασθενών (πιν 7,8). Όλες οι µελέτες κατέδειξαν ότι η υποθερµία µείωσε την ενδοκράνια πίεση, αλλά τα αποτελέσµατα ως προς την επιβίωση και την νευρολογική 55-72 έκβαση των ασθενών ήταν αντικρουόµενα. Η µετά-ανάλυση αυτών των µελετών έδειξε σηµαντική νευρολογική βελτίωση σε υποοµάδες ασθενών µε αρχική κλίµακα Γλασκόβης 5 8, σε αντίθεση µε τους ασθενείς των οποίων η αρχική κλίµακα Γλασκόβης ήταν 3 4. Στις µελέτες όπου η υποθερµία διατηρήθηκε για περισσότερο από 48 ώρες οι ασθενείς παρουσίασαν σαφώς βελτίωση της νευρολογικής τους εικόνας. 15,16,73,74,75 Σηµαντική νευρολογική βελτίωση και µείωση της θνησιµότητας από τη χρήση της υποθερµίας παρατηρήθηκε µόνο στις µελέτες οι οποίες πραγµατοποιήθηκαν σε κέντρα που είχαν εµπειρία στην εφαρµογή της υποθερµίας. 15 Η Μονάδα Εντατικής Θεραπείας του ΓΝΑ Γ Γεννηµατάς διαθέτει πλούσια εµπειρία στην εφαρµογή της υποθερµίας, αλλά και στην αντιµετώπιση των επιπλοκών της, διότι από το 2005 εφαρµόζει πρωτόκολλα Θεραπευτικής Υποθερµίας καθώς και νορµοθερµίας στους ασθενείς µε ΚΕΚ, µε νευρολογικές παθήσεις και στους ασθενείς µετά από καρδιακή ανακοπή. Ακολουθώντας τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδοµένα επελέγει η διάρκεια της υποθερµίας στους ασθενείς να είναι για διάστηµα µεγαλύτερο των 48 ωρών. Βασιζόµενοι στα αποτελέσµατα των πειραµατικών ερευνών, σε τυχαιοποιηµένες πολυκεντρικές µελέτες και σε µεγάλο αριθµό µη τυχαιοποιηµένων µελετών, το 2007 το Brain Trauma Foundation 14 δηµοσίευσε συστάσεις για την εφαρµογή της ήπιας 38

υποθερµίας, ως προφυλακτικής θεραπευτικής αγωγής στους ασθενείς µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση: 19,68 Συστάσεις εφαρµογής Class I: εφαρµογή υποθερµίας στις ΚΕΚ για µείωση της ενδοκράνιας πίεσης ( ICP). Η εισαγωγή στην υποθερµία να γίνεται όσο το δυνατόν γρηγορότερα µετά την ΚΕΚ, για 48 ώρες σε θερµοκρασία στόχο 32-35 C και αργή επαναθέρµανση έως και 24 ώρες. 59,60,63,68 Class IΙα: εφαρµογή υποθερµίας για ΚΕΚ και πυρετό. Ο πυρετός πρέπει να ελέγχεται για τις πρώτες 48 ώρες τουλάχιστον, διατηρώντας τον ασθενή νορµοθερµικό. 19 Class IΙα: εφαρµογή υποθερµίας για περισσότερες από 48 ώρες, χρήση καθετήρα µέτρησης της ICP και σταδιακή επαναθέρµανση έως 24 ώρες. Η εφαρµογή της υποθερµίας θα πρέπει να γίνεται στις ΜΕΘ που διαθέτουν εµπειρία στη χρήση της υποθερµίας. 19 5.1. Εφαρµογές Της Ήπιας Θεραπευτικής Υποθερµίας Πιο κάτω αναφέρονται οι ενδείξεις και οι συστάσεις εφαρµογής έως σήµερα της θεραπευτικής υποθερµίας εκτός του πεδίου των ΚΕΚ, σύµφωνα µε την ιατρική τεκµηρίωση (Πίνακας 9,10), όπως αυτές προκύπτουν από τα αποτελέσµατα των πειραµατικών 39

