Βιβλιογραφική ενημέρωση. Χριστίνα Χατζηλουκά Καρδιολόγος, Εξειδικευόμενη ΜΕΘ

Transcript

1 Βιβλιογραφική ενημέρωση Χριστίνα Χατζηλουκά Καρδιολόγος, Εξειδικευόμενη ΜΕΘ

2

3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο εγκέφαλος κατά τη διάρκεια καρδιακής ανακοπής υφίσταται ισχαιμική βλάβη Μετά την ανάκτηση αυτόματης κυκλοφορίας (ROSC) η επαναιμάτωση μπορεί να προκαλέσει επιπλέον βλάβη Η θεραπευτική υποθερμία (32-34 C) θεωρείται ότι επιβραδύνει τη νευρολογική βλάβη

4 ΥΠΟΘΕΡΜΙΑ ΟΡΙΣΜΟΣ Η κατάσταση κατά την οποία οι μηχανισμοί θερμορύθμισης του σώματος υπερνικούνται από ένα ψυχρό ερέθισμα

5 ΟΡΙΣΜΟΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Ατυχηματική / Σκόπιμη Πρωτοπαθής / Δευτεροπαθής Βαρύτητα: Ήπια (32-35 C) Μέτριας Βαρύτητας (28-32 C) Βαριά (<32 C)

6 ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Νευροπροστατευτική επίδραση: ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Μείωση μεταβολισμού εγκεφάλου Εξασθένηση ελεύθερων ριζών Μείωση απόπτωσης Αποκατάσταση της πρωτεϊνοσύνθεσης και της γονιδιακής έκφρασης Αναστολή επιβλαβών φλεγμονωδών προϊόντων (κυτοκίνες, ιντερλευκίνες, αραχιδονικό οξύ) Therapeutic Hypothermia, Medscape 2013

7 ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ 1. Διαταραχές πήξης Σε Τ<35 C πιο αργή λειτουργία παραγόντων πήξης λιγότερο αποτελεσματική λειτουργία αιμοπεταλίων 2. Λοιμώξεις διαταραχή λειτουργίας λευκοκυττάρων όταν η υποθερμία διατηρείται >24h Post cardiac arrest management in adults, UpToDate 2014

8 ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ 3. Καρδιακές επιπλοκές παράταση αγωγιμότητας αρρυθμίες (βραδυκαρδία, παράταση QT, κοιλιακή μαρμαρυγή) 4. Υπεργλυκαιμία αντίσταση στην ινσουλίνη 5. Αυξημένη διούρηση ( cold diuresis ) υποογκαιμία υποκαλιαιμία υπομαγνησιαιμία υποφωσφαταιμία Post cardiac arrest management in adults, UpToDate 2014

9 Αμερικάνικη Καρδιολογική Εταιρεία Κατευθυντήριες Οδηγίες 2010 We recommend that comatose (ie, lack of meaningful response to verbal commands) adult patients with ROSC after out-of-hospital VF cardiac arrest should be cooled to 32 C to 34 C (89.6 F to 93.2 F) for 12 to 24 hours (Class I, LOE B). Induced hypothermia also may be considered for comatose adult patients with ROSC after in-hospital cardiac arrest of any initial rhythm or after out-of-hospital cardiac arrest with an initial rhythm of pulseless electric activity or asystole (Class IIb, LOE B). Active rewarming should be avoided in comatose patients who spontaneously develop a mild degree of hypothermia (>32 C [89.6 F]) after resuscitation from cardiac arrest during the first 48 hours after ROSC. (Class III, LOE C).

10 Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Αναζωογόνησης Κατευθυντήριες Οδηγίες 2005 Unconscious adult patients with spontaneous circulation after outof-hospital VF cardiac arrest should be cooled to C. Cooling should be started as soon as possible and continued for at least h. Induced hypothermia might also benefit unconscious adult patients with spontaneous circulation after out-of-hospital cardiac arrest from a non-shockable rhythm, or cardiac arrest in hospital. Treat shivering by ensuring adequate sedation and giving neuromuscular blocking drugs. Bolus doses of neuromuscular blockers are usually adequate, but infusions are necessary occasionally. Rewarm the patient slowly ( Ch 1) and avoid hyperthermia. The optimum target temperature, rate of cooling, duration of hypothermia and rate of rewarming have yet to be determined; further studies are essential.