ερευνών, των τυχαιοποιηµένων πολυκεντρικών µελετών και από µεγάλο αριθµό µη τυχαιοποιηµένων µελετών. 16 5.1.1. Καρδιακή ανακοπή Η καρδιακή ανακοπή είναι η κύρια αιτία θανάτου στις αναπτυγµένες χώρες. Η θνησιµότητα κυµαίνεται από 65% έως 95% στις εκτός νοσοκοµείου ανακοπές και από 40% έως 50% στις εντός νοσοκοµείου αλλά εκτός ΜΕΘ. Στους ασθενείς που θα επιβιώσουν µόνο ένα ποσοστό 10% - 20% αυτών δεν παρουσιάζει σοβαρά νευρολογικά προβλήµατα βγαίνοντας από το νοσοκοµείο. 76 Η εγκεφαλική βλάβη εξαιτίας της καρδιακής ανακοπής εξελίσσεται σε τρείς στάδια: αρχικό, ενδιάµεσο και τελικό. 22,23 Με την έναρξη της καρδιακής ανακοπής η εγκεφαλική αιµατική ροή µειώνεται αµέσως ενώ οι ενεργειακές ανάγκες των εγκεφαλικών κυττάρων σε οξυγόνο, ATP και γλυκόζη αυξάνονται. Η εφαρµογή της υποθερµίας σε αυτό το αρχικό στάδιο µειώνει τον εγκεφαλικό µεταβολισµό και τις ενεργειακές ανάγκες των εγκεφαλικών κυττάρων. 77-78 Τις επόµενες ώρες µετά την ανακοπή, γίνεται µαζική απελευθέρωση στον εγκεφαλικό εξωκυττάριο χώρο νευροδιεγερτικών αµινοξέων: γλουταµινικό οξύ (γλουταµάτη), ασπαρτατικό οξύ (aspartate), γλυκίνη (glycine) και σερίνη (serine), πυροδοτώντας τον νευροτοξικό καταρράκτη µε αποτέλεσµα την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου και νιτρικού οξέος. Η υποθερµία σε αυτό το ενδιάµεσο στάδιο µειώνει την παραγωγή των νευροδιεγερτικών αµινοξέων και διακόπτει το νευροτοξικό καταρράκτη. 79 Στο τελικό στάδιο οι εγκεφαλικές βλάβες εµφανίζονται 24 ώρες µετά την ανακοπή µε κατάρρευση του αιµατοεγκεφαλικού φραγµού και επιδείνωση του εγκεφαλικού οιδήµατος οδηγώντας στο θάνατο του εγκεφαλικού κυττάρου. 76,77 Η υποθερµία σταθεροποιεί τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό και µειώνει το εγκεφαλικό οίδηµα. 37-40 40

Από τις πειραµατικές µελέτες γνωρίζουµε ότι η εγκεφαλική ισχαιµία παραµένει για αρκετές ώρες µετά την ανάνηψη. Έρευνες σε πειραµατόζωα έδειξαν βελτίωση της νευρολογικής τους εικόνας µετά από την εφαρµογή υποθερµίας ακόµα και αρκετές ώρες µετά την ισχαιµία. Τα αποτελέσµατα ήταν εµφανώς πολύ καλύτερα όταν η εφαρµογή της υποθερµίας έγινε αµέσως µετά την ισχαιµία. 80-83 Τεκµηρίωση και συστάσεις Το 2002 δηµοσιεύτηκαν τα αποτελέσµατα δύο πολυκεντρικών τυχαιοποιηµένων µελετών. 