11 N Engl J Med, 2002;346(8):557

12 ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Θεραπευτική υποθερμία (33 C) Vs νορμοθερμία μετά από ανάνηψη από καρδιακή ανακοπή λόγω VF εκτός νοσοκομείου Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, με τυφλή αξιολόγηση έκβασης 77 ασθενείς Διάρκεια υποθερμίας 12 ώρες N Engl J Med, 2002;346(8):557

13 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Καλύτερη έκβαση (εξιτήριο στο σπίτι ή σε μονάδα αποκατάστασης) στην ομάδα υποθερμίας σε σχέση με την ομάδα νορμοθερμίας (49% Vs 26%, P=0.046) Χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα επιπλοκών ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ Τυχαιοποίηση: μέρα παρά μέρα Μη αντικειμενική αξιολόγηση νευρολογικής έκβασης N Engl J Med, 2002;346(8):557

14 N Engl J Med. 2002;346(8):549

15 ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Θεραπευτική υποθερμία (32-34 C) Vs συνήθη θεραπεία μετά από ανάνηψη από καρδιακή ανακοπή λόγω VF εκτός νοσοκομείου Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, με τυφλή αξιολόγηση έκβασης 275 ασθενείς Διάρκεια υποθερμίας 24 ώρες N Engl J Med. 2002;346(8):549

16 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Μεγαλύτερη πιθανότητα καλής νευρολογικής έκβασης στους 6 μήνες στην ομάδα υποθερμίας σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (55% Vs 39%, RR1.40) Χαμηλότερη θνητότητα στους 6 μήνες στην ομάδα υποθερμίας σε σχέση με ομάδα ελέγχου (41% Vs 55%, RR 0.74) Χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά στην συχνότητα επιπλοκών στις 7 πρώτες μέρες N Engl J Med. 2002;346(8):549

17 ΑΣΦΥΓΜΗ ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΣΥΣΤΟΛΙΑ Στοιχεία από: Μη τυχαιοποιημένες μελέτες Μελέτες παρατήρησης Αντιφατικά αποτελέσματα Συστηματική ανάλυση 10 μη τυχαιοποιημένων μελετών: Χαμηλότερη ενδονοσοκομειακή θνητότητα με θεραπευτική υποθερμία (RR 0.84; 95% CI ) Χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά στην νευρολογική έκβαση κατά το εξιτήριο (RR 0.95; 95% CI ) Resuscitation Feb;83(2): Epub 2011 Aug 9

18 ΠΥΡΕΤΟΣ Συχνός τις πρώτες μέρες μετά ανακοπή Γενικά παραδεκτό ότι σχετίζεται με φτωχή πρόγνωση

19 Ανάγκη για νέα μελέτη: Σχετικά μικρός αριθμός ασθενών σε προηγούμενες μελέτες Περιορισμοί στον σχεδιασμό (τυχαιοποίηση, μη σαφή κριτήρια για απόσυρση θεραπείας) Μη ρύθμιση θερμοκρασίας στην ομάδα «νορμοθερμίας» / συχνός ο πυρετός Δεν καταγράφηκαν βασικοί προγνωστικοί παράγοντες κατά την εισαγωγή Ελλιπή στοιχεία κυρίως σε μη VF ανακοπές

20

21 Targeted Temperature Management at 33 C versus 36 C after Cardiac Arrest New England Journal of Medicine 5 Δεκεμβρίου, ΜΕΘ από Νοσοκομεία σε Ευρώπη και Αυστραλία Niklas Nielsen et al

22 ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Πολυκεντρική, διεθνής Τυχαιοποιημένη μέσω Η/Υ - αναλογία 1:1 Τυφλή όσο αφορά την έκβαση Αριθμός ασθενών: 950 Περίοδος εισαγωγής ασθενών: Νοέμβριος 2010 μέχρι Ιανουάριος 2013

23 ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ Ασθενείς με 1. ROSC μετά από ανακοπή εκτός νοσοκομείου ανεξάρτητα από αρχικό ρυθμό 2. >18 χρονών 3. GCS <8 κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο 4. >20 λεπτά αυτόματης κυκλοφορίας μετά ανάνηψη

24 ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ 1. Κύηση 2. Γνωστή αιμορραγική διάθεση 3. Ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (υποψία ή επιβεβαιωμένη) 4. Οξύ ΑΕΕ (υποψία η επιβεβαιωμένο) 5. Ανακοπή χωρίς μάρτυρες με πρώτο καταγραφόμενο ρυθμό ασυστολία 6. Γνωστοί περιορισμοί στη θεραπεία και οδηγία DNR 7. Γνωστή νόσος με χαμηλή πιθανότητα επιβίωσης 180 μέρες 8. Γνωστή CPC 3 ή 4 προ ανακοπής 9. >240 λεπτά μεταξύ ROSC και screening 10. Τ < 30 C 11. ΣΑΠ < 80mmHg παρά την αγωγή με ΕΦΥ/ αγγειοσυσπαστικά/ IABP