22,23 Η µία µελέτη διενεργήθηκε σε 9 κέντρα πέντε ευρωπαϊκών χωρών, ενώ η άλλη σε 4 νοσοκοµεία της Μελβούρνης στην Αυστραλία. Τα κριτήρια εισαγωγής των ασθενών και στις δύο µελέτες ήταν όµοια. Στην ευρωπαϊκή µελέτη υπό την καθοδήγηση του Fritz Sterz, 22 η εισαγωγή στην υποθερµία γινόταν µέχρι και 4 ώρες µετά την ανάταξη, η θερµοκρασία στόχος ήταν 33 34 C, για 24 ώρες και ακολουθούσε παθητική επαναθέρµανση. Συµπεριελήφθησαν 273 ασθενείς. Στην οµάδα της υποθερµίας το 55% των ασθενών (75 από τους 136) στους 6 µήνες µπορούσε να αυτοεξυπηρετηθεί και να επιστρέψει στη δουλειά, σε αντίθεση µε το 39% των ασθενών (54 από τους 137) στην οµάδα της νορµοθερµίας (p=0,009). Η θνησιµότητα στην οµάδα της υποθερµίας στους 6 µήνες ήταν 41% έναντι 55% στην οµάδα της νορµοθερµίας (p=0,02). Στην µελέτη από την Αυστραλία υπό την καθοδήγηση του Bernard, 23 η εισαγωγή στην υποθερµία γινόταν σχεδόν από το ασθενοφόρο κατά τη διάρκεια της καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης (ΚΑΡΠΑ), η θερµοκρασία στόχος ήταν 33 C για 12 ώρες και σταδιακή επαναθέρµανση σε 18 ώρες. Συµπεριελήφθησαν 77 ασθενείς. Στην οµάδα της υποθερµίας το 49% των ασθενών (21 από τους 43) είχαν καλή νευρολογική εικόνα κατά την έξοδο από το νοσοκοµείο, σε αντίθεση µε το 26% των ασθενών (9 από τους 34) της οµάδας της νορµοθερµίας (p=0,046). Η 41

θνησιµότητα στην οµάδα της υποθερµίας ήταν 51% έναντι 68% στην οµάδα της νορµοθερµίας (p=0,145). Βασισµένο στα αποτελέσµατα των 2 τυχαιοποιηµένων πολυκεντρικών µελετών, σε µεγάλο αριθµό µη τυχαιοποιηµένων κλινικών µελετών αλλά και στα αποτελέσµατα από τις πειραµατικές µελέτες, τον Οκτώβριο του 2002 το Advanced Life Support (ALS) Task Force του International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) εξέδωσε συστάσεις για τη χρήση θεραπευτικής υποθερµίας : Class IIa : Σε κωµατώδεις ασθενείς µετά από εξωνοσοκοµειακή καρδιακή ανακοπή λόγω κοιλιακής µαρµαρυγής, εφαρµογή ήπιας θεραπευτικής υποθερµίας (32-34 C), διάρκειας 12 24 ώρες, και αργή επαναθέρµανση από 12 έως 24 ώρες. Η εισαγωγή στην υποθερµία να γίνεται όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Class IIb : Για τη χρήση θεραπευτικής υποθερµίας και στην ενδονοσοκοµειακή ανακοπή ή σε άλλες διαταραχές του καρδιακού ρυθµού 12. Τον Αύγουστο του 2005 η Canadian Association of Emergency Physicians (CAEP) Critical Care Committee, 83 εξέδωσε τις ίδιες συστάσεις µε το ILCOR και επιπρόσθετα συστήνει : Πρώιµη εφαρµογή σε λιγότερο από 2 ώρες (grade A) Χρόνος εφαρµογής µέχρι και 8 ώρες µετά από αποτελεσµατική ΚΑΡΠΑ (grade B) Το εκέµβριο του 2005 η American Heart Association for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care και το ERC δηµοσίευσαν τις ίδιες ακριβώς συστάσεις για την εφαρµογή της ήπιας θεραπευτικής υποθερµίας στους ασθενείς µε καρδιακή ανακοπή. 84,85 42