25 ΦΑΣΗ 1 Εισαγωγή στο νοσοκομείο έναρξη παρέμβασης

26 Στόχος η επίτευξη θερμοκρασίας στόχου το συντομότερο δυνατό ανεξάρτητα από το μέσο: ΦΑΣΗ 2 Περίοδος Έγχυση κρύων παρέμβασης ΕΦΥ Ψυχρά επιθέματα Συσκευές θερμορύθμισης επιφάνειας με εξωτερική ψύξη ή ενδαγγειακό καθετήρα Ρυθμός: 0,5 C/h με στόχο 37 C

27 ΦΑΣΗ 3 Περίοδος διατήρησης νορμοθερμίας Διακοπή ή μείωση υποχρεωτικής καταστολής

28 ΑΠΟΣΥΡΣΗ ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΖΩΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΒΑΣΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥ Εγκεφαλικός θάνατος λόγω εγκολεασμού στελέχους Σοβαρό μυοκλονικό status εντός 24 ωρών από την εισαγωγή και απουσία N20-peak στο SSEP μέσου νεύρου 72 ώρες μετά: εμμένον κώμα και Glasgow Motor Score 1-2 και αμφοτερόπλευρη απουσία του N20-peak στο SSEP μέσου νεύρου 72 ώρες μετά: εμμένον κώμα και Glasgow Motor Score 1-2 και ανθεκτικό στη θεραπεία status epilepticus

29 BLINDING Γνωστή η ομάδα θεραπείας στους επαγγελματίες υγείας που φρόντιζαν τους ασθενείς ΑΛΛΑ ΟΧΙ ΣΤΟΥΣ ιατρούς που διενεργούσαν νευρολογική εκτίμηση εκτιμητές του τελικού αποτελέσματος, διαχειριστές της μελέτης στατιστικολόγους και συγγραφείς Τυφλή αξιολόγηση έκβασης

30 ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Πρωτεύον: Θνητότητα μέχρι το τέλος της μελέτης 180 ημέρες από την εισαγωγή του τελευταίου ασθενή Δευτερεύοντα: Σύνθετο αποτέλεσμα θνητότητας και φτωχής νευρολογικής κατάστασης (CPC 3 και 4) ημέρες

31 Cerebral Performance Category 1 Καλή νευρολογική λειτουργία ή ήπια ανικανότητα 2 Μέτριας βαρύτητας νευρολογική ανικανότητα (ικανότητα αυτοεξυπηρέτησης) 3 Σοβαρή νευρολογική ανικανότητα 4 Κώμα ή φυτική κατάσταση 5 Εγκεφαλικός θάνατος

32 ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Πρωτεύον: Θνητότητα μέχρι το τέλος της μελέτης 180 ημέρες από την εισαγωγή του τελευταίου ασθενή Δευτερεύοντα: Σύνθετο αποτέλεσμα θνητότητας και φτωχής νευρολογικής κατάστασης (CPC 3 και 4) ημέρες Σύνθετο αποτέλεσμα θνητότητας και φτωχής νευρολογικής κατάστασης (mrs 4 και 5) ημέρες

33 Modified Rankin scale 0 Χωρίς συμπτώματα 1 Χωρίς σημαντική ανικανότητα παρά τα συμπτώματα Ικανότητα να επιτελέσει συνήθεις δραστηριότητες 2 Ήπια ανικανότητα Ανικανότητα να επιτελέσει όλες τις προηγούμενες δραστηριότητες αλλά μπορεί να αυτοεξυπηρετηθεί 3 Μέτρια ανικανότητα Χρειάζεται βοήθεια αλλά μπορεί να περπατήσει 4 Μέτρια σοβαρή ανικανότητα Δεν μπορεί να περπατήσει χωρίς βοήθεια Δεν μπορεί να αυτοεξυπηρετηθεί 5 Σοβαρή ανικανότητα Κλινήρης Χρήζει συνεχή νοσηλευτική φροντίδα 6 Θάνατος

34 ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Πρωτεύον: Θνητότητα μέχρι το τέλος της μελέτης 180 ημέρες από την εισαγωγή του τελευταίου ασθενή Δευτερεύοντα: Σύνθετο αποτέλεσμα θνητότητας και φτωχής νευρολογικής κατάστασης (CPC 3 και 4) ημέρες Σύνθετο αποτέλεσμα θνητότητας και φτωχής νευρολογικής κατάστασης (mrs 4 και 5) ημέρες Θνητότητα στις 180 μέρες CPC στις 180 μέρες mrs στις 180 μέρες Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εντός 7 ημερών στη ΜΕΘ

35 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Στατιστική σημαντικότητα p < 0,05 Ανάλυση βάσει modified intention to treat population intention to treat population per protocol population

36 1431 ασθενείς εκτιμήθηκαν για καταλληλότητα 189 δεν πληρούσαν κριτήρια εισαγωγής 1242 πληρούσαν κριτήρια εισαγωγής 292 ασθενείς που πληρούσαν κριτήρια εισαγωγής αποκλείστηκαν λόγω ενός ή περισσότερων κριτηρίων αποκλεισμού 950 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν

37 950 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 476 ανατέθηκαν στην ομάδα 33 C 474 ανατέθηκαν στην ομάδα 36 C 1 αποσύρθηκε λόγω επιθυμίας ασθενή ή συμβούλου 3 αποσύρθηκαν λόγω επιθυμίας ασθενή ή συμβούλου 475 συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ITT 471 συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ΙΤΤ 473 συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό modified ITT 466 συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό modified ITT 472 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό per protocol 464 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό per protocol

38

39

40

41

42 ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΘΕΡΜΟΚΡΑΣΙΑΣ

43 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

44 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

45

46 ΑΝΑΛΥΣΗ ΥΠΟΟΜΑΔΩΝ

47 ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Ενεργή ρύθμιση θερμοκρασίας και στις 2 ομάδες ΚΑΙ προσπάθεια αποφυγής πυρετού για περίοδο 3 ημερών μετά την ανακοπή Συμπεριέλαβε ασθενείς με ρυθμούς ανακοπής άλλους από VF Καλύτερη έκβαση (θνητότητα και νοσηρότητα) και στις 2 ομάδες σε σχέση με παλαιότερες μελέτες

48 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Καλύτερη έκβαση (θνητότητα και νοσηρότητα) και στις 2 ομάδες σε σχέση με παλαιότερες μελέτες Διαφορετικοί πληθυσμοί Βελτίωση προνοσοκομειακής και νοσοκομειακής αντιμετώπισης ανακοπής την τελευταία 10ετία Μήπως οφείλεται στην ενεργή αποφυγή πυρετού? Ίσως η βελτίωση της συνολικής αντιμετώπισης με πολλά μέσα έκανε λιγότερο φανερά τα οφέλη της θεραπευτικής υποθερμίας

49 ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ Όχι τυφλή μελέτη όσον αφορά τους επαγγελματίες υγείας που εφάρμοζαν αγωγή Δεν υπάρχουν λεπτομερή στοιχεία για σχήμα και δοσολογία καταστολής και μυοχάλασης

50 ΘΕΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Μεγάλος αριθμός ασθενών Τυχαιοποιημένη Πολυκεντρική Τυφλή όσον αφορά την αξιολόγηση Αντικειμενική αξιολόγηση νευρολογικής έκβασης Αρκετά μεγάλη περίοδος παρακολούθησης Εφαρμογή πρωτοκόλλου για την απόσυρση υποστηρικτικής για τη ζωή θεραπείας

51 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ΜΕΛΕΤΗ ΔΕΝ ΑΠΕΔΕΙΞΕ ΟΤΙ Η ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΥΠΟΘΕΡΜΙΑΣ ΜΕ ΣΤΟΧΟ 33 C ΣΕ ΚΩΜΑΤΩΔΕΙΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΙΣΑΓΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΞΩΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΑΝΑΚΟΠΗ ΠΛΕΟΝΕΚΤΕΙ ΣΕ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΝΟΡΜΟΘΕΡΜΙΑΣ (36 C) Πολύ σημαντική η ενεργή πρόληψη πυρετού τις πρώτες μέρες μετά την ανακοπή Πολύ σημαντική η γρήγορη και σωστή αντιμετώπιση εξωνοσοκομειακής ανακοπής

52 ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ? Υποομάδες που ωφελούνται από εφαρμογή θεραπευτικής υποθερμίας? Τροποποίηση θεραπευτικού πρωτοκόλλου ανάλογα με υποομάδα? Εφαρμογή υποθερμίας κατά την ανακοπή ή αμέσως μετά? Διαφορές ανάλογα με μέθοδο εφαρμογής υποθερμίας

53 ευχαριστώ πολύ